WO2002040162A1 - Vorrichtung zur aufnahme und abgabe von flüssigkeitsproben - Google Patents

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WO2002040162A1
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liquid
piston
tips
tip
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Nikolaus Ingenhoven
Noa Schmid
Stefano Fornito
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Tecan Trading Ag
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Definitions

  • the invention relates to a device for receiving and dispensing liquid samples according to the preamble of independent claim 1 and to systems comprising several such devices.
  • droplets with a volume of more than 10 ⁇ l can be dispensed from the air very simply because the droplets automatically leave the pipette tip when the pipette is handled correctly.
  • the droplet size is then determined by the physical properties of the sample liquid, such as surface tension or viscosity. The drop size thus limits the dissolution of the amount of liquid to be dispensed.
  • the uptake and delivery ie the pipetting of liquid samples with a volume of less than 10 ⁇ l
  • the dispensing of a liquid with a pipette tip can take place from the air ("from air") or by touching a surface.
  • This surface can be the solid surface of a vessel (“on Tip TouchT) into which the liquid sample is to be dispensed. It can also be the surface of a liquid in this vessel (“on liquid surface”).
  • a mixing process following the dispensing is recommended - particularly with very small sample volumes in the nano or even picoliter range, so that a uniform one Distribution of the sample volume in a diluent is guaranteed.
  • Disposable tips significantly reduce the risk of unwanted transfer of sample parts into a vessel (contamination).
  • Simple disposable tips (so-called “air displacement tips”) are known, the geometry and material of which is optimized for the reproducible picking up and dispensing of very small volumes.
  • air displacement tips which have a pump piston on the inside, is also known.
  • CAVRO XL 3000 Moduiar Digital Pump or “CAVRO XP 3000 plus Moduiar Digital Pump” which are available from Cavro Scientific Instruments Inc ., Sunnyvale, California, USA.
  • Such pumps include a cylinder with a piston movable therein and a stepper motor for driving the piston.
  • the stepmo- gate works at a voltage of 24 V and is controlled by an external computer or microprocessor. Further details can be found, for example, in the functional description "Operators Manual P / N 724043C” from Cavro Scientific Instruments Inc.
  • a device and a corresponding method are known from US Pat. No. 5,763,278. It is an automatic pipetting of small volumes, the device comprising a pipetting needle, a diluter with a liquid outlet with a syringe and a valve.
  • the syringe includes a plunger and a plunger drive.
  • a line connects the needle and the fluid outlet of the diluter, the diluter and the line containing a substantially incompressible liquid.
  • a pulse generator is arranged in the device and connected to the incompressible liquid in the line, so that mechanical pulses with a force of at least 0.01 Ns can be emitted directly into the liquid of the line. Such a pulse serves to drive liquid out of the needle.
  • the drop size is defined by a targeted advance of the diluter piston and the drop is ejected from the needle with a pulse.
  • the drop size and its reproducibility depend on the resolution of the diluter and is limited by it.
  • a generic pipetting device which comprises a piston pump and a pulse generator in the form of a piezo element.
  • the piezo element is also the front plate of the piston and is used to complete the dispensing process.
  • the downward movement of the piston causes the greater part of the liquid to be dispensed and is blocked during the actuation of the piezo plate.
  • the direction of movement of the piezo plate corresponds to that of the piston.
  • At least a part of the dispensed volume therefore always depends on the movement of the piston, so that the reproducibility of the piston movement limits the resolution of the pipetting device.
  • the object of the present invention is to propose a device for receiving and dispensing liquid samples down to the picoliter range, in which the dispensed drop size and its reproducibility do not depend on the resolution of the diluter.
  • Figure 1 is a vertical section through a simple device for receiving and dispensing liquid samples.
  • FIG. 2 shows a vertical section through a system for receiving and dispensing liquid samples with an array of pumps and end pieces or tips arranged parallel to one another;
  • FIG. 3 shows an enlarged detail from FIG. 2, corresponding to the field drawn in there;
  • FIG. 4 shows a horizontal top view of an arrangement of the piston drive according to a first embodiment
  • Fig. 5 is a horizontal plan view of an arrangement of the piston drive according to a second embodiment.
  • FIG. 1 shows a device 1 for receiving and dispensing liquid samples with a pump 2.
  • This pump comprises a cylinder chamber 3, which in turn comprises a piston 4 movable in this cylinder chamber and a piston drive 5 acting on the piston.
  • this device 1 comprises a pulse generator 6, which - for causing the delivery of samples from a liquid - is designed to generate pressure waves in this liquid.
  • An end piece or a tip 8 is connected to the cylinder space 3 via a line 7. This tip 8 is drawn as a steel needle, which attaches directly to the body or to the cylinder block 3 'of the pump 2.
  • the tip 8 designed as a steel needle connects seamlessly to the cylinder space 3 of the pump 2, so that the pipette tip made of steel represents a continuous narrowing of the pump cylinder space 3.
  • This configuration prevents the occurrence of undesired vortices and enables the unimpeded expansion of the pressure wave triggered by the pulse generator 6 in the liquid to be pipetted.
  • the piston drive 5 comprises a first drive 9 and a second drive 10 designed as a pulse generator 6.
  • This first drive 9 is preferably designed as a rotating spindle drive and comprises a spindle 11 and a first plate 12 movable with this spindle.
  • the second drive 10 comprises one second plate 13 which is connected to the first plate 12 via a pulse generator 6 and which acts on the piston 4.
  • the space defined by cylinder space 3 and piston 4, line 7 and tip 8 is preferably filled with a coherent liquid column, so that the volume of a dispensed liquid sample for a given tip geometry is defined solely by the parameters of a single pulse generated by pulse generator 6.
  • the cylinder space 3 preferably has a content of 5 to 200 ⁇ l and the pulse generator 6 is designed here as a prestressed stack of piezo elements 14. Additional results show that pipetting can also be carried out with an air bubble or an "air gap" in line 7.
  • the tip 8 for pipetting liquids can be designed as a needle made of other materials or as a disposable tip made of plastic.
  • the transition from the cylinder space 3 to the tip 8 is then preferably accomplished with a so-called tip adapter 8 '.
  • a tip adapter 8 ' is preferably made of stainless steel and is shaped and equipped so that a secure and tight fit for a needle or disposable tip made of plastic, for example.
  • the use of an O-ring between tip adapter 8 'and tip 8 can support this seat and the required tightness favorably.
  • the special arrangement of pump 2, piston drive 5, pulse generator 6 and tip 8 enables the device 1 to be of extremely slim design, so that it is particularly suitable for forming a module in a system for receiving and dispensing liquid samples, which system comprises several such devices 1 includes.
  • a system is, for example, an automatic pipette or (in the case of a system for dispensing samples) an automatic dispenser.
  • Such a system is preferably used to dispense liquids into the wells of standard microplates with e.g. 96 wells (dispensing) or for taking up liquids from one and dispensing the sample into another microplate (pipetting).
  • the reduction of the sample volumes e.g.
  • n is a multiple of 4 - especially 8, 96 or 384 - and m is an integer - especially 1, 2 or 3.
  • the components such as pump 2, piston drive 5, pulse nerator 6 and tip 8 of a system preferably also arranged.
  • pumps 2 and tips 8 are arranged parallel to one another. An example of such an arrangement is shown in FIG. 2.
  • Multi-channel systems in which 4, 8 or 12 pipetting channels are distributed on a line have long been known.
  • the tips are either arranged in a rigid grid (such as the MiniPrep device line from CAVRO Scientific Instruments Inc., Sunnyvale, California, USA) or they can be spread out on a line (such as the GENESIS device line by TECAN Sau GmbH AG, Seestrasse 103, CH-8708 Gurnnedorf).
  • the pipetting channels are operated either via a stepper motor with one or more syringes or individually using the same number of dilutors as syringes.
  • Multi-channel systems for volumes in the sub-microliter range are known as rigid two-dimensional combs (such as, for example, the PixSys4500 from Cartesian Technologies, Inc., 17851 Sky Park Circle, Irvine, CA 92614, USA) or from EP 0 956 449.
  • these two-dimensional combs of pipettes usually no longer meet today's demands on sample throughput.
  • Multichannel pipettors arranged in three dimensions are also known. They can be used as 96 top devices with 96 individual tubes and 96 individual syringes, each of which is driven in groups of eight by a common stepper motor (such as the MICROLAB MPH-96 workstation from Hamilton Bonaduz AG, PO Box 26, 7402 Bonaduz, Switzerland). Because of the large number of syringes and motors, this system is very complex and expensive. It is also difficult to remove annoying air bubbles from all hoses. Arrays with up to 384 individual glass syringes with cannulas are also arranged in the grid of a 384 microplate.
  • the syringe plungers are moved simultaneously by a single stepper motor (such as the Hydra from Robbins Scientific, 1250 Elko Drive, Sunnyvale, CA 94089-2213, USA).
  • a single stepper motor such as the Hydra from Robbins Scientific, 1250 Elko Drive, Sunnyvale, CA 94089-2213, USA.
  • the procedure is expensive because of the many syringes. It cannot be expanded to disposable tips.
  • Metal bellows are also used instead of diluters, syringes and pistons (cf. US 5,638,986). Due to the smaller mass to be moved, delivery speeds are achieved which are suitable for delivering volumes of up to 0.5 ⁇ l from the air (such as the Liliput Dispenser from Fluilogic Systems Oy, Luoteisrinne 4, 02270 Espoo, Finland). A disadvantage, however, is that the metal bellows do not have a diluter calibrated.
  • the most common design principle of three-dimensionally arranged multi-channel pipettors comprises a plate on or in which 96 or 384 pistons or punches are attached. This plate is moved up and down with the pistons for aspirating or dispensing one or more motors.
  • a multichannel system according to the present invention enables the pipettable volumes to be reduced down to the nanoliter range.
  • FIG. 2 shows a vertical section through a system for receiving and dispensing liquid samples with an array of pumps 2 and tips 8 arranged parallel to one another.
  • the example shown symbolizes an array of 12 ⁇ 8, ie 96 pumps 2 and tips 8. This array corresponds the format and arrangement of a microplate with 96 pots.
  • Each component of this system comprises a device 1 for receiving and dispensing liquid samples with a pump 2, which comprises a cylinder chamber 3, a piston 4 movable in this cylinder and a piston drive 5 acting on the piston, with a pulse generator 6 which - for Effect delivery of Samples from a liquid - designed to generate pressure waves in this liquid and with a tip 8 connected to the cylinder chamber 3 via a line 7, the piston drive 5 comprising a first drive 9 and a second drive 10 designed as a pulse generator 6.
  • Each cylinder space 3 preferably has a content of 5 to 200 ⁇ l, the exact range being based on the design, which can be designed according to a planned application.
  • These devices are characterized in that they comprise a channel 27 for flushing the cylinder chamber 3, the channel 27 opening into the cylinder chamber 3.
  • Such a drive 9, 10 can be provided for each pipetting channel, but individual parts of the drives 9, 10 can also be simplified or combined in assemblies.
  • the entire matrix of the 96 pistons 4 is moved by three spindles 11. These three spindles act on the first plate 12 and, via the three piezo stacks 14, on the second plate 13, which in turn acts on the pistons 4 in the cylinders.
  • the spindles 11 are each driven by a precision motor 17, so that a first drive 9 comprises three simultaneously rotating spindles 11 which act on a common first plate 12.
  • the first drive 9 serves to move the pistons 4 when taking up liquid (aspirating) and to supply liquid into the tips 8 before, during or after the dispensing of liquid samples (dispensing) from the same.
  • the second drive 10 here comprises three pulse generators 6, each having a prestressed stack of piezo elements 14, which connect the first plate 12 to the second plate 13.
  • the two plates 12, 13 are preferably permanently connected to one another via the piezo stacks in such a way that they can be moved towards and away from one another by these piezo actuators without vibration.
  • An actuation of the piezo stack moves the second plate 13 and thus also the pistons 4 preferably by up to 20 ⁇ m.
  • the second plate 13 acts simultaneously on all 96 pistons 4.
  • the second plate 13 has recesses 18 into which the free ends 19 of the pistons 4 engage or in which these ends 19 are held.
  • the 96 pistons 4 are part of an array of 96 pumps arranged parallel to one another.
  • the cylinders are formed as bores 21 in a cylinder block 3 ', in each of which a piston 4 is movably arranged.
  • 96 lines 7 and 96 tips 8 connect to the cylinder spaces 3.
  • the end pieces or tips 8 can be individually, i.e. for each channel individually (as described under FIG. 1) or as a tip plate 16, 16 'with a corresponding number of 96 tips 8 here.
  • Fig. 2 four examples of tips 8 are shown (from left to right), the first three as individual steel tips 8, the second three as steel tip plates 16, the third three as single disposable tips 8 and the fourth three as disposable tip plates 16 ' shown.
  • Seals (not shown) are preferably arranged between the tips 8 and their adapters 8 ', so that the tips 8 are securely seated on their respective adapters 8' and the tightness of the line 7 between the piston 4 and the pipette tip 8 is guaranteed.
  • a channel system 15 is provided in the cylinder block 3 'for flushing the cylinder spaces 3 so that air bubbles in the liquid which fills the cylinder spaces 3, the lines 7 and the tips 8 can be prevented or removed therefrom.
  • the entire channel system 15 and all cylinder spaces 3 can thus be filled with liquid from behind (not through the pipette tips 8) via a line (not shown) and thus rinsed.
  • the mouth of this channel system 15 in the area of the cylinder rooms 3 is shown in FIG. 3.
  • the cylinder spaces 3 are identical to the interior of sleeves 20 which are inserted into bores 21 of the cylinder block 3 '.
  • the bores 21 in the cylinder block 3 ' can be used directly as a cylinder (see FIG. 2).
  • the pumps 2 can be supplied via a simpler channel system 15 (cf. FIG. 2). This extends essentially over the entire surface of the plates 12, 13 at approximately the same height and represents a simple, coherent cavity.
  • sleeves 20 are used, they have a lateral, preferably continuous opening 22 which communicates with the channel system 15. So that the individual rotational position of the sleeves 20 has no influence on the opening through the channel system 15, the channel system has an extension 23 in the area of each sleeve 20.
  • the cylinder block 3 ' is preferably produced in two parts. Circular depressions 26 are arranged in a first part 24 of the cylinder block 3 'and the individual channels 27 of the channel system 15 are arranged in a second part 25 of the cylinder block 3'. This can - depending on the material (glass, steel, plastic, etc.) that is selected for the parts of the cylinder block 3 '- by digging in, milling, etching or using other suitable methods. An injection molded part 24, 25 made of plastic can also have such channels 27.
  • depressions 26 and individual channels 27 can also be formed in one part of the cylinder block 3 'and the other part of the cylinder block 3' can be designed as a plate.
  • the lower ends of the sleeves 20 can be designed directly as tip adapters 8 '.
  • the actuation, i.e. pressure wave generation, deviating from the use of one or more piezo stacks, e.g. can be accomplished by a pneumatic, magnetic or thermal pulse generator.
  • the first and / or the second plate (12, 13) can be one of the rectangular one
  • a pulse is emitted from the pulse generators 6 designed as a piezo stack 14 onto the second plate 13.
  • This plate 13 passes the blow to the individual pistons 4, which execute a correspondingly short and targeted movement in their cylinder spaces 3.
  • This movement simultaneously triggers a pressure wave in the liquid in each cylinder space 3.
  • the position of the pistons 4 within the cylinder space 3 is preferably selected for this triggering of pressure waves (deviating from the illustration in FIG. 3) such that the free ones
  • Piston ends 19 come to lie between the openings 22 and the line 7.
  • the openings 22 are closed by the pistons 4 and, as desired, the pressure wave can only move towards the pipette tip 8 in the liquid spread.
  • the openings 22 preferably have the largest possible area and the individual channels 27 have a large inner diameter, so that the washing liquid experiences the lowest possible flow resistance.
  • pumps 2 and tips 8 can be arranged in a linear array which consists of a single row.
  • 96, 384 or more pumps 2 and tips 8 are preferably arranged in parallel in a two-dimensional array such that this array corresponds to the format and arrangement of a microplate with 96, 384, 864, 1536 or more pots.
  • Such an array of pumps 2 and tips 8, each arranged parallel to one another, permits the simultaneous aspirating or dispensing of 96, 384 or more samples, as a result of which the time for processing a corresponding, high-density microplate can be considerably reduced.
  • Figure 4 shows, in a horizontal plan view, an arrangement of the piston drive
  • FIG. 5 shows a horizontal top view of an arrangement of the piston drive according to a second embodiment.
  • the Spindles 11 and the pulse generators 6 are not arranged on a common pitch circle (shown in broken lines).
  • the symmetry thus achieved enables a uniform distribution of the forces in the plates 12, 13 and thus a uniform displacement of the same with the first drive 9 and the second drive 10. Further arrangements which correspond to this principle of symmetry belong to the scope of this invention.
  • the pistons 4 are moved towards the tips 8. A certain minimum speed and an abrupt stopping of the pistons 4 at the end of the dispensing are required in order to produce a clean tearing off of the liquid from the tips 8 and thus exact volumes.
  • the first drive 9 is usually sufficient for precise sample dispensing.
  • acceleration and abrupt stopping of the spindle drive are no longer sufficient to ensure that the liquid to be specified is torn off cleanly. For this reason, the pistons 4 are additionally moved with the second drive 10 by piezo actuation.
  • This actuation takes place by means of corresponding electrical square-wave pulses, which are delivered to the piezo stack 14 at a frequency of 1 to 1000 Hz, which - executed simultaneously with the movement of the piston matrix - and together with this determines the volume of the samples to be dispensed.
  • These movements of the two drives 9, 10 are preferably synchronized such that the first pulse begins and the last pulse ends the travel movement
  • Piston 4 takes place. With this synchronization, the piezo actuation ensures clean tear-off even with slow movements of the piston matrix. As described, this is made possible by transmission of the pulses triggered by the pulse generators 6 and transmitted by the second plate 13 to the pistons 4 and thus to the liquid in the cylinder spaces 3.
  • the single drop volume can also be determined solely by the strength of the piezo actuation. The total volume dispensed then results from the number of drops and their content.
  • the individual droplet size is mainly determined by the strength of the actuation and by the opening diameter of the pipette tip 8. These two parameters are preferred matched to the quantity and the physico-chemical properties of the liquid to be pipetted.
  • the delivery of volumes of more than one microliter takes place through the advance of the pistons 4 and is determined solely by the first drive 9 designed as a spindle drive.
  • the delivery of drops between 0.5 and 1 ⁇ l takes place through the advance of the pistons 4 and is determined by the first drive 9, which is designed as a spindle drive.
  • the additional piezo activation enables clean tear-off.
  • the following variants are also possible:
  • the piezo stack is actuated once in order to ensure that the drops tear off from the air.
  • the piezo Before the piston 4 is advanced, the piezo is actuated once in order to produce a defined tear-off edge in the tip.
  • the volume is defined by the advance of the piston 4 and the piezo activation enables a drop to tear off at the same point.
  • the piezo actuator is excited and the liquid jet "chopped" into individual drops.
  • the volume is defined by the feed.
  • Parameters of a single pulse generated by the pulse generators 6 are defined.
  • a major advantage of the devices and systems according to the invention can be seen in particular in the fact that large, medium and small sample volumes can be dispensed with high accuracy and with a practically arbitrary number of channels (single pipette up to arrays with 384 and more pipettes) with a single device can be.
  • the opening diameter of the pipette tips 8 is 25 ⁇ m to 500 ⁇ m, depending on the desired volume range of the samples to be dispensed.
  • the interior The diameter of the pipette tips or the needles tapers from approx. 0.5 mm to 1 mm to the outlet of the tip 8.
  • the end face of the tips 8 should be as small as possible within the scope of the manufacturing possibilities.
  • the devices 1 and systems according to the invention preferably comprise a - e.g. built-in or provided - computer for synchronizing the two drives 9, 10 or for controlling the taking and dispensing of liquid samples.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung (1) zur Aufnahme und Abgabe von Flüssigkeitsproben mit einer Pumpe (2), welche einen Zylinderraum (3), einen in diesem Zylinderraum beweglichen Kolben (4) und einen am Kolben angreifenden Kolbenantrieb (5) umfasst. Die Vorrichtung umfassst zudem einen Impulsgenerator (6), welcher - zum Bewirken der Abgabe von Proben aus einer Flüssigkeit - zum Erzeugen von Druckwellen in dieser Flüssigkeit ausgebildet ist und mit einer über eine Leitung (7) mit dem Zylinderraum (3) verbundenen Spitze (8), wobei der Kolbenantrieb (5) einen ersten Antrieb (9) und einen, als Impulsgenerator (6) ausgebildeten, zweiten Antrieb (10) umfasst. Eine solche Vorrichtung ist dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Kanal (27) zum Spülen des Zylinderraums (3) umfasst, wobei der Kanal (27) in den Zylinderraum (3) mündet. Des Weiteren betrifft die Erfindung auch Systeme mit z.B. 384 oder mehr solcher Vorrichtungen, welche in einem Array angeordnet sind.

Description

Vorrichtung zur Aufnahme und Abgabe von Flüssigkeitsproben
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Aufnahme und Abgabe von Flüssigkeitsproben entsprechend dem Oberbegriff des unabhängigen Anspruchs 1 sowie Systeme, die mehrere solcher Vorrichtungen umfassen.
Es ist bekannt, dass Tropfen mit einem Volumen von mehr als 10 μl sehr einfach aus der Luft abgegeben werden können, weil die Tropfen bei korrektem Umgang mit der Pipette von selbst die Pipettenspitze verlassen. Die Tropfengrösse wird dann durch die physikalischen Eigenschaften der Probenflüssigkeit, wie Oberflächenspannung oder Viskosität bestimmt. Die Tropfengrösse limitiert somit die Auflösung der abzugebenden Menge Flüssigkeit.
Die Aufnahme und Abgabe, d.h. das Pipettieren von Flüssigkeitsproben mit einem Volumen von weniger als 10 μl verlangt dagegen meist Instrumente und Techni- ken, welche die Abgabe solch kleiner Proben garantieren. Das Abgeben einer Flüssigkeit mit einer Pipettenspitze, d.h. mit dem Endstück einer Vorrichtung zur Aufnahme und Abgabe von Flüssigkeitsproben kann aus der Luft ("From Air") oder über das Berühren einer Oberfläche geschehen. Diese Oberfläche kann die feste Oberfläche eines Gefässes („on Tip TouchT) sein, in welches die Flüssigkeitsprobe abgegeben werden soll. Es kann auch die Oberfläche einer sich in diesem Gefäss befindlichen Flüssigkeit („on Liquid Surface") sein. Ein an das Dispensieren anschliessender Mischvorgang ist - besonders bei sehr kleinen Probenvolumina im Nano- oder gar Picoliter-Bereich zu empfehlen, damit eine gleichmä- ssige Verteilung des Probenvolumens in einem Diluent gewährleistet ist.
Wegwerfspitzen reduzieren wesentlich die Gefahr eines ungewollten Übertragens von Probenteilen in ein Gefäss (Kontamination). Bekannt sind einfache Wegwerfspitzen (sogenannte "Air-Displacement Tips"), deren Geometrie und Material für das reproduzierbare Aufnehmen und Abgeben von sehr kleinen Volumina optimiert ist. Die Verwendung von sogenannten "Positive-Displacement Tips", welche an ihrer Innenseite einen Pumpkolben aufweisen, ist ebenfalls bekannt.
Zum Automatisieren des Pipettierprozesses müssen zwei Vorgänge voneinander unterschieden werden : Die definierte Aufnahme (Aspiration) und die anschlie- ssende Abgabe (Dispensierung) von Flüssigkeitsproben. Zwischen diesen Vorgängen wird üblicherweise die Pipettenspitze vom Experimentator oder einem Automaten bewegt, so dass der Aufnahmeort einer Flüssigkeitsprobe von deren Abgabeort verschieden ist. Für die Richtigkeit und Reproduzierbarkeit einer Auf- nähme und Abgabe ist nur das Flüssigkeitssystem wesentlich, welches aus Pumpe (z.B. ein als Spritzenpumpe ausgebildeter Diluter), Flüssigkeitsleitung und Endstück (Pipettenspitze) besteht. Unter den vielen möglichen Pumpen zum hochpräzisen Aspirieren und Dispensieren von Flüssigkeiten haben sich z.B. kommerziell erhältliche Geräte mit dem Namen "CAVRO XL 3000 Moduiar Digital Pump" bzw. "CAVRO XP 3000 plus Moduiar Digital Pump" bewährt, welche von der Firma Cavro Scientific Instruments Inc., Sunnyvale, Californien, USA, vertrieben werden. Solche Pumpen umfassen einen Zylinder mit einem darin beweglichen Kolben und einen Schrittmotor zum Antreiben des Kolbens. Der Schrittmo- tor arbeitet bei einer Spannung von 24 V und wird durch einen externen Rechner oder Mikroprozessor angesteuert. Weitere Details können z.B. aus dem Funkti- onsbeschrieb "Operators Manual P/N 724043C" von Cavro Scientific Instruments Inc. entnommen werden.
Aus US 5,763,278 ist eine Vorrichtung und ein entsprechendes Verfahren bekannt. Es handelt sich um ein automatisches Pipettieren von kleinen Volumina, wobei die Vorrichtung eine Pipettiernadel, einen Diluter mit einem Flüssigkeitsausgang mit einer Spritze und einem Ventil umfasst. Die Spritze umfasst einen Kolben und einen Kolbenantrieb. Eine Leitung verbindet die Nadel und den Flüssigkeitsausgang des Diluters, wobei der Diluter und die Leitung eine im Wesentlichen inkompressible Flüssigkeit enthalten. Ein Impulsgenerator ist in der Vorrichtung angeordnet und mit der inkompressiblen Flüssigkeit in der Leitung verbunden, so dass direkt in die Flüssigkeit der Leitung mechanische Impulse mit einer Kraft von mindestens 0.01 Ns abgegeben werden können. Ein solcher Impuls dient dazu, Flüssigkeit aus der Nadel zu treiben. Die Tropfengrösse wird durch einen gezielten Vorschub des Diluterkolbens definiert und der Tropfen mit einem Impuls aus der Nadel ausgeworfen. Durch die Definition des Volumens mit dem Diluter hängt die Tropfengrösse und deren Reproduzierbarkeit von der Auf- lösung des Diluters ab und wird durch diesen limitiert.
Aus JP 09 327628 ist eine gattungsgemässe Pipettiervorrichtung bekannt, die eine Kolbenpumpe und einen Impulsgenerator in Form eines Piezoelements umfasst. Das Piezoelement ist zugleich die Frontplatte des Kolbens und wird zum Abschliessen des Dispensiervorganges verwendet. Der Kolben bewirkt durch seine Abwärtsbewegung den grösseren Teil der Flüssigkeitsabgabe und ist während der Aktuierung der Piezoplatte blockiert. Die Bewegungsrichtung der Piezoplatte entspricht dabei derjenigen des Kolbens. Zumindest ein Teil des abgegebenen Volumens hängt somit immer von der Bewegung des Kolbens ab, so dass die Re- produzierbarkeit der Kolbenbewegung die Auflösung der Pipettiervorrichtung limitiert. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Vorrichtung zur Aufnahme und Abgabe von Flüssigkeitsproben bis in den Picoliter-Bereich vorzuschlagen, bei welcher die abgegebene Tropfengrösse und deren Reproduzierbarkeit nicht von der Auflösung des Diluters abhängt.
Diese Aufgabe wird mit den Merkmalen des unabhängigen Anspruchs 1 gelöst. Zusätzliche Merkmale ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen. Die vorliegende Erfindung soll nun - an Hand von schematischen Zeichnungen, welche bevorzugte Ausführungsbeispiele illustrieren und den Umfang der vorliegenden Er- findung nicht einschränken sollen - näher erläutert werden. Dabei zeigen:
Fig. 1 einen Vertikalschnitt durch eine einfache Vorrichtung zur Aufnahme und Abgabe von Flüssigkeitsproben;
Fig. 2 einen Vertikalschnitt durch ein System zur Aufnahme und Abgabe von Flüssigkeitsproben mit einem Array von parallel zu einander angeordneten Pumpen und Endstücken bzw. Spitzen;
Fig. 3 einen vergrösserten Ausschnitt aus Fig. 2, entsprechend dem dort eingezeichneten Feld;
Fig. 4 eine horizontale Draufsicht auf eine Anordnung des Kolbenantriebs gemäss einer ersten Ausführungsform;
Fig. 5 eine horizontale Draufsicht auf eine Anordnung des Kolbenantriebs gemäss einer zweiten Ausführungsform.
Figur 1 zeigt eine Vorrichtung 1 zur Aufnahme und Abgabe von Flüssigkeitsproben mit einer Pumpe 2. Diese Pumpe umfasst einen Zylinderraum 3, der wieder- um einen in diesem Zylinderraum beweglichen Kolben 4 und einen am Kolben angreifenden Kolbenantrieb 5 umfasst. Zudem umfasst diese Vorrichtung 1 einen Impulsgenerator 6, welcher - zum Bewirken der Abgabe von Proben aus einer Flüssigkeit - zum Erzeugen von Druckwellen in dieser Flüssigkeit ausgebildet ist. Über eine Leitung 7 ist ein Endstück bzw. eine Spitze 8 mit dem Zylinderraum 3 verbunden. Diese Spitze 8 ist als Stahlnadel gezeichnet, welche direkt am Körper bzw. am Zylinderblock 3' der Pumpe 2 ansetzt. Vorzugsweise schliesst die als Stahlnadel ausgeführte Spitze 8 übergangslos an den Zylinderraum 3 der Pumpe 2 an, so dass die Pipettenspitze aus Stahl eine kontinuierliche Verengung des Pumpenzylinderraumes 3 darstellt. Diese Ausgestaltung verhindert das Auftreten von unerwünschten Wirbeln und ermöglicht die ungehinderte Ausdehnung der durch den Impulsgenerator 6 ausgelösten Druckwelle in der zu pipettierenden Flüssigkeit.
Der Kolbenantrieb 5 umfasst einen ersten Antrieb 9 und einen, als Impulsgenerator 6 ausgebildeten, zweiten Antrieb 10. Dieser erste Antrieb 9 ist vorzugsweise als Drehspindelantrieb ausgebildet und umfasst eine Spindel 11 und eine mit dieser Spindel bewegbare erste Platte 12. Der zweite Antrieb 10 umfasst eine zweite Platte 13, welche über einen Impulsgenerator 6 mit der ersten Platte 12 verbunden ist und welche am Kolben 4 angreift.
Der von Zylinderraum 3 und Kolben 4, Leitung 7 und Spitze 8 definierte Raum ist vorzugsweise mit einer zusammenhängenden Flüssigkeitssäule gefüllt, so dass das Volumen einer abgegebenen Flüssigkeitsprobe bei gegebener Spitzengeometrie allein durch die Parameter eines einzelnen, durch den Impulsgenerator 6 erzeugten Impulses definiert ist. Der Zylinderraum 3 umfasst vorzugsweise einen Inhalt von 5 bis 200 μl und der Impulsgenerator 6 ist hier als vorgespannter Stapel von Piezo-Elementen 14 ausgebildet. Zusätzliche Ergebnisse zeigen, dass auch mit einer Luftblase bzw. einem "Air Gap" in der Leitung 7 pipettiert werden kann.
Abweichend von der Darstellung in Fig. 1 kann die Spitze 8 zum Pipettieren von Flüssigkeiten als Nadel aus anderen Materialien oder auch als Wegwerfspitze aus Kunststoff ausgebildet sein. Zumeist wird dann der Übergang von dem Zylinderraum 3 zu der Spitze 8 vorzugsweise mit einem sogenannten Spitzenadapter 8' bewerkstelligt. Ein solcher Spitzenadapter wird bevorzugt aus rostfreiem Stahl hergestellt und ist so geformt und ausgerüstet, dass ein sicherer und dichter Sitz für eine beispielsweise aus Kunststoff hergestellte Nadel oder Wegwerfspitze gewährleistet ist. Der Einsatz eines O-Rings zwischen Spitzenadapter 8' und Spitze 8 kann diesen Sitz und die erforderliche Dichtheit günstig unterstützen.
Die besondere Anordnung von Pumpe 2, Kolbenantrieb 5, Impulsgenerator 6 und Spitze 8 ermöglicht eine extrem schlanke Bauweise der Vorrichtung 1, so dass diese speziell geeignet ist, einen Baustein in einem System zur Aufnahme und Abgabe von Flüssigkeitsproben zu bilden, welches mehrere solche Vorrichtungen 1 umfasst. So ein System ist beispielsweise ein Pipettierautomat bzw. (im Falle eines Systems zur Abgabe von Proben) ein Dispensierautomat. Ein solches System wird vorzugsweise zur Abgabe von Flüssigkeiten in die Aufnahmetöpfchen ("Wells") von Standard-Mikroplatten mit z.B. 96 Wells (Dispensierung) oder zur Aufnahme von Flüssigkeiten aus der einen und Abgabe der Probe in eine andere Mikroplatte (Pipettierung) verwendet. Die Reduktion der Probenvolumina (z.B. zum Befüllen von hochdichten Mikroplatten mit 384, 864, 1536 oder noch mehr Töpfchen) spielt eine zunehmend wichtige Rolle, wobei der Genauigkeit des abgegebenen Probenvolumens grosse Bedeutung zukommt. Ebenfalls ist der Zeitaufwand für das Abgeben bzw. Transferieren von Proben in diese vielen Töpfchen wesentlich. Es ist klar, dass ein Mehrfaches an parallel bedienbaren Pipettenspit- zen den Zeitaufwand für die effektive Probenabgabe bzw. für das Transferieren um den gleichen Faktor reduziert.
Grundsätzlich gilt somit die Überlegung, dass ein System mit n Vorrichtungen, zumindest aber ein solches mit n Pumpen 2, n Leitungen 7 und n Spitzen 8, mit einem ersten Antrieb 9 und einem zweiten Antrieb 10 sowie mit m Impulsgeneratoren nur 1/n der Abgabezeit eines einzigen mit je einem dieser Bauteile ausgerüsteten Vorrichtung benötigt. Beim Befüllen von hochdichten Mikroplatten spielt somit der Zeitfaktor eine wesentliche Rolle. Besonders wichtig sind diese Überlegungen, wenn n ein Vielfaches von 4 - insbesondere 8, 96 oder 384 - und m eine ganze Zahl - insbesondere 1, 2 oder 3 - bedeuten.
Weil die Anordnung der Töpfchen in den Mikroplatten einem zweidimensionalen Array entspricht, werden die Bauteile, wie Pumpe 2, Kolbenantrieb 5, Impulsge- nerator 6 und Spitze 8 eines Systems bevorzugt ebenso angeordnet. Um eine kompakte Konstruktion zu erreichen, werden dabei Pumpen 2 und Spitzen 8 parallel zu einander angeordnet. Ein Beispiel einer solchen Anordnung ist in Figur 2 dargestellt.
Der Bedarf an schnellen Pipettierautomaten im Life-Science Bereich hat die Entwicklung von Multikanalpipettoren vorangetrieben. Bei den bekannten Lösungen variieren sowohl die Anzahl der Kanäle bzw. der Spitzen als auch die Bereiche der zu pipettierenden Probenvolumina. Als praktizierbare Volumengrenze für die freie Abgabe aus der Luft kann dabei etwa 1 μl angenommen werden.
Es sind seit langem Mehrkanal-Systeme bekannt, bei denen 4, 8 oder 12 Pipet- tierkanäle auf einer Linie verteilt sind. Die Spitzen sind entweder in einem starren Raster angeordnet (wie z.B. die MiniPrep Geräte-Linie von Firma CAVRO Scientific Instruments Inc., Sunnyvale, Californien, USA) oder sie können auf einer Linie gespreizt werden (wie z. B. die GENESIS Geräte-Linie von TECAN Schweiz AG, Seestrasse 103, CH-8708 Männedorf). Die Pipettierkanäle werden entweder über einen Schrittmotor mit einer oder mehreren Spritzen gemeinsam oder über die gleiche Anzahl Dilutoren wie Spritzen individuell betrieben.
Mehrkanalsysteme für Volumina im Submikroliterbereich sind als starre zweidi- mensionale Kämme (wie z.B. der PixSys4500 von Cartesian Technologies, Inc., 17851 Sky Park Circle, Irvine, CA 92614, USA) oder aus EP 0 956 449 bekannt. Diese zweidimensionalen Kämme von Pipetten genügen jedoch den heutigen An- Sprüchen an den Probendurchsatz meist nicht mehr.
In drei Dimensionen angeordnete Multikanalpipettoren sind ebenfalls bekannt. Sie können als 96 Spitzengerät mit 96 individuellen Schläuchen und 96 individuellen Spritzen, welche jeweils in Achtergruppen von einem gemeinsamen Schritt- motor angetrieben werden (wie z.B. die MICROLAB MPH-96 Workstation von Hamilton Bonaduz AG, P.O. Box 26, 7402 Bonaduz, Schweiz). Dieses System ist wegen der grossen Anzahl Spritzen und Motoren sehr aufwändig und teuer. Zudem ist es schwierig, störende Luftblasen aus allen Schläuchen zu entfernen. Es werden auch Arrays mit bis zu 384 einzelnen Glasspritzen mit Kanülen im Raster einer 384 Mikroplatte angeordnet. Die Stempel der Spritzen werden von einem einzelnen Schrittmotor simultan bewegt (wie z.B. die Hydra von Robbins Scientific, 1250 Elko Drive, Sunnyvale, CA 94089-2213, USA). Das Verfahren ist wegen der vielen Spritzen teuer. Es ist nicht auf Wegwerfspitzen ausbaubar.
An Stelle von Dilutern, Spritzen und Kolben werden auch Metallbälge eingesetzt (vgl. US 5,638,986). Wegen der kleineren zu bewegenden Masse werden Abgabegeschwindigkeiten erreicht, die geeignet sind, Volumina bis 0.5 μl aus der Luft abzugeben (wie z.B. der Liliput Dispenser von Fluilogic Systems Oy, Luoteisrinne 4, 02270 Espoo, Finnland). Ein Nachteil aber besteht darin, dass sich die Metallbälge nicht wie z.B. ein Diluter kalibrieren lassen.
Das häufigste Konstruktionsprinzip von dreidimensional angeordneten Multi- kanalpipettoren umfasst eine Platte an bzw. in der 96 oder 384 Kolben oder Stempel befestigt sind. Diese Platte wird mit den Kolben zum Aspirieren bzw. Dispensieren von einem oder mehreren Motoren auf und ab bewegt.
Der generelle Nachteil all dieser Systeme (mit Ausnahme der Metallbälge) liegt darin, dass Volumina im Submikroliterbereich nur "on Tip Touch" oder "on Liquid Surface", nicht aber berührungslos, direkt aus der Luft abgegeben werden können. Ein Multikanal-System entsprechend der vorliegenden Erfindung ermöglicht dagegen, die pipettierbaren Volumina bis in den Nanoliterbereich zu verkleinern.
Figur 2 zeigt einen Vertikalschnitt durch ein System zur Aufnahme und Abgabe von Flüssigkeitsproben mit einem Array von parallel zu einander angeordneten Pumpen 2 und Spitzen 8. Das dargestellte Beispiel symbolisiert ein Array von 12 x 8, d.h. 96 Pumpen 2 und Spitzen 8. Dieses Array entspricht dem Format und der Anordnung einer Mikroplatte mit 96 Töpfchen. Jedes Bauelement dieses Sy- stems umfasst eine Vorrichtung 1 zur Aufnahme und Abgabe von Flüssigkeitsproben mit einer Pumpe 2, welche einen Zylinderraum 3, einen in diesem Zylinder beweglichen Kolben 4 und einen am Kolben angreifenden Kolbenantrieb 5 umfasst, mit einem Impulsgenerator 6, welcher - zum Bewirken der Abgabe von Proben aus einer Flüssigkeit - zum Erzeugen von Druckwellen in dieser Flüssigkeit ausgebildet ist und mit einer über eine Leitung 7 mit dem Zylinderraum 3 verbundenen Spitze 8, wobei der Kolbenantrieb 5 einen ersten Antrieb 9 und einen, als Impulsgenerator 6 ausgebildeten, zweiten Antrieb 10 umfasst. Jeder Zy- linderraum 3 umfasst vorzugsweise einen Inhalt von 5 bis 200 μl, wobei sich der genaue Bereich nach der Auslegung richtet, die entsprechend einem geplanten Einsatz konzipiert werden kann. Diese Vorrichtungen sind dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Kanal 27 zum Spülen des Zylinderraums 3 umfassen, wobei der Kanal 27 in den Zylinderraum 3 mündet. Pro Pipettierkanal kann je ein sol- eher Antrieb 9,10 vorgesehen sein, es können aber auch einzelne Teile der Antriebe 9,10 in Baugruppen vereinfacht oder zusammengefasst werden.
Die ganze Matrix der 96 Kolben 4 wird durch drei Spindeln 11 bewegt. Dabei wirken diese drei Spindeln auf die erste Platte 12 und über die drei Piezo-Stapel 14 auf die zweite Platte 13, welche wiederum auf die Kolben 4 in den Zylindern wirkt. Die Spindeln 11 werden durch je einen Präzisionsmotor 17 angetrieben, so dass ein erster Antrieb 9 drei simultan drehende Spindeln 11 umfasst> welche auf eine gemeinsame erste Platte 12 wirken. Der erste Antrieb 9 dient zum Bewegen der Kolben 4 beim Aufnehmen von Flüssigkeit (Aspirieren) und zum Nachliefern von Flüssigkeit in die Spitzen 8 vor, während bzw. nach der Abgabe von Flüssigkeitsproben (Dispensieren) aus denselben.
Der zweite Antrieb 10 umfasst hier drei, je einen vorgespannten Stapel von Pie- zo-Elementen 14 aufweisende, Impulsgeneratoren 6, welche die erste Platte 12 mit der zweiten Platte 13 verbinden. Vorzugsweise sind die beiden Platten 12,13 permanent so über die Piezo-Stapel miteinander verbunden, dass sie durch diese Piezo-Aktuatoren schwingungsfrei aufeinander zu und voneinander weg bewegt werden können. Eine Aktuierung der Piezo-Stapel bewegt die zweite Platte 13 und damit auch die Kolben 4 vorzugsweise um bis zu 20 μm. Die zweite Platte 13 greift simultan an allen 96 Kolben 4 an. Zu diesem Zweck weist die zweite Platte 13 Ausnehmungen 18 auf, in welche die freien Enden 19 der Kolben 4 eingreifen bzw. in welchen diese Enden 19 gehalten sind. Die 96 Kolben 4 sind Bestandteil eines Arrays von 96, parallel zu einander angeordneten Pumpen. Die Zylinder sind als Bohrungen 21 in einem Zylinderblock 3' ausgebildet, in denen je ein Kolben 4 beweglich angeordnet ist. An die Zylinderräume 3 schliessen 96 Leitungen 7 bzw. 96 Spitzen 8 an.
Die Endstücke bzw. Spitzen 8 können einzeln, d.h. für jeden Kanal individuell (wie unter Fig. 1 beschrieben) oder als Spitzenplatte 16,16' mit einer entsprechenden Anzahl von hier 96 Spitzen 8 ausgebildet sein. In Fig. 2 sind (von links nach rechts) vier Beispiele von Spitzen 8 abgebildet, dabei sind die ersten drei als einzelne Stahlspitzen 8, die zweiten drei als Stahlspitzenplatte 16, die dritten drei als einzelne Wegwerfspitzen 8 und die vierten drei als Wegwerfspitzenplatte 16' dargestellt. Vorzugsweise sind jeweils zwischen den Spitzen 8 und deren Adaptern 8' Dichtungen (nicht gezeichnet) angeordnet, damit ein sicherer Sitz der Spitzen 8 auf ihrem jeweiligen Adapter 8' bzw. die Dichtheit der Leitung 7 zwischen Kolben 4 und Pipettenspitze 8 garantiert ist.
Damit Luftblasen in der Flüssigkeit, welche die Zylinderräume 3, die Leitungen 7 und die Spitzen 8 füllt, verhindert werden oder daraus entfernt werden können, ist zum Spülen der Zylinderräume 3 im Zylinderblock 3' ein Kanalsystem 15 vorgesehen. Über eine (nicht gezeigte) Leitung kann somit das ganze Kanalsystem 15 und alle Zylinderräume 3 von hinten (nicht durch die Pipettenspitzen 8) mit Flüssigkeit gefüllt und so gespült werden. Die Mündung dieses Kanalsystems 15 im Bereich der Zylinderräume 3 ist in Fig. 3 dargestellt. Die Zylinderräume 3 sind in diesem Ausführungsbeispiel identisch mit dem Innenraum von Hülsen 20, welche in Bohrungen 21 des Zylinderblocks 3' eingesetzt sind. Alternativ dazu kön- nen die Bohrungen 21 im Zylinderblock 3' direkt als Zylinder benutzt werden (vgl. Fig. 2). Alternativ zum im Fig. 3 gezeigten, Einzelkanäle 27 aufweisenden Kanalsystem 15 kann die Versorgung der Pumpen 2 über ein einfacheres Kanalsystem 15 (vgl. Fig. 2) erfolgen. Dieses erstreckt sich im Wesentlichen über die ganze Fläche der Platten 12,13 in etwa gleicher Höhe und stellt einen einfachen, zusammenhängenden Hohlraum dar.
Werden Hülsen 20 verwendet, so weisen diese eine seitliche, vorzugsweise durchgehende Öffnung 22 auf, welche mit dem Kanalsystem 15 kommuniziert. Damit die individuelle Drehlage der Hülsen 20 keinen Einfluss auf die Erschlie- ssung durch das Kanalsystem 15 hat, weist das Kanalsystem im Bereich jeder Hülse 20 eine Erweiterung 23 auf. Vorzugsweise wird in diesem Fall der Zylinderblock 3' zweiteilig hergestellt. Dabei werden in einem ersten Teil 24 des Zylinder- blocks 3' kreisförmige Vertiefungen 26 und in einem zweiten Teil 25 des Zylinderblocks 3' die Einzelkanäle 27 des Kanalsystems 15 angeordnet. Dies kann - entsprechend dem Material (Glas, Stahl, Kunststoff etc.), das für die Teile des Zylinderblocks 3' ausgewählt wird - durch Eingraben, Fräsen, Ätzen oder mit sonstwie geeigneten Methoden geschehen. Auch ein Spritzgussteil 24,25 aus Kunststoff kann solche Kanäle 27 aufweisen.
Alternativ zu dieser Ausführung können auch Vertiefungen 26 und Einzelkanäle 27 in einen Teil des Zylinderblocks 3' eingeformt sein und der andere Teil des Zylinderblocks 3' kann als Platte ausgeführt sein. In Abweichung von der Dar- Stellung in Fig. 3 können die unteren Enden der Hülsen 20 direkt als Spitzenadapter 8' ausgebildet sein. Zudem kann die Aktuierung, d.h. die Druckwellenerzeugung, abweichend vom Einsatz eines oder mehrerer Piezo-Stapel, z.B. durch einen pneumatischen, magnetischen oder thermischen Impulsgenerator bewerkstelligt werden. Ebenfalls alternativ zu den gezeigten Ausführungsformen kann die erste und/oder die zweite Platte (12,13) eine von der rechteckigen
Form abweichende Gestalt aufweisen und z.B. eine quadratische, hexagonale, oktagonale, ovale oder auch runde Form besitzen.
Ein Impuls wird von den als Piezo-Stapel 14 ausgebildeten Impulsgeneratoren 6 auf die zweite Platte 13 abgegeben. Diese Platte 13 gibt den Schlag weiter an die einzelnen Kolben 4, welche eine entsprechend kurze und gezielte Bewegung in ihren Zylinderräumen 3 ausführen. Diese Bewegung löst in der Flüssigkeit in jedem Zylinderraum 3 simultan eine Druckwelle aus. Die Position der Kolben 4 innerhalb des Zylinderraumes 3 wird für dieses Auslösen von Druckwellen (abwei- chend von der Darstellung in Fig. 3) vorzugsweise so gewählt, dass die freien
Kolbenenden 19 zwischen die Öffnungen 22 und die Leitung 7 zu liegen kommen. Dadurch sind die Öffnungen 22 durch die Kolben 4 verschlossen und die Druckwelle kann sich wunschgemäss nur zur Pipettenspitze 8 hin in der Flüssigkeit ausbreiten. Vorzugsweise weisen die Öffnungen 22 eine möglichst grosse Fläche und die Einzelkanäle 27 einen grossen Innendurchmesser auf, damit die Waschflüssigkeit einen möglichst geringen Flusswiderstand erfährt.
Abweichend von diesen Darstellungen in Fig. 2 und 3 können nur beispielsweise
4 oder 8 bzw. auch 16 oder mehr Pumpen 2 und Spitzen 8 in einem linearen Array, welches aus einer einzigen Reihe besteht, angeordnet sein. Vorzugsweise werden aber 96, 384 oder mehr Pumpen 2 und Spitzen 8 parallel in einem zwei- dimensionalen Array so angeordnet, dass dieses Array dem Format und der An- Ordnung einer Mikroplatte mit 96, 384, 864, 1536 oder mehr Töpfchen entspricht. Ein solches Array von je parallel zueinander angeordneten Pumpen 2 und Spitzen 8 erlaubt das gleichzeitige Aspirieren oder Dispensieren von 96, 384 oder mehr Proben, wodurch die Zeit zum Bearbeiten einer entsprechenden, hochdichten Mikroplatte erheblich verkürzt werden kann.
Figur 4 zeigt, in einer horizontale Draufsicht, eine Anordnung des Kolbenantriebs
5 gemäss einer ersten Ausführungsform. Drei Spindeln 11 und drei Impulsgeneratoren 6 sind von der Mitte des Zylinderblocks 3' bzw. der beiden Platten 12,13 jeweils um die gleiche Distanz entfernt, welche auch zwischen ihnen und den nächstliegenden Impulsgeneratoren 6 bzw. Spindeln 11 liegt. Dadurch ergibt sich eine dreizählige Symmetrie, deren Zentrum 28 in der Mitte des Zylinderblocks 3' bzw. der beiden Platten 12,13 liegt. Diese Symmetrie ermöglicht eine gleichmä- ssige Verteilung der Kräfte in den Platten 12,13 und damit eine gleichmässige Verschiebung derselben mit dem ersten Antrieb 9 und dem zweiten Antrieb 10. Auch hier wird mit dem ersten Antrieb die Flüssigkeit in die Spitzen nachgeliefert, so dass vor jedem Impuls durch den zweiten Antrieb eine zusammenhängende Flüssigkeitssäule den aktiven Raum von Zylinderraum 3, Leitung 7 und Spitze 8 ausfüllt. Die beschriebene Anordnung hat den Vorteil, dass die Ebenen der Platten 12,13 nie überbestimmt sind und dass nur drei Piezo-Stapel genügen, um gleichzeitig 96 oder auch 384 oder mehr Proben abzugeben.
Figur 5 zeigt eine horizontale Draufsicht auf eine Anordnung des Kolbenantriebs gemäss einer zweiten Ausführungsform. Im Unterschied zu Figur 4 sind hier die Spindeln 11 und die Impulsgeneratoren 6 nicht auf einem gemeinsamen Teilkreis (gestrichelt gezeichnet) angeordnet. Die Spindeln 11 bzw. die Impulsgeneratoren 6 definieren aber sowohl in Figur 4 als auch in Figur 5 je ein Dreieck, dessen Schwerpunkt immer mit dem Symmetriezentrum 28 übereinstimmt. Die damit erreichte Symmetrie ermöglicht eine gleichmässige Verteilung der Kräfte in den Platten 12,13 und damit eine gleichmässige Verschiebung derselben mit dem ersten Antrieb 9 und dem zweiten Antrieb 10. Weitere Anordnungen, die diesem Symmetrie-Prinzip entsprechen, gehören zum Umfang dieser Erfindung.
In der Praxis hat sich eine weitere Variante einer Anordnung der Impulsgeneratoren 6 bewährt, bei welcher die Piezo-Stapel 14 in den Ecken eines gleichschenkligen Dreiecks angeordnet sind, die Basis dieses Dreiecks im Wesentlichen parallel zu einer Längskante der Platten 12,13 verläuft und etwa 1/3 deren Länge misst. Wiederum liegt der Schwerpunkt dieses Dreiecks im Symmetriezentrum 28 der Platten 12,13.
Die entsprechenden Bestandteile sind in den Figuren mit den gleichen Bezugszeichen versehen.
Zum Pipettieren aus z.B. einer 96-weli Mikroplatte werden im Fall der Verwendung von Wegwerfspitzen diese zuerst aufgenommen. Die Platten 12, 13 werden mit dem ersten Antrieb 9 so weit zurückgezogen, dass die Enden 19 der Kolben 4 hinter die Öffnungen 22 in den Hülsen 20 zu liegen kommen. Danach werden die Kanäle 27, die Zylinderräume 3, die Leitungen 7 bzw. die Spitzen 8 und Spit- zenadapter 8' mit Systemflüssigkeit (z.B. mit deionisiertem oder destilliertem Wasser) gespült bzw. gefüllt. Anschliessend werden die Kolben 4 in Richtung der Spitzen 8 bewegt, um die Pumpen 2 für die Flüssigkeitsaufnahme über die Spitzen (Aspirieren) vorzubereiten. Werden die Kolben 4 dabei bis zu einer vordersten Position bewegt, so wird eine maximale Aspirationskapazität bereitgestellt. Nach dem Bewegen des Arrays mit 96 Pumpen 2 und Spitzen 8 über die aufzunehmende Flüssigkeit, werden die Spitzen etwas in die Flüssigkeit eingetaucht. Durch Zurückziehen der Kolben 4 mit dem ersten Antrieb 9, wobei der Weg durch die Drehung der Spindeln 11 bestimmt wird, erfolgt die Aufnahme (Aspiration) der zu pipettierenden Flüssigkeit und zwar zeitgleich in allen Spitzen 8.
Für die Abgabe (Dispensierung) werden die Kolben 4 gegen die Spitzen 8 hin be- wegt. Um einen sauberen Abriss der Flüssigkeit von den Spitzen 8 und damit genaue Volumina zu erzeugen, ist eine gewisse Mindestgeschwindigkeit und ein abruptes Stoppen der Kolben 4 am Ende der Abgabe erforderlich. Für abzugebende Volumina im Mikroliter-Bereich genügt meistens der erste Antrieb 9 für eine genaue Probenabgabe. Im Submikroliter-Bereich hingegen reichen Beschleu- nigung und abruptes Stoppen des Spindelantriebs nicht mehr, um einen sauberen Abriss der anzugebenden Flüssigkeit zu gewährleisten. Aus diesem Grund werden die Kolben 4 zusätzlich mit dem zweiten Antrieb 10 durch Piezo- Aktuierung bewegt.
Diese Aktuierung erfolgt durch entsprechende, mit einer Frequenz von 1 bis 1000 Hz an die Piezo-Stapel 14 abgegebene, elektrische Rechteckimpulse, welche - gleichzeitig mit der Bewegung der Kolbenmatrix - ausgeführt und zusammen mit dieser das zu dispensierende Volumen der Proben bestimmt. Diese Bewegungen der beiden Antriebe 9,10 werden vorzugsweise so synchronisiert, dass der erste Impuls mit Beginn und der letzte Impuls mit dem Ende der Fahrbewegung der
Kolben 4 erfolgt. Durch diese Synchronisation stellt die Piezo-Aktuierung auch bei langsamen Bewegungen der Kolbenmatrix einen sauberen Tropfenabriss sicher. Dies wird wie beschrieben durch eine Übertragung des durch die Impulsgeneratoren 6 ausgelösten und mit der zweiten Platte 13 auf die Kolben 4 und damit auf die Flüssigkeit in den Zylinderräumen 3 übertragenen Impulse ermöglicht.
Für das Dispensieren im Bereich weniger nl kann das Einzeltropfen-Volumen auch allein durch die Stärke der Piezo-Aktuierung bestimmt werden. Das abgegebene Gesamtvolumen ergibt sich dann aus der Anzahl der Tropfen und deren Inhalt. Die Einzeltropfengrösse wird bei dieser Art des Dispensierens hauptsächlich durch die Stärke der Aktuierung und durch den Öffnungsdurchmesser der Pipettenspitze 8 bestimmt. Diese beiden Parameter werden denn auch vorzugsweise auf die Menge und die physiko-chemischen Eigenschaften der zu pipettierenden Flüssigkeit abgestimmt.
Aus dem Gesagten ergeben sich vier Betriebsmodi:
A Grosse Volumina
Die Abgabe von Volumina von über einem Mikroliter geschieht durch den Vorschub der Kolben 4 und wird allein von dem als Spindelantrieb ausgebildeten ersten Antrieb 9 bestimmt.
B Mittlere Volumina
Die Abgabe von Tropfen zwischen 0.5 und 1 μl geschieht durch den Vorschub der Kolben 4 und wird von dem als Spindelantrieb ausgebildeten ersten Antrieb 9 bestimmt. Die zusätzliche Piezo-Aktivierung ermöglicht den sauberen Tropfenabriss. Weiterhin sind folgende Varianten möglich:
Bl Nach dem Vorschub des Kolbens 4 wird der Piezo-Stack einmal betätigt, um den Tropfenabriss aus der Luft zu gewährleisten.
B2 Vor dem Vorschub des Kolbens 4 wird der Piezo einmal betätigt, um in der Spitze eine definierte Abrisskante zu erzeugen. Das Volumen wird durch den Vorschub des Kolbens 4 definiert und die Piezo-Aktivierung ermöglicht einen Tropfenabriss an derselben Stelle.
B3 Während des ganzen Vorschubs des Kolbens 4 wird der Piezo-Aktuator angeregt und der Flüssigkeitsstrahl in Einzeltropfen "zerhackt". Das Volumen wird durch den Vorschub definiert.
C Kleine Volumina Die Abgabe von Tropfen von weniger als 0.5 μl geschieht durch den als Piezo-Aktivierung ausgebildeten zweiten Antrieb 10. Der Vorschub der Kolben 4 mit dem als Spindelantrieb ausgebildeten ersten Antrieb 9 dient zur Kompensation der abgegebenen Volumina. Idealerweise erfolgt die Kompensation so, dass der Raum, welcher durch Zylinderraum 3, Kolben 4, Leitung 7 und Spitze 8 definiert wird, zumindest vor der nächsten Impulsabgabe mit einer zusammenhängenden Flüssigkeitssäule vollständig gefüllt ist. Somit wird bei der Verwendung der erfindungsgemässen Systeme das Volumen einer abge- gebenen Flüssigkeitsprobe bei gegebener Spitzengeometrie allein durch die
Parameter eines einzelnen, durch die Impulsgeneratoren 6 erzeugten Impulses definiert.
D Kleinste Volumina Wird die Flüssigkeitssäule ein wenig hinter die Spitzenöffnung zurückgezogen, wird es möglich, einzelne Tropfen von bis zu 10 nl mit einzelnen Impulsen des Piezo-Aktuators aus einer Spitzenöffnung von bis zu 500 μm Durchmesser herauszuschleudern. Das Tropfenvolumen ist damit nur von der Impulsstärke, nicht aber von Öffnungsdurchmesser abhängig.
Alle obengenanten Pipettiermodi können sowohl mit als auch ohne Luftblase ("Separation Air Gap") zur Trennung von Probe und Systemflüssigkeit angewendet werden. Ebenfalls sind sowohl fix montierte Spitzen als auch wegwerfbare Kunststoffspitzen verwendbar.
Ohne Separation Air Gap kann etwas präziser als mit Air Gap pipettiert werden, hingegen wird die Probe durch die Systemflüssigkeit etwas verdünnt, was bedingt, dass etwas mehr Probenmaterial aspiriert wird, als dispensiert wird. Der leicht verdünnte Rest wird verworfen.
Ein g rosser Vorteil der erfindungsgemässen Vorrichtungen und Systeme ist insbesondere darin zu sehen, dass mit einem einzigen Gerät grosse, mittlere und kleine Probenvolumina mit hoher Genauigkeit und mit einer praktisch beliebigen Anzahl Kanälen (Einzelpipette bis zu Arrays mit 384 und mehr Pipetten) abgege- ben werden können.
Der Öffnungsdurchmesser der Pipettenspitzen 8 beträgt je nach dem erwünschten Volumenbereich der abzugebenden Proben 25 μm bis 500 μm. Der Innen- durchmesser der Pipettenspitzen bzw. der Nadeln verjüngt sich von ca. 0.5 mm bis 1 mm bis zum Auslass der Spitze 8 hin. Die Stirnfläche der Spitzen 8 soll im Rahmen der Herstellungsmöglichkeiten so klein wie möglich sein.
Die erfindungsgemässen Vorrichtungen 1 und Systeme umfassen vorzugsweise einen - z.B. eingebauten oder auch beigestellten - Computer zur Synchronisation der beiden Antriebe 9,10 bzw. zur Steuerung der Aufnahme und Abgabe von Flüssigkeitsproben.

Claims

Patentansprüche
1. Vorrichtung (1) zur Aufnahme und Abgabe von Flüssigkeitsproben mit einer Pumpe (2), welche einen Zylinderraum (3), einen in diesem Zylinderraum beweglichen Kolben (4) und einen am Kolben angreifenden Kolbenantrieb (5) umfasst, mit einem Impulsgenerator (6), welcher - zum Bewirken der Abgabe von Proben aus einer Flüssigkeit - zum Erzeugen von Druckwellen in dieser Flüssigkeit ausgebildet ist und mit einer über eine Leitung (7) mit dem Zylinderraum (3) verbundenen Spitze (8), wobei der Kolbenantrieb (5) einen ersten Antrieb (9) und einen, als Impulsgenerator (6) ausgebildeten, zweiten Antrieb (10) umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung einen Kanal (27) zum Spülen des Zylinderraums (3) umfasst, wobei der Kanal (27) in den Zylinderraum (3) mündet.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der von
Zylinderraum (3), Kolben (4), Leitung (7) und Spitze (8) definierte Raum mit einer im Wesentlichen zusammenhängenden Flüssigkeitssäule - mit oder ohne Air Gap - gefüllt ist und dass das Volumen einer abgegebenen Flüssig- keitsprobe allein durch die Parameter eines einzelnen, durch den Impulsgenerator (6) erzeugten Impulses definiert ist.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der erste Antrieb (9) eine mit einer Spindel (11) bewegbare, erste Platte (12) und der zweite Antrieb (10) eine über einen Impulsgenerator (6) mit der ersten Platte (12) verbundene und am Kolben (4) angreifende, zweite Platte (13) umfasst.
4. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn- zeichnet, dass der Zylinderraum (3) einen Inhalt von 5 bis 200 μl fasst.
5. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Impulsgenerator (6) als vorgespannter Stapel von Pie- zo-Elementen (14) ausgebildet ist.
6. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Spitze (8) als Wegwerfspitze oder Nadel aus Stahl oder anderen Materialien zum Pipettieren von Flüssigkeiten ausgebildet ist.
7. System zur Aufnahme und Abgabe von Flüssigkeitsproben, dadurch ge- kennzeichnet, dass es mehrere Vorrichtungen (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 umfasst.
8. System nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es n Pumpen (2), n Leitungen (7) und n Spitzen (8), einen ersten Antrieb (9) und einen zweiten Antrieb (10) mit m Impulsgeneratoren (6) umfasst, wobei n eine ganze Zahl - insbesondere 8, 96 oder 384 - und m eine ganze Zahl - insbesondere 1, 2 oder 3 - bedeuten.
9. System nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Array von parallel zu einander angeordneten Pumpen (2) und Spitzen (8) umfasst, wobei dieses Array dem Format und der Anordnung einer Mikroplatte mit 96, 384, 864, 1536 oder mehr Töpfchen entspricht.
10. System nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Array von 96, 384 oder mehr parallel zu einander angeordneten Pumpen (2),
Leitungen (7) und Spitzen (8), einen zumindest drei Spindeln (11) umfassenden, auf eine gemeinsame erste Platte (12) wirkenden ersten Antrieb (9) und einen zumindest drei, je einen vorgespannten Stapel von Piezo- Elementen (14) aufweisende, Impulsgeneratoren (6) umfassenden, zweiten Antrieb (10) umfasst, wobei der zweite Antrieb (10) zudem eine über die drei Impulsgeneratoren (6) mit der ersten Platte (12) verbundene und simultan an allen Kolben (4) angreifende, zweite Platte (13) umfasst.
11. System nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Kanalsystem (15) umfasst, welches in jeden der Zylinderräume (3) mündet.
12. System nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Spitzen (8) als wegnehmbare bzw. automatisch aufnehm- und wegwerfbare Spitzenplatte (16,16') ausgebildet sind.
13. System nach einem der Ansprüche 7 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Computer zur Steuerung der Aufnahme und Abgabe von
Flüssigkeitsproben umfasst.
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