WO2002040160A1 - Vorrichtung und verfahren zum abtrennen von proben aus einer flüssigkeit - Google Patents

Vorrichtung und verfahren zum abtrennen von proben aus einer flüssigkeit Download PDF

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WO2002040160A1
WO2002040160A1 PCT/CH2001/000637 CH0100637W WO0240160A1 WO 2002040160 A1 WO2002040160 A1 WO 2002040160A1 CH 0100637 W CH0100637 W CH 0100637W WO 0240160 A1 WO0240160 A1 WO 0240160A1
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pump
micro
liquid
ejection device
computer
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PCT/CH2001/000637
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Anselm Sickinger
Hanspeter Romer
Nikolaus Ingenhoven
Urs Knecht
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Tecan Trading Ag
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    • Y10T436/12—Condition responsive control

Definitions

  • the invention relates - according to the preamble of independent claim 1 - to a computer for synchronizing a system for taking and / or dispensing liquid samples, which comprises a micro ejection device and a pump which are connected to one another via a liquid line, this computer for loading an activatable one Computer program product for the synchronization of micro ejection device and pump is formed.
  • the invention also relates to a corresponding system, method and computer program product.
  • droplets with a volume of more than 10 ⁇ l can be dispensed from the air very simply because the droplets automatically leave the pipette tip when the pipette is handled correctly.
  • the drop size is then determined by the physical properties of the sample liquid, such as surface tension or viscosity. The drop size thus limits the dissolution of the amount of liquid to be dispensed.
  • the uptake and delivery ie the pipetting of liquid samples with a volume of less than 10 ⁇ l, usually requires instruments and techniques that guarantee the delivery of such small samples.
  • a liquid can be dispensed with a pipette tip, ie with the end piece of a device for receiving and / or dispensing liquid samples, from the air ("from air") or by touching a surface.
  • This surface can be the solid surface of a vessel ("on tip touch") into which the liquid sample is to be dispensed. It can also be the surface of a liquid in this vessel (“on liquid surface”).
  • a mixing process following the dispensing is recommended - especially for very small sample volumes in the nano or even picoliter range - so that an even distribution of the sample volume in a diluent is guaranteed.
  • Disposable tips significantly reduce the risk of unwanted transfer of sample parts (contamination).
  • Simple disposable tips (so-called “air displacement tips”) are known, the geometry and material of which are optimized for the precise absorption and / or delivery of very small volumes.
  • air displacement tips which have a pump piston on the inside, is also known.
  • Simpler pipetting machines so-called "open systems", connect the storage vessel for the liquid to be pipetted to the pipette tip via a line into which a dispenser pump can be connected.
  • Dispenser pumps are mostly designed as piston pumps. To take up (aspirate) the sample, the pump is operated alone, the pipette tip only passively passes on the liquid flow. The pump is then switched off or bypassed to dispense or dispense a sample volume.
  • a pipette tip in the form of a micro ejection pump is known, with which a liquid kit sample is actively separated. The liquid is replenished by the hydrostatic pressure in the line between the reservoir and the pipette tip.
  • Such systems are relatively inexpensive, they have the disadvantage that the hydrostatic pressure can fluctuate over a wide range. This affects the reproducible delivery of very small volumes in the nanoliter or even picoliter range.
  • a valve arranged in the immediate vicinity of the pipette tip or in the pipette tip itself e.g. is designed as a solenoid or piezo valve and is opened briefly.
  • a form is used in the system. This opening is known as a one-time action or also at intervals.
  • the admission pressure In order to deliver a defined volume, the admission pressure must be matched very precisely to the liquid properties and the atmospheric conditions (especially the air pressure). The effects overlap strongly, so that the system has to be readjusted when the liquid or its properties or the environmental conditions change.
  • the object of the present invention is to propose alternative devices and methods which at the same time enable inexpensive but highly reproducible separation of volumes in the nano to picoliter range.
  • the object is achieved with a computer according to the features of claim 1; according to a second aspect with a system according to the features of claim 4; solved according to a third aspect with a method according to the features of claim 10 and according to a fourth aspect with a computer program product according to the features of claim 18. Additional or further features result from the dependent claims.
  • 1 shows a system for receiving and / or dispensing liquid samples, according to a first embodiment
  • 2 shows a system for receiving and / or dispensing liquid samples, according to a second embodiment
  • FIG. 3 shows a system for receiving and / or dispensing liquid samples, according to a third embodiment
  • Fig. 4 shows a system for receiving and / or dispensing liquid samples, according to a fourth embodiment.
  • Figures 1 to 4 show a system for receiving and / or dispensing liquid samples.
  • This system designed as an automatic pipetting device, comprises a micro-ejection device 1 and a pump 2, which are connected to one another via a liquid line 3.
  • the system also includes a computer 4 for loading an activatable computer program product. If this computer program product is loaded into the computer 4 and activated, it enables this computer 4 to control and synchronize the following functions of this system:
  • FIG. 1 shows a system for receiving and / or dispensing liquid samples, according to a first embodiment, in which the micro-ejection device 1 comprises an end piece 5 designed as a micro-ejection pump.
  • the micro-ejection device 1 designed as a piezo micropump is preferred.
  • FIG. 2 shows a system for receiving and / or dispensing liquid samples, according to a second embodiment, in which the micro-ejection device 1 has an end piece 5 designed as a disposable pipette tip, a pulse generator. nerator 6 and an end piece 5 and pulse generator 6 connecting liquid line 7 comprises.
  • the pulse generator the principle of which is known, for example, from US Pat. No. 5,763,278, triggers pressure waves in line 7, which cause droplets of liquid to be expelled from an end piece 5, which is designed as a needle in US Pat. No. 5,763,278.
  • FIG. 3 shows a system for receiving and / or dispensing liquid samples, according to a third embodiment, in which the micro-ejection device 1 comprises an end piece 5 designed as a micro-ejection pump.
  • a micro ejection device 1 in the form of a piezo micropump is preferred.
  • This embodiment also comprises a storage vessel 8 and / or a three-way valve 9, the three-way valve 9 being arranged between the pump 2 and the storage vessel 8.
  • the storage vessel 8 and the three-way valve 9 and the pump 2 are connected to one another via a liquid line 10. 3, the liquid can be transported from the micro-ejection device 1 into the pump 2 and from the pump 2 in the direction of the storage vessel 8 via two separate valves (not shown).
  • the first three embodiments have in common that the pump 2 is a piston pump, which comprises a cylinder 11, a piston 12 and a drive 13.
  • the pump 2 is a piston pump, which comprises a cylinder 11, a piston 12 and a drive 13.
  • a piston pump which comprises a cylinder 11, a piston 12 and a drive 13.
  • the many possible pumps for high-precision aspirating and dispensing liquids e.g. a commercially available device with the name "CAVRO XP3000 plus Modular Digital Pump", which is sold by Cavro Scientific Instruments Inc., Sunnyvale, California, USA.
  • FIG. 4 shows a system for receiving and / or dispensing liquid samples, according to a fourth embodiment, in which the micro-ejection device 1 comprises an end piece 5 designed as a micro-ejection pump.
  • Preferred in this embodiment is a micro ejection device 1 in the form of a micro and end piece.
  • Preferred micropumps work, for example, according to the piezo principle or the principle of thermal actuation.
  • This embodiment also comprises a storage vessel 8 and / or a valve 14, the valve 14 being arranged between the pump 2 and the micro-ejection device 1.
  • the storage vessel 8 and the pump 2 are connected to one another via a liquid line 15.
  • the pump 2 is not a piston pump, in which one piston 12 represents the part of the pump that conveys the liquid, but another Conveying device for liquids, which works on the continuous principle.
  • Such pumps are, for example, squeeze or peristaltic pumps, which deform (squeeze) a line 12 "filled with liquid and thereby carry out a liquid transport by means of rollers 12 '.
  • peristaltic pumps are used in many other laboratory devices for supplying liquids (such as in heart / lung). machines etc.) These pumps usually work less precisely than is the case with the preferred piston pump "CAVRO XP3000 plus Modular Digital Pump".
  • All of these exemplary embodiments preferably comprise the use of an incompressible system fluid for forwarding the fluid movements in a manner known per se.
  • the method according to the invention - on which these systems, but also the computer program product, are based - enables the use of less precise and therefore usually less expensive pumps, such as a squeeze or peristaltic pump.
  • This method for synchronizing a system for receiving and / or dispensing liquid samples which comprises a micro-ejection device 1 and a pump 2, which are connected to one another via a liquid line 3, the system being equipped with a computer 4 for loading an activatable computer program product for the synchronization of Associated with micro-ejection device 1 and pump 2, is characterized in that the computer 4 controls and synchronizes the following functions of the system on the basis of the activated computer program product:
  • the sample volume is preferably dispensed in volume-defined steps.
  • the special geometrical dimensions and physical properties Switching the micro ejection pumps used allow a reproducible delivery of liquid samples with a volume of a few nanoliters.
  • the active displacement of liquid from the micro-ejection device 1 causes a slight negative pressure in the line 3 or 7. Although a part of this negative pressure can possibly be compensated for by the use of flexible lines 3, 7, this negative pressure should nevertheless have a maximum value don't excel. The amount of this maximum value depends on the individual circumstances of an appropriately built pipetting machine. In a prototype of the applicant, this maximum value was defined as 100 nl residual or faulty volume.
  • the inventive method at least approximately compensates for this deficient volume by tracking the liquid-conveying part 12, 12 ', 12 "of the pump 2.
  • This tracking can take place continuously or in partial steps.
  • a tracking in partial steps is preferred, the partial steps for tracking the the liquid-conveying part 12, 12 ', 12 "of the pump 2 can be combined into series of steps.
  • a series of steps always includes the same number of funding steps, preferably eight, partial steps. If a "CAVRO XP3000 plus Modular Digital Pump" is used, 3'000 steps or 2400 steps can be carried out using a high-precision stepper motor used as drive 13. Eight of these sub-steps are preferably combined in one step, so that only an integer multiple of 8 sub-steps is to be processed.
  • the delivery time of a certain sample volume results from the single drop volume and the delivery frequency of the micro ejection device 1.
  • the computer according to the invention now controls the tracking of the liquid-conveying part 12, 12 ', 12 "of the pump 2 so that it is evenly distributed over the
  • the displacement volume (one stroke) of such a pump is preferably 50 to 500 ⁇ l.With a displacement volume of, for example, 50 ⁇ l in the cylinder 11 of a pump, this results in 2 volumes of 2.1 nl per partial step or 16.7 nl per step Displacement of 500 ⁇ l are the volumes 10 times larger.
  • the start of the tracking of the liquid-conveying part of the pump can be delayed from the start of the dispensing of the sample volume: If the tracking begins somewhat before the beginning of the dispensing, an overpressure is built up in line 3 or 7, which means that higher viscous substances are separated Liquids such as dimethyl sulfoxide (DMSO) is beneficial. If the tracking starts- what happens after the start of delivery, a negative pressure is built up in line 3 or 7, which is advantageous for the separation of very low-viscosity liquids, such as acetone.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the end of the tracking of the liquid-conveying part of the pump can be delayed from the end of the delivery of the sample volume: If the tracking ends somewhat before the end of the delivery, a vacuum results in line 3 or 7 at the end of the delivery, which leads to dripping successfully prevented by very low-viscosity liquids. If the tracking ends somewhat after the end of the delivery, an overpressure is built up in line 3 or 7, which is necessary for the subsequent separation of higher-viscosity liquids, e.g. DMSO, is an advantage.
  • the system can be individually adapted to the liquid to be pipetted or to the dispensed only by the time variation of the activation of micro-ejection device 1 and pump 2. If there is a residual or defective volume in the case of liquids with a viscosity of less or the same viscosity as water due to the dispensing of the sample volume and the tracking of the liquid-conveying part of the pump, it has been proven that dispensing and tracking are coordinated with one another be that this residual volume is always at the expense of the tracking of the liquid-conveying part of the pump, so that a small negative pressure is always generated between pump 2 and micro-ejection device 1. This missing or remaining volume was determined in practice on an automatic pipetting machine and should be less than 100 nl. In order that residual volumes in larger series of delivered samples do not add up and possibly impair the function or the reproducibility of an automatic pipetting or dispensing device, a value corresponding to the remaining volume is preferably stored in the computer 4 and included in a subsequent delivery of samples.
  • the invention also includes a corresponding system, such as an automatic pipetting and / or dispensing device for carrying out this method.
  • a corresponding system such as an automatic pipetting and / or dispensing device for carrying out this method.
  • Such an automat can have one or more individually controllable channels, each with an end piece 5.
  • the end pieces 5 or the pipette tips can be arranged both in a two-dimensional and in a three-dimensional array.
  • All embodiments have in common that the computer 4 is built into the system as an electronic component. However, the computer could also be part of an external computer that is provided to the system.
  • a built-in computer has the advantage, however, that it can be made very compact - for example, as a single board with microelectronic elements in the housing of an automatic pipetting machine or also a pump built into it.
  • the computer regardless of whether it is integrated in the system or provided with the system, is preferably externally addressable and readable, so that, for example, automatic protocols can also be created about the liquid samples
  • the computer program product according to the invention for the synchronization of such a system as described above for taking and / or dispensing liquid samples can be loaded into a computer 4 which can be provided with the system or which is already integrated in this system and activated there. It is also on every common data carrier for electronic data processing systems, e.g. a hard disk memory, a "floppy disc”, a “compact disc” (CD), a “digital versatile disc” (DVD), but also in a "read only memory” (ROM) or a “random access memory” (RAM) ) and the like memory and retrievable from there.
  • the computer program product according to the invention is capable of communicating with other programs or computers. It can also include commands for controlling a three-way valve 9, which is connected upstream of the pump 2, or commands for controlling the pump 2 for the aspiration of a liquid.
  • the computer program product thus serves to enable a computer or computer 4 to synchronize a system for receiving and / or dispensing liquid samples, the system comprising a microejection device 1 and a pump 2, which are connected to one another via a liquid line 3 - regardless the fact whether the computer 4 is only provided or integrated into the system for this purpose.
  • This computer program product can already be loaded into the computer or installed in a memory of the computer.
  • the computer program product In its activated state, the computer program product enables the computer 4 to control and synchronize the following functions of the system: • Active definition of a sample volume and delivery of this defined sample volume with the micro-ejection device 1 filled with sample liquid;
  • Pipetting mode (12 aliquots) dispensed.
  • the volume was made up to 200 ⁇ l total volume with demineralized water in the individual receiving pots.
  • the optical absorption of the colored complex solution in the receiving pots of the microplate was then measured in a microplate photometry reader and the volumes were calculated using the calibration curve.

Abstract

Die Erfindung betrifft einen Rechner (4), ein Computerprogrammprodukt und ein Verfahren zur Synchronisation eines Systems zur Aufnahme und/oder Abgabe von Flüssigkeitsproben, das eine Mikroejektionsvorrichtung (1) und eine Pumpe (2) umfasst, welche über eine Flüssigkeitsleitung (3) miteinander verbunden sind, wobei dieser Rechner (4) zum Laden eines aktivierbaren Computerprogrammprodukts zur Synchronisation von Mikroejektionsvorrichtung (1) und Pumpe (2) ausgebildet ist. Rechner (4), Computerprogrammprodukt und Verfahren sind dadurch gekennzeichnet, dass der Rechner (4) auf Grund des geladenen und aktivierten Computerporgrammprodukts zur Steuerung und Synchronisation folgender Funktionen dieses Systems befähigt ist: - Aktive Definition eines Probenvolumens und Abgabe dieses definierten Probevolumens mit der mit Probenflüssigkeit gefüllten Mikroejektionsvorrichtung (1); - Nachführen eines die Flüssigkeit fördernden Teils (12, 12', 12'') der Pumpe (2) um einen von diesem von der Mikroejektionsvorrichtung (1) allein definierten und aktiv abgegebenen, Probenvolumen abhängigen Wert zum Vermeiden von zu hohen Druckunterschieden in Mikroejektionsvorrichtung (1), Flüssigkeitsleitung (3) und Pumpe (2). Die Erfindung umfasst zudem ein entsprechendes System zur Durchführung dieses Verfahrens.

Description

Vorrichtung und Verfahren zum Abtrennen von Proben aus einer Flüssigkeit
Die Erfindung betrifft - gemäss dem Oberbegriff des unabhängigen Anspruchs 1 - einen Rechner zur Synchronisation eines Systems zur Aufnahme und/oder Abgabe von Flüssigkeitsproben, das eine Mikroejektionsvorrichtung und eine Pumpe umfasst, welche über eine Flüssigkeitsleitung miteinander verbunden sind, wobei dieser Rechner zum Laden eines aktivierbaren Computerprogrammprodukts zur Synchronisation von Mikroejektionsvorrichtung und Pumpe ausgebildet ist. Die Erfindung betrifft zudem ein entsprechendes System, Verfahren und Computerprogrammprodukt.
Es ist bekannt, dass Tropfen mit einem Volumen von mehr als 10 μl sehr einfach aus der Luft abgegeben werden können, weil die Tropfen bei korrektem Umgang mit der Pipette von selbst die Pipettenspitze verlassen. Die Tropfengrösse wird dann durch die physikalischen Eigenschaften der Probenflussigkeit, wie Oberflächenspannung oder Viskosität bestimmt. Die Tropfengrösse limitiert somit die Auflösung der abzugebenden Menge Flüssigkeit. Die Aufnahme und Abgabe, d.h. das Pipettieren von Flüssigkeitsproben mit einem Volumen von weniger als 10 μl verlangt dagegen meist Instrumente und Techniken, welche die Abgabe solch kleiner Proben garantieren. Das Abgeben einer Flüssigkeit mit einer Pipettenspitze, d.h. mit dem Endstück einer Vorrichtung zur Aufnahme und/oder Abgabe von Flüssigkeitsproben kann aus der Luft ("from Air") oder über das Berühren einer Oberfläche geschehen. Diese Oberfläche kann die feste Oberfläche eines Gefässes ("on Tip Touch") sein, in welches die Flüssig- keitsprobe abgegeben werden soll. Es kann auch die Oberfläche einer sich in diesem Gefäss befindlichen Flüssigkeit ("on Liquid Surface") sein. Ein an das Dispen- sieren anschliessender Mischvorgang ist - besonders bei sehr kleinen Probenvolumina im Nano- oder gar Picoliter-Bereich - zu empfehlen, damit eine gleichmä- ssige Verteilung des Probenvolumens in einem Diluent gewährleistet ist.
Wegwerfspitzen reduzieren wesentlich die Gefahr eines ungewollten Übertragens von Probenteilen (Kontamination). Bekannt sind einfache Wegwerfspitzen (sogenannte "Air-Displacement Tips"), deren Geometrie und Material für das genaue Aufnehmen und/oder Abgeben von sehr kleinen Volumina optimiert ist. Die Verwendung von sogenannten "Positive- Displacement Tips", welche an ihrer Innenseite einen Pumpkolben aufweisen, ist ebenfalls bekannt.
Systeme zum Abtrennen von Proben aus einer Flüssigkeit sind als Pipettierautomaten bekannt. Solche Systeme dienen z.B. zur Abgabe von Flüssigkeiten in die Aufnahmetöpfchen von Standard-Mikrotiterplatten™ (Handelsmarke von Beck- man Coulter, Inc., 4300 N. Harbour Blvd., P.O.Box 3100 Fullerton, CA, USA 92834) bzw. Mikroplatten mit 96 Töpfchen. Die Reduktion der Probenvolumina (z.B. zum Befüllen von hochdichten Mikroplatten mit 384, 864, 1536 oder noch mehr Töpfchen) spielt eine zunehmend wichtige Rolle, wobei der Genauigkeit des abgegebenen Probenvolumens grosse Bedeutung zukommt. Die Erhöhung der Probenzahl bedingt meistens auch eine Versuchsminiaturisierung, so dass die Verwendung eines Pipettierautomaten unumgänglich wird und spezielle Anforderungen an die Genauigkeit von Probenvolumen sowie die Zielsicherheit der Bewegungsführung bzw. des Dispenses dieses Pipettierautomaten gestellt werden müssen.
Die Genauigkeit eines Pipettiersystems wird an Hand der Richtigkeit (ACC = Ac- curacy) und Reproduzierbarkeit (CV = Coefficient of Variation) der abgegebenen Flüssigkeitsproben beurteilt. Der Reproduzierbarkeit kommt dabei eine höhere Bedeutung zu, da systematische Fehler gegebenenfalls mittels geeigneter Korrekturparameter kompensiert werden können. Beim Pipettieren werden zwei grundsätzliche Modi unterschieden: Single Pipetting und Multi Pipetting. Beim Single Pipetting Modus wird eine Flüssigkeitsprobe aspiriert und an einem ande- ren Ort dispensiert. Beim Multi Pipetting Modus wird einmal ein grösseres Flüssigkeitsvolumen aspiriert und anschliessend in mehreren - meist äquivalenten - Portionen (Aliquots) an einem oder mehreren verschieden Orten z.B. in verschiedene Aufnahmetöpfchen einer Standard-Mikrotiterplatte™ dispensiert.
Einfachere Pipettierautomaten, sogenannt "offene Systeme", verbinden das Vorratsgefäss für die zu pipettierende Flüssigkeit mit der Pipettenspitze über eine Leitung, in welche eine Dispenserpumpe zwischengeschaltet werden kann. Dis- penserpumpen sind zumeist als Kolben-Pumpen ausgebildet. Zum Aufnehmen (Aspirieren) der Probe wird die Pumpe allein in Betrieb gesetzt, die Pipettenspitze leitet lediglich passiv den Flüssigkeitsstrom weiter. Zum Abgeben bzw. Dispensieren eines Probenvolumens wird dann die Pumpe ausgeschaltet oder überbrückt. Aus EP 0 725 267 ist z.B. eine Pipettenspitze in der Form einer Mikroe- jektionspumpe bekannt, mit welcher aktiv eine Flüssigkεitsprobe abgetrennt wird. Das Nachliefern der Flüssigkeit geschieht durch den in der Leitung zwischen Vorratsgefäss und Pipettenspitze herrschenden, hydrostatischen Druck. Solche Systeme sind zwar relativ kostengünstig, sie haben aber den Nachteil, dass der hydrostatische Druck in einem grossen Bereich schwanken kann. Das reproduzierbare Abgeben von sehr kleinen Volumina im Nanoliter- oder gar Picoliter- Bereich wird dadurch beeinträchtigt.
Aus US 5,927,547 ist zudem ein gattungsgemässes, "geschlossenes" System gemäss dem Oberbegriff des unabhängigen Anspruchs 1 bekannt. Auch bei diesem System wird zum Aspirieren die Pumpe allein in Betrieb gesetzt, die Pipettenspitze leitet lediglich passiv den Flüssigkeitsstrom weiter. Bei diesem System wird jedoch - zum Erzeugen eines bestimmten Druckes im Leitungssystem zur Pipettenspitze - die Dispenserpumpe zum Abgeben der Flüssigkeit in Betrieb genommen. Zum Abtrennen von Volumina im Pico- bis Nanoliterbereich werden - wie diese auch aus EP 0 725 267 bekannt sind - piezobetriebene Spitzen bzw. Mikroejektionspumpen verwendet, bei denen das Flüssigkeits- oder Probenvolu- men aktiv aus der Pipettenspitze herausgeschleudert wird. Der Druck zwischen Dispenserpumpe und Pipettenspitze wird mit einem Sensor überwacht. Der Vorschub der Dispenserpumpe dieses eher teuren und komplexen Systems wird dann über den Drucksensor und eine angeschlossene Recheneinheit geregelt. Somit erfolgt eine Synchronisierung zwischen Mikroejektionspumpe und Dispenserpumpe.
Ebenfalls bekannt ist das Bestimmen des Probenvolumens mit einem in unmittelbarer Nähe der Pipettenspitze oder in der Pipettenspitze selbst angeordneten Ventils, das z.B. als Solenoid oder Piezoventil ausgebildet ist und kurzzeitig geöffnet wird. Hierbei wird mit einem Vordruck im System gearbeitet. Dieses Öffnen ist als einmalige Aktion oder auch in Intervallen bekannt. Für die Abgabe eines definierten Volumens muss der Vordruck sehr genau auf die Flüssigkeitseigen- schaften und die atmosphärischen Bedingungen (vor allem auf den Luftdruck) abgestimmt sein. Die Effekte überlagern sich gegenseitig stark, so dass das System bei einem Wechsel der Flüssigkeit bzw. deren Eigenschaften oder der Umgebungsbedingungen neu eingestellt werden muss.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, alternative Vorrichtungen und Verfahren vorzuschlagen, welche zugleich ein kostengünstiges aber hochreproduzierbares Abtrennen von Volumina im Nano- bis Picoliterbereich ermöglichen.
Die Aufgabe wird gemäss einem ersten Aspekt mit einem Rechner entsprechend den Merkmalen von Anspruch 1; gemäss einem zweiten Aspekt mit einem System entsprechend den Merkmalen von Anspruch 4; gemäss einem, dritten Aspekt mit einem Verfahren entsprechend den Merkmalen von Anspruch 10 und gemäss einem vierten Aspekt mit einem Computerprogrammprodukt entsprechend den Merkmalen von Anspruch 18 gelöst. Zusätzliche bzw. weiterführende Merkmale ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen.
Die Erfindung wird nun - an Hand von schematischen Zeichnungen, welche lediglich Ausführungsbeispiele darstellen und den Umfang der Erfindung nicht beschränken sollen - näher erläutert. Dabei zeigen:
Fig. 1 ein System zur Aufnahme und/oder Abgabe von Flüssigkeitsproben, gemäss einer ersten Ausführungsform; Fig. 2 ein System zur Aufnahme und/oder Abgabe von Flüssigkeitsproben, gemäss einer zweiten Ausführungsform;
Fig. 3 ein System zur Aufnahme und/oder Abgabe von Flüssigkeitspro- ben, gemäss einer dritten Ausführungsform;
Fig. 4 ein System zur Aufnahme und/oder Abgabe von Flüssigkeitsproben, gemäss einer vierten Ausführungsform.
Die Figuren 1 bis 4 zeigen ein System zur Aufnahme und/oder Abgabe von Flüssigkeitsproben. Dieses als Pipettierautomat gestaltete System umfasst eine Mikroejektionsvorrichtung 1 und eine Pumpe 2, welche über eine Flüssigkeitsleitung 3 miteinander verbunden sind. Zudem umfasst das System einen Rechner 4 zum Laden eines aktivierbaren Computerprogrammprodukts. Wenn dieses Computer- programmprodukt in den Rechner 4 geladen und aktiviert ist, befähigt es diesen Rechner 4 zur Steuerung und Synchronisation folgender Funktionen dieses Systems:
• Aktive Definition eines Probenvolumens und Abgabe dieses definierten Pro- benvolumens mit der mit Probenflussigkeit gefüllten Mikroejektionsvorrichtung 1;
• Nachführen eines die Flüssigkeit fördernden Teils 12, 12', 12" der Pumpe 2 um einen von diesem von der Mikroejektionsvorrichtung 1 allein definierten und aktiv abgegebenen, Probenvolumen abhängigen Wert zum Vermeiden von zu hohen Druckunterschieden in Mikroejektionsvorrichtung 1, Flüssigkeitsleitung 3 und Pumpe 2.
Figur 1 zeigt ein System zur Aufnahme und/oder Abgabe von Flüssigkeitsproben, gemäss einer ersten Ausführungsform, in welcher die Mikroejektionsvorrichtung 1 ein als Mikroejektionspumpe ausgebildetes Endstück 5 umfasst. Bevorzugt ist in dieser Ausführungsform eine als Piezo-Mikropumpe ausgebildete Mikroejektionsvorrichtung 1.
Figur 2 zeigt ein System zur Aufnahme und/oder Abgabe von Flüssigkeitsproben, gemäss einer zweiten Ausführungsform, in welcher die Mikroejektionsvorrichtung 1 ein als wegwerfbare Pipettenspitze ausgebildetes Endstück 5, einen Impulsge- nerator 6 und eine Endstück 5 und Impulsgenerator 6 verbindende Flüssigkeitsleitung 7 umfasst. Der Impulsgenerator, dessen Funktionsprinzip z.B. aus US 5,763,278 bekannt ist, löst Druckwellen in der Leitung 7 aus, welche ein Austreiben von Flüssigkeitstropfen aus einem - in US 5,763,278 als Nadel ausgebildeten - Endstück 5 bewirken.
Figur 3 zeigt ein System zur Aufnahme und/oder Abgabe von Flüssigkeitsproben, gemäss einer dritten Ausführungsform, in welcher die Mikroejektionsvorrichtung 1 ein als Mikroejektionspumpe ausgebildetes Endstück 5 umfasst. Bevorzugt ist in dieser Ausführungsform eine Mikroejektionsvorrichtung 1 in Form einer Piezo- Mikropumpe. Diese Ausführungsform umfasst zudem ein Vorratsgefäss 8 und/oder ein Dreiweg-Ventil 9, wobei das Dreiweg-Ventil 9 zwischen Pumpe 2 und Vorratsgefäss 8 angeordnet ist. Das Vorratsgefäss 8 und das Dreiweg-Ventii 9 und die Pumpe 2 sind über eine Flüssigkeitsleitung 10 miteinander verbunden. Abweichend von der Darstellung in Fig. 3 kann der Flüssigkeitstransport von der Mikroejektionsvorrichtung 1 in die Pumpe 2 und von der Pumpe 2 in Richtung des Vorratsgefässes 8 über zwei getrennte Ventile (nicht gezeigt) erfolgen.
Den ersten drei Ausführungsformen ist gemeinsam, dass die Pumpe 2 eine Kol- benpumpe ist, welche einen Zylinder 11, einen Kolben 12 und einen Antrieb 13 umfasst. Unter den vielen möglichen Pumpen zum hochpräzisen Aspirieren und Dispensieren von Flüssigkeiten hat sich z.B. ein kommerziell erhältliches Gerät mit dem Namen "CAVRO XP3000 plus Modular Digital Pump" bewährt, welches von der Firma Cavro Scientific Instruments Inc., Sunnyvale, Californien, USA, vertrieben wird.
Figur 4 zeigt ein System zur Aufnahme und/oder Abgabe von Flüssigkeitsproben, gemäss einer vierten Ausführungsform, in welcher die Mikroejektionsvorrichtung 1 ein als Mikroejektionspumpe ausgebildetes Endstück 5 umfasst. Bevorzugt ist in dieser Ausführungsform eine Mikroejektionsvorrichtung 1 in Form einer Mikro- pu pe und Endstück. Bevorzugte Mikropumpen funktionieren z.B. nach dem Pie- zoprinzip oder dem Prinzip der thermischen Aktuierung. Diese Ausführungsform umfasst zudem ein Vorratsgefäss 8 und/oder ein Ventil 14, wobei das Ventil 14 zwischen Pumpe 2 und Mikroejektionsvorrichtung 1 angeordnet ist. Das Vorrats- gefäss 8 und die Pumpe 2 sind über eine Flüssigkeitsleitung 15 miteinander verbunden. Die Pumpe 2 ist in diesem Fall keine Kolbenpumpe, bei der ein Kolben 12 den die Flüssigkeit fördernden Teil der Pumpe darstellt, sondern eine andere Fördervorrichtung für Flüssigkeiten, die nach dem Durchlaufprinzip arbeitet. Solche Pumpen sind z.B. Quetsch- oder Peristaltikpumpen, welche mittels Rollen 12' eine mit Flüssigkeit gefüllte Leitung 12" deformieren (quetschen) und dadurch einen Flüssigkeitstransport ausführen. Solche Peristaltikpumpen sind aus vielen anderen Laborgeräten zur Lieferung von Flüssigkeiten (wie z.B. in Herz/Lungen- maschinen etc.) bekannt. Solche Pumpen arbeiten meist weniger genau, als es bei der bevorzugten Kolbenpumpe "CAVRO XP3000 plus Modular Digital Pump" der Fall ist.
Alle diese Ausführungsbeispiele umfassen vorzugsweise die Verwendung einer inkompressiblen Systemflüssigkeit zum Weiterleiten der Flüssigkeitsbewegungen in an sich bekannter Art und Weise.
Das erfindungsgemässe Verfahren - auf welchem diese Systeme, aber auch das Computerprogrammprodukt beruhen - ermöglicht prinzipiell das Verwenden von weniger genau arbeitenden und deshalb meist kostengünstigeren Pumpen, wie eine Quetsch- bzw. Peristaltikpumpe. Dieses Verfahren zur Synchronisation eines Systems zur Aufnahme und/oder Abgabe von Flüssigkeitsproben, das eine Mikroejektionsvorrichtung 1 und eine Pumpe 2 umfasst, welche über eine Flüssig- keitsleitung 3 miteinander verbunden sind, wobei dem System ein Rechner 4 zum Laden eines aktivierbaren Computerprogrammprodukts zur Synchronisation von Mikroejektionsvorrichtung 1 und Pumpe 2 zugeordnet ist, kennzeichnet sich dadurch, dass der Rechner 4 auf Grund des aktivierten Computerprogrammprodukts folgende Funktionen des Systems steuert und synchronisiert:
• Aktive Definition eines Probenvolumens und Abgabe dieses definierten Probenvolumens mit der mit Probenflussigkeit gefüllten Mikroejektionsvorrichtung 1;
• Nachführen eines die Flüssigkeit fördernden Teils 12, 12', 12" der Pumpe 2 um einen von diesem von der Mikroejektionsvorrichtung 1 allein definierten und aktiv abgegebenen, Probenvolumen abhängigen Wert zum Vermeiden von zu hohen Druckunterschieden in Mikroejektionsvorrichtung 1, Flüssig- keitsleitung 3 und Pumpe 2.
Die Abgabe des Probenvolumens erfolgt vorzugsweise in volumendefinierten Teil' schritten. Die speziellen geometrischen Dimensionen und physikalischen Eigen- schalten der verwendeten Mikroejektionspumpen ermöglichen eine reproduzierbare Abgabe von Flüssigkeitsproben mit einem Volumen von wenigen Nanolitern. Das aktive Verdrängen von Flüssigkeit aus der Mikroejektionsvorrichtung 1 bewirkt einen leichten Unterdruck in der Leitung 3 bzw. 7, Wenn auch ein Teil die- ses Unterdruckes möglicherweise durch den Einsatz von flexiblen Leitungen 3,7 kompensiert werden kann, so soll dieser Unterdruck doch einen Maximalwert nicht übertreffen. Die Höhe dieses Maximalwertes richtet sich nach den individuellen Begebenheiten eines entsprechend gebauten Pipettierautomaten. In einem Prototyp des Anmelders wurde dieser Maximalwert mit 100 nl Rest- oder Fehlvo- lumen definiert.
Das erfinderische Verfahren gleicht dieses Fehlvolumen durch Nachführen des die Flüssigkeit fördernden Teils 12, 12', 12" der Pumpe 2 zumindest annähernd aus. Dieses Nachführen kann kontinuierlich oder in Teilschritten erfolgen. Bevorzugt wird ein Nachführen in Teilschritten, wobei die Teilschritte für das Nachführen des die Flüssigkeit fördernden Teils 12,12', 12" der Pumpe 2 zu Schrittserien zusammen gefasst werden. Eine Schrittserie umfasst dabei immer die gleiche Anzahl Förderschritte, vorzugsweise acht, Teilschritte. Wird eine "CAVRO XP3000 plus Modular Digital Pump" verwendet, so können somit mittels eines als Antrieb 13 verwendeten, hochpräzisen Schrittmotors 3'000 Schritte bzw. 24O00 Teilschritte vollzogen werden. Acht dieser Teilschritte werden vorzugsweise in einem Schritt zusammengefasst, so dass nur ein ganzzahliges Vielfaches von 8 Teilschritten abgearbeitet werden soll. Die Abgabezeit eines bestimmten Probenvolumens ergibt sich aus dem Einzeltropfenvolumen und der Abgabefrequenz der Mikroejekti- onsvorrichtung 1. Der erfindungsgemässe Rechner steuert nun das Nachführen des die Flüssigkeit fördernden Teils 12, 12', 12" der Pumpe 2 so, dass es gleich- massig über die gesamte Abgabezeit erfolgt. Das Verdrängungsvolumen (ein Hub) einer solchen Pumpe beträgt vorzugsweise 50 bis 500 μl. Daraus resultieren bei einem Verdrängungsvolumen von z.B. 50 μl im Zylinder 11 einer Pumpe 2 Volumina von 2.1 nl pro Teilschritt bzw. 16.7 nl pro Schritt. Bei einem Verdrängungsvolumen von 500 μl sind die Volumina um einen Faktor 10 grösser.
Der Beginn des Nachführens des die Flüssigkeit fördernden Teils der Pumpe kann zeitverschoben zum Beginn der Abgabe des Probenvolumens erfolgen : Beginnt das Nachführen etwas vor dem Beginn der Abgabe, so wird ein Überdruck in der Leitung 3 bzw. 7 aufgebaut, was für das Abtrennen von höherviskosen Flüssigkeiten, wie Dimethylsulfoxid (DMSO) von Vorteil ist. Beginnt das Nachführen et- was nach dem Beginn der Abgabe, so wird ein Unterdruck in der Leitung 3 bzw. 7 aufgebaut, was für das Abtrennen von sehr niedrigviskosen Flüssigkeiten, wie z.B. Aceton, von Vorteil ist.
Das Ende des Nachführens des die Flüssigkeit fördernden Teils der Pumpe kann zeitverschoben zum Ende der Abgabe des Probenvolumens erfolgen : Endet das Nachführen etwas vor dem Ende der Abgabe, so resultiert am Schluss der Abgabe ein Unterdruck in der Leitung 3 bzw. 7, was ein Nachtropfen von sehr niedrigviskosen Flüssigkeiten erfolgreich verhindert. Endet das Nachführen etwas nach dem Ende der Abgabe, so wird ein Überdruck in der Leitung 3 bzw. 7 aufgebaut, was für das nachfolgende Abtrennen von höherviskosen Flüssigkeiten, wie z.B. DMSO, von Vorteil ist.
Nur schon durch die zeitliche Variation der Ansteuerung von Mikroejektionsvor- richtung 1 und Pumpe 2 kann das System individuell an die zu pipettierende bzw. an die zu dispensierende Flüssigkeit angepasst werden. Falls bei Flüssigkeiten mit kleiner oder gleicher Viskosität wie Wasser durch die Abgabe des Probenvolumens und das Nachführen des die Flüssigkeit fördernden Teils der Pumpe in Teilschritten, ein Rest- oder Fehlvolumen entsteht, so hat es sich bewährt, dass Ab- gäbe und Nachführen so aufeinander abgestimmt werden, dass dieses Restvolumen immer zu Lasten des Nachführens des die Flüssigkeit fördernden Teils der Pumpe geht, dass also immer ein kleiner Unterdruck zwischen Pumpe 2 und Mikroejektionsvorrichtung 1 erzeugt wird. Dieses Fehl- oder Restvolumen wurde in der Praxis an einem Pipettierautomaten bestimmt und soll kleiner sein als 100 nl. Damit Restvolumina in grösseren Serien von abgegeben Proben sich nicht summieren und möglicherweise die Funktion bzw. die Reproduzierbarkeit eines Pipettier- oder Dispensierautomaten beeinträchtigen können, wird ein dem Restvolumen entsprechender Wert vorzugsweise im Rechner 4 gespeichert und in eine folgende Abgabe von Proben eingerechnet.
Die Erfindung umfasst zudem ein entsprechendes System, wie einen Pipettier- und/oder Dispensierautomaten zur Durchführung dieses Verfahrens. Ein solcher Automat kann einen oder mehrere individuell ansteuerbare Kanäle mit je einem Endstück 5 aufweisen. Die Endstücke 5 bzw. die Pipettenspitzen können sowohl in einem zweidimensionalen als auch in einem dreidimensionalen Array angeordnet sein. Allen Ausführungsformen ist gemeinsam, dass der Rechner 4 als elektronisches Bauteil in das System eingebaut ist. Allerdings könnte der Rechner auch Teil eines externen Computers sein, welche dem System beigestellt wird. Ein eingebauter Rechner hat aber den Vorteil, dass er sehr kompakt - z.B. als eine einzige, mit mikroelektronischen Elementen bestückte Platine im Gehäuse eines Pipettierautomaten oder auch einer darin eingebauten Pumpe - ausgebildet sein kann. Bevorzugt ist der Rechner, egal ob er im System integriert oder dem System beigestellt ist, extern ansprechbar und auslesbar, damit z.B. auch automatische Protokolle über die aufgenommenen bzw. abgegebenen Flüssigkeitsproben er- stellt werden können.
Das erfindungsgemässe Computerprogrammprodukt zur Synchronisation eines solchen, wie oben beschriebenen Systems zur Aufnahme und/oder Abgabe von Flüssigkeitsproben kann in einen Rechner 4, der dem System beigestellt werden kann oder der in dieses System bereits integriert ist, geladen und dort aktiviert werden. Es ist zudem auf jedem gebräuchlichen Datenträger für elektronische Anlagen zur Datenverarbeitung, wie z.B. einem Hartplattenspeicher, einer "Flop- py Disc", einer "Compact Disc" (CD), einer "Digital Versatile Disc" (DVD), aber auch in einem "Read Only Memory" (ROM) einem "Random Access Memory" (RAM) und dergleichen Speicher- und von dort abrufbar. Das erfindungsgemässe Computerprogrammprodukt ist fähig mit anderen Programmen bzw. Computern zu kommunizieren. Es kann auch Befehle zur Steuerung eines Dreiweg-Ventils 9, welches der Pumpe 2 vorgeschaltet ist, bzw. Befehle zur Steuerung der Pumpe 2 für die Aspiration einer Flüssigkeit umfassen.
Das erfindungsgemässe Computerprogrammprodukt dient somit zur Befähigung eines Computers bzw. Rechners 4 zur Synchronisation eines Systems zur Aufnahme und/oder Abgabe von Flüssigkeitsproben, wobei das System eine Mikroejektionsvorrichtung 1 und eine Pumpe 2 umfasst, welche über eine Flüssigkeits- leitung 3 miteinander verbunden sind - ungeachtet der Tatsache, ob der Rechner 4 zu diesem Zweck dem System nur beigestellt oder darin integriert ist. Dabei kann dieses Computerprogrammprodukt bereits in den Rechner geladen bzw. in einem Speicher des Rechners installiert sein. In seinem aktivierten Zustand befähigt das Computerprogrammprodukt den Rechner 4 folgende Funktionen des Sy- stems zu steuern und zu synchronisieren: • Aktive Definition eines Probenvolumens und Abgabe dieses definierten Probenvolumens mit der mit Probenflussigkeit gefüllten Mikroejektionsvorrichtung 1;
• Nachführen eines die Flüssigkeit fördernden Teils 12, 12', 12" der Pumpe 2 um einen von diesem von der Mikroejektionsvorrichtung 1 allein definierten und aktiv abgegebenen, Probenvolumen abhängigen Wert zum Vermeiden von zu hohen Druckunterschieden in Mikroejektionsvorrichtung 1, Flüssig- keitsleitung 3 und Pumpe 2.
Das Funktionieren erfindungsgemässer Vorrichtungen (bzw. Systeme) und erfindungsgemässer Verfahren kann mit drei unabhängigen Methoden wie folgt belegt werden.
Optische Messungen:
Mittels einer Hochgeschwindigkeitskamera (High Speed Camera) konnten die einzelnen Tropfen, die mit einer Mikroejektionsvorrichtung 1 abgegeben wurden, direkt vermessen werden. Mit einer Anordnung gemäss Fig. 1 wur- de Flüssigkeit aspiriert und im Multi Pipetting Modus dispensiert. Es wurden
43 Aliquote zu 25 nl (= 1075 nl totales Dispensvolumen) abgegeben, wobei jedes Aliquot aus 48 Einzeltropfen bestand. Jeder Einzeltropfen wurde individuell vermessen.
Figure imgf000013_0001
Gravimetrische Messungen:
Mit einer Anordnung gemäss Fig. 1 wurde Flüssigkeit aspiriert und im Multi
Pipetting Modus (12 Aliquote) dispensiert. Die Volumina wurden mit einer Mettler UMT2 Waage (Messbereich 0.1 μg bis 2.1 g) bestimmt. Es wurde 90 %iges Dimethylsulfoxid pipettiert. Es wurden 100, 500 bzw. 1000 Einzeltropfen (Solltropfenvolumen = 400 pl) abgegeben. Für die Auswertung wurde eine Dichte von 1.09 g/ml zu Grunde gelegt.
Figure imgf000014_0001
Photometrische Messungen:
Mit einer Anordnung gemäss Fig. 1 wurde Flüssigkeit sowohl im Single Pipetting Modus (je 12 Einzelpipettierungen) als auch im Multi Pipetting Modus (12 Aliquote) pipettiert. Es wurden 20, 100, 200 bzw. 1000 Einzeltropfen (Solltropfenvolumen = 500 pl) abgegeben.
Für die Eichkurve wurde eine wässrige 0.25 M FeS04-Lösung mit FerroZine® angesetzt. "FerroZine®" ist das eingetragene Warenzeichen von Hach Company, P.O. Box 389, Loveland, CO 80539 USA. Die entstandene Komplexlösung wurde mit Ascorbinsäure stabilisiert. Aus dieser Stammlösung wurden durch Verdünnen Messlösungen hergestellt, die Pipettiervolumina von 2.5 nl, 5.0 nl, 10.0 nl, 20.0 nl, 40.0 nl und 80.0 nl in 200 μl entsprechen.
Jeweils 12 Aliquote zu 200 μl dieser Messlösungen wurden von Hand in eine Mikroplatte pipettiert und die optische Absorption bzw. die Optical Densities (OD) mit einem Mikroplatten-Photometrie-Reader gemessen. Durch die Messpunkte konnte mittels Linearer Regression die Eichkurve errechnet werden.
Für die Volumenbestimmungen wurden jeweils 100 μl einer mit Ammoniu- macetat gepufferten 3.25 mM FerroZine®-Lösung mit Ascorbinsäure in den Aufnahmetöpfchen einer Mikroplatte vorgelegt. Darauf wurden 10 nl und 50 nl einer mit Ascorbinsäure stabilisierten 0.25 M FeS04-Lösung mit dem Pi- pettierautomaten zupipettiert. Die Pipettierungen von 100 nl und 500 nl wurden mit einer mit Ascorbinsäure stabilisierten 0.025 M FeS04-Lösung durchgeführt.
Nach dem Pipettiervorgang wurde das Volumen mit demineralisiertem Wasser in den einzelnen Aufnahmetöpfchen auf 200 μl Gesamtvolumen aufgefüllt. Die optische Absorption der gefärbten Komplexlösung in den Aufnahmetöpfchen der Mikroplatte wurde darauf in einem Mikroplatten-Photo- metrie-Reader gemessen und die Volumina anhand der Eichkurve berechnet.
Figure imgf000015_0001
Die eingangs gestellte Aufgabe, alternative Vorrichtungen und Verfahren vorzuschlagen, welche zugleich ein kostengünstiges aber hochreproduzierbares Abtrennen von Volumina im Nanoliter- bis Picoliter-Bereich ermöglichen, ist somit erfüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Rechner (4) zur Synchronisation eines Systems zur Aufnahme und/oder Ab- gäbe von Flüssigkeitsproben, das eine Mikroejektionsvorrichtung (1) und eine Pumpe (2) umfasst, welche über eine Flüssigkeitsleitung (3) miteinander verbunden sind, wobei dieser Rechner (4) zum Laden eines aktivierbaren Computerprogrammprodukts zur Synchronisation von Mikroejektionsvorrichtung (1) und Pumpe (2) ausgebildet ist, dadurch gekennzeichnet, dass der Rechner (4) auf Grund des geladenen und aktivierten Computerprogrammprodukts zur Steuerung und Synchronisation folgender Funktionen dieses Systems befähigt ist:
• Aktive Definition eines Probenvolumens und Abgabe dieses definierten Probenvolumens mit der mit Probenflussigkeit gefüllten Mikroejektions- Vorrichtung (1);
• Nachführen eines die Flüssigkeit fördernden Teils (12, 12', 12") der Pumpe (2) um einen von diesem von der Mikroejektionsvorrichtung (1) allein definierten und aktiv abgegebenen, Probenvolumen abhängigen Wert zum Vermeiden von zu hohen Druckunterschieden in Mikroejekti- onsvorrichtung (1), Flüssigkeitsleitung (3) und Pumpe (2).
2. Rechner (4) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass er als elektronisches Bauteil in das System eingebaut ist.
3. Rechner (4) nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass er zudem extern ansprechbar und auslesbar ist.
4. System zur Aufnahme und/oder Abgabe von Flüssigkeitsproben, das eine Mikroejektionsvorrichtung (1) und eine Pumpe (2) umfasst, welche über ei- ne Flüssigkeitsleitung (3) miteinander verbunden sind, wobei das System zudem einen Rechner (4) zum Laden eines aktivierbaren Computerprogrammprodukts zur Synchronisation von Mikroejektionsvorrichtung (1) und Pumpe (2) umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Rechner (4) nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 umfasst.
5. System nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikroejektionsvorrichtung (1) ein als Mikroejektionspumpe ausgebildetes Endstück (5) umfasst.
6. System nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikroejektionsvorrichtung (1) eine Piezo-Mikropumpe ist.
7. System nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikroejektionsvorrichtung (1) ein als wegwerfbare Pipettenspitze ausgebildetes End- stück (5), einen Impulsgenerator (6) und eine Endstück (5) und Impulsgenerator (6) verbindende Flüssigkeitsleitung (7) umfasst.
8. System nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass es zudem ein Vorratsgefäss (8) und/oder ein Dreiweg-Ventil (9) um- fasst, wobei das Dreiweg-Ventil (9) zwischen Pumpe (2) und Vorratsgefäss
(8) angeordnet ist und wobei Vorratsgefäss (8) und/oder Dreiweg-Ventil (9) und Pumpe (2) über eine Flüssigkeitsleitung (10) miteinander verbunden sind.
9. System nach einem der Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Pumpe (2) eine Kolbenpumpe ist, welche einen Zylinder (11), einen Kolben (12) und einen Antrieb (13) umfasst.
10. Verfahren zur Synchronisation eines Systems zur Aufnahme und/oder Ab- gäbe von Flüssigkeitsproben, das eine Mikroejektionsvorrichtung (1) und eine Pumpe (2) umfasst, welche über eine Flüssigkeitsleitung (3) miteinander verbunden sind, wobei dem System ein Rechner (4) zum Laden eines aktivierbaren Computerprogrammprodukts zur Synchronisation von Mikroejektionsvorrichtung (1) und Pumpe (2) zugeordnet ist, dadurch gekenn- zeichnet, dass der Rechner (4) auf Grund des aktivierten Computerprogrammprodukts folgende Funktionen des Systems steuert und synchronisiert:
• Aktive Definition eines Probenvolumens und Abgabe eines definierten Probenvolumens mit der mit Probenflussigkeit gefüllten Mikroejektions- Vorrichtung (1);
• Nachführen des die Flüssigkeit fördernden Teils (12, 12', 12") der Pumpe (2) um einen von diesem, von der Mikroejektionsvorrichtung (1) allein definierten und aktiv abgegebenen, Probenvolumen abhängigen Wert zum Vermeiden von zu hohen Druckunterschieden in Mikroejektionsvorrichtung (1), Flüssigkeitsleitung (3) und Pumpe (2).
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Abgabe des Probenvolumens in volumendefinierten Teilschritten erfolgt.
12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass das
Nachführen des die Flüssigkeit fördernden Teils (12, 12', 12") der Pumpe (2) kontinuierlich oder in Teilschritten erfolgt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Teilschritte für das Nachführen des die Flüssigkeit fördernden Teils (12, 12', 12") der Pumpe (2) zu Schrittserien zusammengefasst werden, wobei eine Schrittserie immer die gleiche Anzahl, vorzugsweise 8, Teilschritte umfasst.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Beginn und/oder das Ende des Nachführens des die Flüssigkeit fördernden Teils (12, 12', 12") der Pumpe (2) zeitverschoben zum Beginn und/oder zum Ende der Abgabe des Probenvolumens erfolgt.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass - falls durch die Abgabe des Probenvolumens und das Nachführen des die Flüssigkeit fördernden Teils (12, 12', 12") der Pumpe (2) in Teilschritten, ein Restvolumen entsteht - Abgabe und Nachführen so aufeinander abgestimmt werden, dass dieses Restvolumen immer zu Lasten des Nachführens des die Flüssigkeit fördernden Teils (12, 12', 12") der Pumpe (2) geht.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Rest- volumen zu Lasten des Nachführens, welches einen Unterdruck in der Leitung zwischen Pumpe (2) und Mikroejektionsvorrichtung (1) erzeugt, kleiner ist als 100 nl.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass ein dem Restvolumen entsprechender Wert im Rechner (4) gespeichert und in eine folgende Abgabe von Proben eingerechnet wird.
18. Computerprogrammprodukt zur Synchronisation eines Systems zur Aufnahme und/oder Abgabe von Flüssigkeitsproben, wobei das System eine Mikroejektionsvorrichtung (1) und eine Pumpe (2) umfasst, welche über eine Flüssigkeitsleitung (3) miteinander verbunden sind, und dem System ein Rechner (4) zum Laden eines aktivierbaren Computerprogrammprodukts zur
Synchronisation von Mikroejektionsvorrichtung (1) und Pumpe (2) zuorden- bar ist, dadurch gekennzeichnet, dass dieses Computerprogrammprodukt in aktiviertem Zustand den Rechner (4) befähigt, folgende Funktionen des Systems zu steuern und zu synchronisieren: • Aktive Definition eines Probenvolumens und Abgabe eines definierten
Probenvolumens mit der mit Probenflussigkeit gefüllten Mikroejektionsvorrichtung (1); • Nachführen des die Flüssigkeit fördernden Teils (12,12', 12") der Pumpe (2) um einen von diesem, von der Mikroejektionsvorrichtung (1) allein definierten und aktiv abgegebenen, Probenvolumen abhängigen
Wert zum Vermeiden von zu hohen Druckunterschieden in Mikroejektionsvorrichtung (1), Flüssigkeitsleitung (3) und Pumpe (2).
19. Computerprogrammprodukt nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass es auch Befehle zur Steuerung eines Dreiweg-Ventils (9), welches der
Pumpe (2) vorgeschaltet ist, umfasst.
20. Computerprogrammprodukt nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, dass es auch Befehle zur Steuerung der Pumpe (2) für die Aspi- ration einer Flüssigkeit umfasst.
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