WO2002064185A2 - VERFAHREN ZUR VERRINGERUNG VON FOLGEKOMPLIKATIONEN BEI DER IMPLANTATION VON GEFÄssSTÜTZEN - Google Patents

VERFAHREN ZUR VERRINGERUNG VON FOLGEKOMPLIKATIONEN BEI DER IMPLANTATION VON GEFÄssSTÜTZEN Download PDF

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Definitions

  • the invention relates to a method for reducing complications during the implantation of vascular supports, in particular for reducing restenosis and in-
  • the invention further relates to a method for producing a stent and a device for coating one or more stents with a coating substance.
  • a stent is an implant that supports the vessel (e.g. a blood vessel) from the inside and widens the cross-section of the vessel.
  • the vascular supports are currently predominantly connected using appropriately prepared tubes made of metal or material (e.g. surgical stainless steel, tantalum or nitinol) or wound or
  • vascular supports can be implanted in different ways.
  • the vascular support can be arranged on a carrier and compressed ("crimped") before it is inserted into the vessel.
  • the carrier can be a balloon catheter, around which the stent is placed. The compressed stent is then by means of
  • the fixation in the vessel is carried out by expanding the stent, for example by means of the balloon catheter, the internal pressure of the balloon catheter being increased, for example, with a hand pump.
  • the structure of the stent deforms and the stent remains dimensionally stable after removal of the catheter.
  • a similar procedure is preferably used when introducing so-called "self-expandable" stents. in this connection however, the pressurization is eliminated.
  • the stent opens either due to existing restoring forces or due to the prevailing environmental conditions (flow, temperature, etc.)
  • the stent is expanded and supported on the one hand by the stents used. In this way, a narrowing ("stenosis") of a vessel can be eliminated.
  • the stents are coated with various materials such as heparin, collagen or fibrin. This is to further reduce the risk of acute stent thrombosis and restenosis.
  • US Pat. No. 6,153,252 describes a method for coating stents. In this method, measures are taken to prevent bridging of the applied layer in openings in the wall of the stent. It is proposed to create a flow through these openings during coating. This is achieved in that a cylindrical body is moved past the inside or outside of the stent while the layer to be applied hardens.
  • US Pat. No. 6,153,252 mentions a variety of coating techniques, a variety of different stents, a variety of possible coating substances, and a variety of possible drugs that can be used in connection with a stent.
  • the invention has for its object to reduce the complications occurring in the implantation of stents.
  • this object is achieved in that 17 ⁇ -estradiol is supplied to the point at which the stent is implanted.
  • the invention is based on the knowledge that many of the complications (eg restenosis and in-stent stenosis) in the implantation of vascular supports can be attributed to the pathological growth of the smooth muscles in the tunica media (see FIG. 1) of the vessel , This growth occurs when the inner layer (tunica intima) of the endothelium is injured. It has been shown that an implanted vascular support in the human body is covered with neointima cells and endothelium only after about two months in such a way that a continuous cell surface is formed.
  • the invention is further based on the finding that 17ß-estradiol (chemically described as 1,3,5 (10) -estratrien-3,17ß-diol with the chemical formula C 18 H 24 O 2 ) both inhibits the growth of smooth muscles , and also promotes the formation of the protective endothelial layer to such an extent that restenosis and in-stent stenosis can be prevented.
  • 17ß-estradiol chemically described as 1,3,5 (10) -estratrien-3,17ß-diol with the chemical formula C 18 H 24 O 2
  • both inhibits the growth of smooth muscles and also promotes the formation of the protective endothelial layer to such an extent that restenosis and in-stent stenosis can be prevented.
  • the invention thus includes the use of 17ß-estradiol as a vascular healing substance in the implantation of stents. Since 17ß-estradiol is a natural estrogen of the body, the usual problems of biocompatibility are very low.
  • 17ß-estradiol can be added either before, during or after the implantation of the stent. However, it is particularly advantageous if the supply coincides with the intervention of the implantation of the vascular support or even simultaneously with the
  • the stent is implanted. This means that no further intervention is necessary and it can also be better ensured that 17ß-estradiol actually gets where it is supposed to work.
  • the amount of 17ß-estradiol added is preferably chosen so that the action time of the 17ß-estradiol corresponds essentially to the healing time of the vessel.
  • an amount of 10-1000 ⁇ g 17ß-estradiol per stent may be suitable. This quantity is depend on whether the 17ß-estradiol should act as a single dose within a few hours or over a longer period of time.
  • the delivery of 17 ⁇ -estradiol during implantation of the stent can be accomplished by various known delivery techniques.
  • a particularly advantageous method is created by a further aspect of the invention, in which the stent itself is provided with 17 ⁇ -estradiol. This ensures that the supply of 17ß-estradiol can take place simultaneously with the implantation of the stent. It also ensures that the 17ß-estradiol actually gets where it should work.
  • the 17ß-estradiol is connected to the stent so that it can take effect after the stent is implanted.
  • the 17 ⁇ -estradiol is therefore advantageously provided on the surface of the stent.
  • vascular supports have a basic body with a tubular basic shape.
  • the base body thus forms an inner surface and an outer surface.
  • the 17ß-estradiol can then be provided on the inner surface or on the outer surface of the base body.
  • both the inner surface and the outer surface are provided with 17 ⁇ -estradiol.
  • the 17ß-estradiol it is advantageous to apply the 17ß-estradiol together with a drug delivery system ("drug elution system") to the stent.
  • drug delivery systems integrate the active ingredient (here: 17ß-estradiol) in other substances and the active ingredient can then be released at the implantation site of the stent graft.
  • active ingredient here: 17ß-estradiol
  • Such drug delivery systems are among others in U.S. Patent 6,153,252 in
  • 17 ⁇ -estradiol is
  • Coating method applied to the surface of the stent This can then be done either directly on the base body or on a carrier layer.
  • a variety of surface coating processes are known which can be used for this purpose. It has been shown that CVD processes (“Chemical Vapor Deposition”) are well suited. In such processes, the substance to be applied is evaporated and is then deposited on the parts to be coated.
  • the stents to be coated can be provided together with 17ß-estradiol in a vacuum chamber, whereby evaporation of the 17ß-estradiol is generated, for example by heating the 17ß-estradiol.
  • the chamber wall of the vacuum chamber can be heated, causing the precipitation of the
  • 17ß-estradiols on the chamber wall can be reduced or avoided.
  • the effectiveness of the coating can be increased further by cooling the vascular supports to be coated. If several stents are coated in the vacuum chamber at the same time, they can be cooled by common coolants. These coolants can contain, for example, a cooling water circuit. If the amount of 17 ⁇ -estradiol present on the stents to be coated is to be determined, this can be done by specifying layer thickness parameters by means of which the layer thickness of the 17ß-estradiol produced on the base body is determined. This can of course be done by measuring the respective layer thickness using a known layer thickness measuring method. However, the duration of the coating is advantageously used as the layer thickness parameter.
  • the dependence of the layer thickness on the duration of the coating is determined experimentally, although other parameters must of course also be taken into account that can influence this dependence (eg temperature of the 17ß-estradiol, the vascular supports and the wall of the vacuum chamber). These further parameters are then kept constant, so that the layer thickness only depends on the duration of the coating. This process allows the layer thicknesses to be determined and controlled very precisely.
  • the coating can therefore take place in a device which has a vacuum chamber
  • a device for coating by means of coating substances other than 17 ⁇ -estradiols.
  • the 17 ⁇ -estradiol and optionally other substances can be applied to the stent by other known methods, e.g. by spraying or by immersion in solutions. Such procedures include in U.S. Patent 6,153,252. It may be advantageous to use the spray method or
  • estradiol is described on the basis of the active ingredient 17 ⁇ -estradiol, it should be expressly mentioned that other estradiols can also be used, provided they show a similar effect.
  • Fig. 1 is a schematic representation and shows a section of a cross section through a blood vessel.
  • Fig. 2 is a perspective view and shows a stent, which with
  • FIG. 3 is a schematic illustration and shows a cross section through the stent of FIG. 2.
  • FIG. 4 is a schematic illustration and shows a top view of a device for coating the vascular support by means of a CVD method.
  • FIG. 1 a section of a cross section through a blood vessel 10 is shown schematically in FIG. 1. It is the wall structure of an artery of the muscular type.
  • the fat tissue in which the blood vessel runs is designated by 12.
  • the outer layer (“tunica extema”) of the blood vessel 10 is designated by 14.
  • An outer membrane 16 (“membrana elastica externa”) separates the outer layer 14 from a middle layer 18 ("tunica media”), which in turn is separated from an inner layer 22 ("tunica intima”) by an inner membrane 20 ("membrana elastica interna").
  • the inner layer 22 consists of endothelium.
  • the endothelium is a very thin layer, which consists only of a monolayer of cells.
  • the middle layer 18 contains so-called smooth muscle cells.
  • the middle layer 18 is exposed, so that the smooth muscle cells present there come into contact with the blood flowing in the blood vessel 10.
  • the blood contains a number of substances which 'stimulate the growth of smooth muscle cells, which can lead to a narrowing of the blood vessel when this growth is not prevented. This growth is effectively prevented by inhibiting growth and by rapid formation of the endothelium.
  • a stent 24 is shown.
  • This stent 24 has a base body 26, which consists of a wire mesh made of medical stainless steel (316L). This is a vascular support, which is compressed in a so-called crimp device before the implantation.
  • the surface of the base body 26 is coated with DLC. This is shown in FIG. 3 by an outer and an inner DLC layer 28 and 30, respectively.
  • the surface of the DLC layer 28, 30 is coated with 17 ⁇ -estradiol.
  • the 4 shows a device for coating vascular supports using a CVD method.
  • the device contains a vacuum chamber 36.
  • Vacuum chamber 36 are provided for stent gauges 38. (Four such vascular support receptacles 38 are shown in the schematic representation of FIG. 4, although the number can vary.)
  • a receptacle 40 for holding the 17 ⁇ -estradiol.
  • the receptacle 40 can be heated by a heating device shown as block 42.
  • the stents Transducers 38 can be cooled by a cooling device shown as block 46.
  • the stent gauges 38 are connected to a common cooling water circuit 48.
  • the Schumchtung 42 for heating the receptacle 40 is connected to a timer 50 through which the heating time of the heater 42 is adjustable.
  • a base body 26 of stent 24 is first made of medical grade stainless steel.
  • the base body 26 is then coated with a DLC layer 28, 30. This is known per se and is not described in more detail here.
  • the base body 26 coated with DLC is provided in one of the stent receptacles 38. Possibly further such base bodies 26 are provided in the further vascular support receptacles 38.
  • 17 ⁇ -estradiol is filled in a form which is suitable for evaporation. For this the 17ß-estradiol can e.g. be dissolved in a suitable organic solvent.
  • the vacuum chamber 36 is then closed and a vacuum is created in the vacuum chamber 36.
  • Transducer 38 and thus the vessel supports located there are cooled to a defined temperature.
  • the wall of the vacuum chamber 36 is heated to a defined temperature by means of the heating device 44.
  • the receptacle 40 and thus the 17 ⁇ -estradiol solution located there is heated to a defined temperature or with a defined temperature profile by means of the heating device 42, the
  • Timer 50 is set so that it turns off the heater 42 after a defined time.
  • the temperatures defined by the heating devices 42 and 44 and by the cooling device 46 and the defined time of the time switching device 50 are determined beforehand in such a way that the stents located in the stent receptacles 38 are included 17ß-estradiol can be coated in a desired layer thickness. These parameters are preferably set such that the vascular supports are each coated with approximately 30-50 ⁇ g of 17 ⁇ -estradiol.
  • a stent coated in this way e.g. is placed in a blood vessel, it is ensured that 17ß-estradiol is fed to the place where the stent is implanted. This then takes place simultaneously with the implantation of the stent.
  • the amount of 17-estradiol added is selected so that the action time of the 17-estradiol corresponds essentially to the healing time of the vessel.

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verringerung von Folgekomplikationen bei der Implantation von Gefässstützen, insbesondere zur Verringerung von Restenosen. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Gefässstütze sowie eine Vorrichtung zur Beschichtung einer oder mehrerer Gefässstützen mit einer Beschichtungssubstanz. Als Beschichtungssubstanz wird 17 beta -Östradiol gewählt. Dadurch wird 17 beta -Östradiol zusammen mit der Gefässstütze in das Gefäss eingeführt und kann dort zur Wirkung kommen. 17 beta -Östradiol hemmt das Wachstum von glatter Muskulatur und fördert gleichzeitig die Ausbildung des Endothels. Hierdurch wird die Gefahr einer Restenose verringert.

Description

Verfahren zur Verringerung von Folgekomplikationen bei der Implantation von Gefäßstützen
Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verringerung von Folgekomplikationen bei der Implantation von Gefäßstützen, insbesondere zur Verringerung von Restenosen und In-
Stent-Stenosen.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Gefäßstütze sowie eine Vorrichtung zur Beschichtung einer oder mehrerer Gefäßstützen mit einer Beschichtungssubstanz.
Eine Gefäßstütze ("Stent") ist ein Implantat, welches das Gefäß (z.B. ein Blutgefäß) von innen her abstützt und den Querschnitt des Gefäßes aufweitet. Die Gefäßstützen werden derzeit vorwiegend mittels entsprechend präparierten Röhrchen aus Metall oder Werk- stoffverbunden (z.B. chirurgischer Edelstahl, Tantal oder Nitinol) bzw. Wickel- oder
Flechtstrukturen aus Metall und/oder Kunststoff gefertigt. Gefäßstützen können auf unterschiedliche Weise implantiert werden. Beispielsweise kann die Gefäßstütze, bevor sie in das Gefäß eingeführt wird, an einem Träger angeordnet und komprimiert ("crimpen") werden. Der Träger kann dabei ein Ballonkatheter sein, um welchen herum die Gefäßstütze angeordnet wird. Die komprimierte Gefäßstütze wird dann mittels des
Katheters in das Gefäß bis zu der Stelle eingeführt, wo sie wirken soll. Die Fixierung im Gefäß erfolgt durch Aufweiten der Gefäßstütze, beispielsweise mittels des Ballonkatheters, wobei der Innendruck des Ballonkatheters beispielsweise mit einer Handpumpe erhöht wird. Dabei verformt sich die Struktur der Gefäßstütze und die Gefäßstütze bleibt nach Entfernen des Katheters formstabil. Eine ähnliche Vorgehensweise wird bei der Einführung von sog. "self-expandablen" Gefäßstützen bevorzugt eingesetzt. Hierbei entfällt jedoch die Druckbeaufschlagung. Die Gefäßstütze öffnet sich entweder aufgrund vorhandener Rückstellkräfte oder aufgrund der herrschenden Umgebungsbedingungen (Strömung, Temperatur etc.) Das Gefäß wird durch die eingesetzten Gefäßstützen zum einen aufgeweitet und zum anderen gestützt. Dadurch kann eine vorliegende Verengung ("Stenose") eines Gefäßes beseitigt werden.
Bei der Implantation von Gefäßstützen treten häufig Folgekomplikationen auf. Sehr häufig auftretende Folgekomplikationen sind die Wiederverengung des Gefäßes
("Restenose") an den Enden der Gefäßstütze und die Wiederverengung in der Gefäßstütze ("In-Stent-Stenose"). Eine weitere Folgekomplikation ist das Entstehen von Thrombosen.
Diese Folgekomplikationen entstehen überwiegend dadurch, daß die Implantation einer Gefäßstütze zu Gefäßverletzungen führt. Ursache ist die Aufdehnung der Gefäßwand sowie die mechanische Einwirkung der Gefäßstütze selbst. Bei solchen Einrissen in der inneren Gefäßschicht tritt ein übermäßiges Wachstum der dahinter liegenden glatten
Muskulatur mit der Folge einer Restenose bzw. In-Stent-Stenose auf.
Zugrundeliegender Stand der Technik
Seit der Einführung von Gefäßstützen zur Behandlung von Stenosen im Jahre 1990 beschäftigt sich die Fachwelt in zahlreichen Untersuchungen und Aufsätzen mit dem Problem der Folgekomplikationen bei der Implantation von Gefäßstützen. Hier seien beispielhaft zwei Aufsätze genannt: "Local drug delivery for the prevention of restenosis" von A. Michael Lineoff et al. in Circulation 90(4), Oktober 1994 sowie "New reeipes for in-stent restenosis: cut, grate, roast or sandwich the neointima?" von C. Di Mario et al. in
Heart 84(5), 2000.
Es sind verschiedene Verfahren zur Vermeidung von Folgekomplikationen bei der Implantation von Gefäßstützen vorgeschlagen worden: Es wird versucht, die Entstehung von Thrombosen durch den Einsatz von thrombosehemmender Medikamente (Ticlopidin) und Acetylsalicylsäure zu verringern.
Restenosen und In-Stent-Stenosen werden durch eine Wiederaufdehnung durch eine Ballondilatation behandelt. Dies führt jedoch nicht immer zum Erfolg, so daß manchmal sogar eine Bypassoperation erforderlich ist.
Weiterhin werden die Gefäßstützen mit verschiedenen Materialien wie Heparin, Collagen oder Fibrin beschichtet. Hierdurch soll die Gefahr von akuten Stentthrombosen und von Restenosen zusätzlich verringert werden.
Es ist auch bekannt, die Gefäßstützen mit DLC (Dimond-Like Carbon) zu beschichten, wodurch die Gefahr einer Restenose verringert werden soll.
Durch die US-PS 6,153,252 wird ein Verfahren zur Beschichtung von Gefäßstützen beschrieben. Bei diesem Verfahren werden Maßnahmen getroffen, durch welche eine Brückenbildung der aufgetragenen Schicht in Öffnungen der Wandung der Gefäßstütze verhindert werden sollen. Es wird vorgeschlagen, während der Beschichtung eine Strömung durch diese Öffnungen zu erzeugen. Dies wird dadurch erreicht, daß ein zylinderförmiger Körper außen oder innen an der Gefäßstütze vorbeibewegt wird, während die aufzutragende Schicht härtet. In der US-PS 6,153,252 werden eine Vielfalt von Beschichtungstechniken, eine Vielfalt von unterschiedlichen Gefäßstützen, eine Vielfalt von möglichen Beschichtungssubstanzen sowie eine Vielfalt von möglichen, in Verbindung mit einer Gefäßstütze anwendbaren Arzneimittel erwähnt.
Es konnten jedoch bis jetzt keine Verfahren entwickelt werden, durch welche die Folgekomplikationen bei der Implantation von Gefäßstützen in einer zufriedenstellenden Weise verringert werden konnte. Die Restenose und In-Stent-Stenose gilt in der Fachwelt immer noch als ungelöstes Problem. So treten In-Stent-Stenosen in erstmalig behandelten Gefäßen in 20 - 30% der Fälle auf. Offenbarung der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die bei der Implantation von Gefäßstützen auftretenden Folgekomplikationen zu verringern.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß 17ß-Östradiol der Stelle zugeführt wird, an der die Gefäßstütze implantiert wird.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß viele der Folgekomplikationen (z.B. die Restenose und die In-Stent-Stenose) bei der Implantation von Gefäßstützen auf das krankhafte Wachstum der glatten Muskulatur in der tunica media (s. Fig. 1) des Gefäßes zurückzuführen ist. Dieses Wachstum tritt dann auf, wenn die innere Schicht (tunica intima) aus Endothel verletzt wird. Es hat sich gezeigt, daß eine implantierte Gefäßstütze im menschlichen Körper erst nach ca. zwei Monaten mit Neointimazellen und Endothel so überzogen ist, daß sich eine durchgängige Zellfläche bildet.
Die Erfindung beruht weiterhin auf der Erkenntnis, daß 17ß-Östradiol (chemisch beschrieben als l,3,5(10)-Östratrien-3,17ß-diol mit der chemischen Formel CI8H24O2) sowohl das Wachstum der glatten Muskulatur hemmt, als auch die Ausbildung des schützenden Endothelschichts fördert, und zwar in einem solche Maße, daß Restenosen und In-Stent-Stenosen verhindert werden können.
Die Erfindung beinhaltet also die Verwendung von 17ß-Östradiol als gefäßheilende Substanz bei der Implantation von Gefäßstützen. Da 17ß-Östradiol ein natürliches Östrogen des Körpers ist, sind die sonst üblichen Probleme der Biokompatibilität sehr gering.
Die Zufuhr von 17ß-Östradiol kann sowohl vor, während als auch nach der Implantation der Gefäßstütze erfolgen. Besonders vorteilhaft ist es jedoch, wenn die Zufuhr gleich- zeitig mit dem Eingriff der Implantation der Gefäßstütze oder sogar gleichzeitig mit der
Implantation der Gefäßstütze erfolgt. Dadurch sind keine weiteren Eingriffe notwendig und es kann auch besser gewährleistet werden, daß 17ß-Östradiol auch tatsächlich dorthin gelangt, wo es auch wirken soll.
Die Menge des zugeführten 17ß-Östradiols wird vorzugsweise so gewählt, daß die Wirkungszeit des 17ß-Östradiols der Heilungszeit des Gefäßes im wesentlichen entspricht. Je nach Anwendungsfall kann eine Menge von 10-1000μg 17ß-Östradiol pro Gefäßstütze geeignet sein. Diese Menge wird u.a. davon abhängen, ob das 17ß-Östradiol quasi als einmalige Dosierung innerhalb von wenigen Stunden oder über eine längere Zeitdauer wirken soll.
Die Zufuhr von 17ß-Östradiol während der Implantation der Gefäßstütze kann durch verschiedene bekannte Zufuhrtechniken erfolgen. Eine besonders vorteilhaftes Verfahren wird durch einen weiteren Aspekt der Erfindung geschaffen, bei welchen die Gefäßstütze selbst mit 17ß-Östradiol versehen wird. Dadurch wird gewährleistet, daß die Zufuhr von 17ß-Östradiol gleichzeitig mit der Implantation der Gefäßstütze erfolgen kann. Weiterhin wird ebenfalls gewährleistet, daß das 17ß-Östradiol auch tatsächlich dorthin gelangt, wo es auch wirken soll.
Entscheidend ist hierbei, daß das 17ß-Östradiol so mit der Gefäßstütze verbunden wird, daß es nach der Implantation der Gefäßstütze zur Wirkung kommen kann. Vorteilhafterweise wird das 17ß-Östradiol deshalb an der Oberfläche der Gefäßstütze vorgesehen.
Bekannte Gefäßstützen weisen einen Grundkörper mit rohrförmiger Grundform auf. Der Grundkörper bildet somit eine Innenfläche und eine Außenfläche. Das 17ß-Östradiol kann dann an der Innenfläche oder an der Außenfläche des Grundkörpers vorgesehen werden. Vorteilhaft ist es jedoch, wenn sowohl die Innenfläche als auch die Außenfläche mit 17ß-Östradiol versehen wird.
In den Fällen, in welchen das Material des Grundkörpers nicht selbst die gewünschte Haftwirkung für das 17ß-Östradiol bietet, können Maßnahmen getroffen werden, um diese Haftwirkung zu verbessern. Dies kann dadurch erreicht werden, daß der Grund- körper an der Innenfläche und/oder an der Außenfläche mit einer Trägerschicht für 17ß- Östradiol versehen wird. Als besonders günstig hat sich eine Trägerschicht aus DLC (Dimond-Like Carbon) herausgestellt.
Wenn eine längere Wirkungszeit des 17ß-Östradiols gewünscht wird, ist es vorteilhaft, das 17ß-Östradiol zusammen mit einem Arzneimittel- Abgabe-System ("drug elution System") auf die Gefäßstütze aufzubringen. Durch solche Arzneimittel-Abgabe-Systeme wird der Wirkstoff (hier: 17ß-Östradiol) in anderen Stoffen eingebunden und die Abgabe des Wirkstoffs bei der Implantationsstelle der Gefäßstütze kann dann zeitlich definiert erfolgen. Solche Arzneimittel- Abgabe-Systeme werden u.a. in US-PS 6,153,252 im
Zusammenhang mit anderen Wirkstoffen beschrieben. Die dort aufgeführten Arzneimittel-Abgabe-Systeme können entsprechend auch mit dem erfindungsgemäßen Einsatz von 17ß-Östradiol zur Anwendung kommen.
Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wird 17ß-Östradiol durch ein Oberflächen-
Beschichtungsver fahren an die Oberfläche der Gefäßstütze aufgetragen. Dies kann dann entweder direkt an dem Grundkörper oder an einer Trägerschicht erfolgen. Es sind eine Vielfalt von Oberflächen-Beschichtungsverfahren bekannt, welche zu diesem Zweck verwendet werden können. Es hat sich gezeigt, daß CVD-Verfahren ("Chemical-Vapour- Deposition") gut geeignet sind. Bei solchen Verfahren wird die aufzutragende Substanz verdampft und schlägt sich dann auf die zu beschichtenden Teile nieder. Zu diesem Zweck kann die zu beschichtenden Gefäßstützen zusammen mit 17ß-Östradiol in einer Vakuumkammer vorgesehen werden, wobei eine Verdampfung des 17ß-Östradiols erzeugt wird, beispielsweise durch Erhitzen des 17ß-Östradiols. Dabei kann die Kammerwandung der Vakuumkammer erhitzt werden, wodurch das Niederschlagen des
17ß-Östradiols an die Kammerwandung reduziert bzw. vermeiden werden kann. Die Wirksamkeit der Beschichtung kann weiterhin durch Kühlung der zu beschichtenden Gefäßstützen erhöht werden. Wenn mehrere Gefäßstützen gleichzeitig in der Vakuumkammer beschichtet werden, können sie von gemeinsamen Kühlmitteln gekühlt werden. Diese Kühlmittel können beispielsweise einen Kühlwasserkreislauf enthalten. Wenn die Menge des an den zu beschichtenden Gefäßstützen vorhandenen 17ß- Östradiols festgelegt werden soll, kann dies durch Festlegen Schichtdicken-Parameter erfolgen, durch welche die an dem Grundkörper erzeugte Schichtdicke des 17ß-Östra- diols bestimmt wird. Dies kann natürlich durch Messen der jeweiligen Schichtdicke mittels eines bekannten Schichtdicken-Meßverfahrens erfolgen. Vorteilhafterweise wird jedoch die Dauer der Beschichtung als Schichtdicken-Parameter verwendet. Dabei wird die Abhängigkeit der Schichtdicke von der Dauer der Beschichtung experimentell bestimmt, wobei natürlich auch andere Parameter zu berücksichtigen sind, welche diese Abhängigkeit beeinflussen können (z.B. Temperatur des 17ß-Östradiols, der Gefäß- stützen und der Wandung der Vakuumkammer). Diese weiteren Parameter werden dann konstant gehalten, so daß die Schichtdicke lediglich von der Dauer der Beschichtung abhängt. Durch dieses Verfahren lassen sich die Schichtdicken sehr genau bestimmen und steuern.
Die Beschichtung kann also in einer Vorrichtung erfolgen, welche eine Vakuumkammer,
Aufhahmemittel zur Aufnahme der zu beschichtenden Gefäßstützen, Aufhahmemittel zur Aufnahme der Beschichtungssubstanz, sowie Verdampfungsmittel zum Verdampfen der Beschichtungssubstanz enthält. Es sei erwähnt, daß eine solche Vorrichtung auch für die Beschichtung mittels anderen Beschichtungssubstanzen als 17ß-Östradiols verwendet werden kann.
Es sei jedoch auch erwähnt, daß das 17ß-Östradiol und gegebenenfalls weitere Stoffe durch andere bekannte Verfahren auf die Gefäßstütze aufgetragen werden kann, z.B. durch Sprühen oder durch Eintauchen in Lösungen. Solche Verfahren sind u.a. in US- PS 6,153,252 beschrieben. Dabei kann es vorteilhaft sein, das Sprühverfahren oder das
Eintauchverfahren im Vakuum durchzuführen.
Nahezu alle bekannten Arten von Gefäßstützen können mit dem erfindungsgemäßen Verfahren kombiniert werden, sofern sie eine Haftung von 17ß-Östradiol in irgend eine Form zulassen. Viele dieser bekannten Arten sind in US-PS 6,153,252 erwähnt. Ausgestaltungen der Erfindung sind Gegenstand der Unteransprüche.
Obwohl die Erfindung anhand von dem Wirkstoff 17ß-Östradiol beschrieben wird, sei ausdrücklich erwähnt, daß auch andere Östradiole verwendet werden können, sofern sie eine ähnliche Wirkung zeigen.
Ein Ausfuhrungsbeispiel der Erfindung ist nachstehend unter Bezugnahme auf die zugehörigen Zeichnungen näher erläutert.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Fig. 1 ist eine schematische Darstellung und zeigt einen Ausschnitt eines Querschnitts durch ein Blutgefäß.
Fig. 2 ist eine perspektivische Darstellung und zeigt eine Gefäßstütze, welche mit
DLC und 17ß-Östradiol beschichtet ist.
Fig. 3 ist eine schematische Darstellung und zeigt einen Querschnitt durch die Gefäßstütze von Fig. 2.
Fig. 4 ist eine schematische Darstellung und zeigt eine Draufsicht einer Vorrichtung zur Beschichtung der Gefäßstütze mittels eines CVD-Verfahrens.
Bevorzugte Ausführung der Erfindung
Zur besseren Übersicht ist in Fig. 1 einen Ausschnitt eines Querschnitts durch ein Blutgefäß 10 schematisch dargestellt. Es handelt sich hier um den Wandaufbau einer Arterie vom muskulären Typ. Mit 12 ist das Fettgewebe bezeichnet, in welches das Blutgefäß verläuft. Die äußere Schicht ("tunica extema") des Blutgefäßes 10 ist mit 14 bezeichnet.
Eine äußere Membran 16 ("membrana elastica externa") trennt die äußeren Schicht 14 von einer mittleren Schicht 18 ("tunica media"), welche wiederum durch eine innere Membran 20 ("membrana elastica interna") von einer inneren Schicht 22 ("tunica intima") getrennt ist. Die innere Schicht 22 besteht aus Endothel. Das Endothel ist eine sehr dünne Schicht, welche lediglich aus einer Monolage von Zellen besteht. Die mittlere Schicht 18 enthält sog. glatte Muskelzellen.
Wenn die Endothel bestehende innere Schicht 22 des Blutgefäßes 10 beschädigt wird, dann liegt die mittlere Schicht 18 frei, so daß die dort vorhandenen glatten Muskelzellen mit dem in dem Blutgefäß 10 strömenden Blut in Kontakt kommt. Das Blut enthält eine Reihe von Substanzen, welche das Wachstum der glatten Muskelzellen 'fördern, was zu einer Verengung des Blutgefäßes führen kann, wenn dieses Wachstum nicht verhindert wird. Eine wirksame Verhinderung dieses Wachstums wird durch Hemmung des Wachstums und durch eine schnelle Ausbildung des Endothels erreicht.
In Fig. 2 und 3 ist eine Gefäßstütze 24 dargestellt. Diese Gefäßstütze 24 hat einen Grundkörper 26, welcher aus einem Drahtgeflecht aus medizinischem Edelstahl (316L) besteht. Es handelt sich hierbei um eine Gefäßstütze, welche vor der Implantation in einer sog. Crimp-Vorrichtung komprimiert wird. Die Oberfläche des Grundkörpers 26 ist mit DLC beschichtet. Dies ist in Fig. 3 durch eine äußere und eine innere DLC-Schicht 28 bzw. 30 dargestellt. Die Oberfläche der DLC-Schicht 28, 30 ist mit 17ß-Östradiol beschichtet.
Dies ist in Fig. 3 durch eine äußere und eine innere 17ß-Östradiol-Schicht 32 bzw. 34 dargestellt.
In Fig. 4 ist eine Vorrichtung zur Beschichtung von Gefäßstützen mittels eines CVD- Verfahrens dargestellt. Die Vorrichtung enthält eine Vakuumkammer 36. In der
Vakuumkammer 36 sind Gefäßstützen-Aufnehmer 38 vorgesehen. (In der schematischen Darstellung der Fig. 4 sind vier solche Gefäßstützen- Aufnehmer 38 dargestellt, obwohl die Anzahl variieren kann.) In der Vakuumkammer 36 ist weiterhin ein Aufhahmegefäß 40 zur Aufnahme des 17ß-Östradiol vorgesehen. Das Aufnahmegefäß 40 ist durch eine als Block 42 dargestellte Heizvorrichtung beheizbar. Die Wandung der Vakuumkammer
36 ist durch eine als Block 44 dargestellte Heizvorrichtung beheizbar. Die Gefäßstützen- Aufnehmer 38 sind durch eine als Block 46 dargestellte Kühlvorrichtung kühlbar. Dabei sind die Gefäßstützen- Aufnehmer 38 mit einem gemeinsamen Kühlwasserkreislauf 48 verbunden.
Die Heizvomchtung 42 zum Beheizen des Aufnahmegefäßes 40 ist mit einer Zeitschaltvorrichtung 50 verbunden, durch welche die Heizzeit der Heizvorrichtung 42 einstellbar ist.
Zur Herstellung einer Gefäßstütze nach dem hier beschriebenen Verfahren wird zunächst ein Grundkörper 26 der Gefäßstütze 24 aus medizinischem Edelstahl hergestellt.
Anschließend wird der Grundkörper 26 mit einer DLC-Schicht 28,30 beschichtet. Dies ist an sich bekannt und wird hier nicht näher beschrieben. Der mit DLC beschichtete Grundkörper 26 wird in einen der Gefäßstützen-Aufnehmer 38 vorgesehen. Eventuell werden weitere solche Grundkörper 26 in die weiteren Gefäßstützen- Aufnehmer 38 vorgesehen. In dem Aufnahmegefäß 40 wird 17ß-Östradiol in einer Form eingefüllt, welche zum Verdampfen geeignet ist. Hierzu kann das 17ß-Östradiol z.B. in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst werden. Die Vakuumkammer 36 wird dann geschlossen und ein Vakuum wird in der Vakuumkammer 36 erzeugt.
Durch die Kühlvorrichtung 46 und den Kühlwasserkreislauf 48 werden die Gefäßstützen-
Aufnehmer 38 und damit die dort befindlichen Gefäßstützen auf eine definierte Temperatur gekühlt. Die Wandung der Vakuumkammer 36 wird mittels der Heizvorrichtung 44 auf eine definierte Temperatur geheizt. Das Aufnahmegefäß 40 und damit die dort befindliche 17ß-Östradiol-Lösung wird mittels der Heizvorrichtung 42 auf eine definierte Temperatur bzw. mit einem definierten Temperaturverlauf geheizt, wobei die
Zeitschaltvorrichtung 50 so eingestellt wird, daß sie die Heizvorrichtung 42 nach einer definierten Zeit abschaltet.
Die durch die Heizvorrichtungen 42 und 44 und durch die Kühlvorrichtung 46 definierten Temperaturen und die definierte Zeit der Zeitschaltvorrichtung 50 werden vorher so ermittelt, daß die in den Gefäßstützen- Aufnehmern 38 befindlichen Gefäßstützen mit 17ß-Östradiol in einer gewünschten Schichtdicke beschichtet werden. Vorzugsweise werden diese Parameter so eingestellt, daß die Gefäßstützen jeweils mit ca. 30-50 μg 17ß-Östradiol beschichtet werden.
Wenn eine so beschichtete Gefäßstütze z.B. in ein Blutgefäß hinein geführt wird, wird gewährleistet, daß 17ß-Östradiol der Stelle zugeführt wird, an der die Gefäßstütze implantiert wird. Dies erfolgt dann gleichzeitig mit der Implantation der Gefäßstütze. Durch Einstellung der Parameter kann gewährleistet werden, daß die Menge des zugeführten 17 -Östradiols so gewählt wird, daß die Wirkungszeit des 17ß-Östradiols der Heilungszeit des Gefäßes im wesentlichen entspricht.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Verringerung von Folgekomplikationen bei der Implantation von Gefäßstützen, dadurch gekennzeichnet, daß 17ß-Östradiol der Stelle zugeführf wird, an der die Gefäßstütze implantiert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zufuhr von 17ß-
Östradiol gleichzeitig mit dem Eingriff der Implantation der Gefäßstütze erfolgt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Zufuhr von 17ß- Östradiol gleichzeitig mit der Implantation der Gefäßstütze erfolgt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß die
Menge des zugeführten 17ß-Östradiols so gewählt wird, daß die Wirkungszeit des 17ß-Östradiols der Heilungszeit des Gefäßes im wesentlichen entspricht.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, gekennzeichnet durch die Zufuhr des
17ß-Östradiols über ein auf die Gefäßstütze aufgebrachten Arzneimittel- Abgabe- System ("drug elution System") erfolgt.
6. Verwendung von 17ß-Östradiol als gefäßheilende Substanz bei der Implantation von Gefäßstützen.
7. Verfahren zur Herstellung einer Gefäßstütze, dadurch gekennzeichnet, daß die
Gefäßstütze mit 17ß-Östradiol versehen wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß 17ß-Östradiol auf die
Oberfläche der Gefäßstütze aufgebracht wird.
. Verfahren nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch Herstellen eines Grundkörpers mit rohrförmiger Grundform mit einer Innenfläche und einer Außenfläche und Aufbringen von 17ß-Östradiol auf die Innenfläche und/oder auf die Außenfläche des Grundkörpers.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Grundkörper an der Innenfläche und/oder an der Außenfläche mit einer Trägerschicht für 17ß- Östradiol versehen wird.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägerschicht DLC enthält.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9-11, dadurch gekennzeichnet, daß 17ß- Östradiol durch ein Oberflächen-Beschichtungsverfahren an die Oberfläche des
Grundkörpers aufgetragen wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Oberflächen- Beschichtungsverfahren ein CVD-Verfahren ist.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das die zu beschichtende Gefäßstütze zusammen mit 17ß-Östradiol in einer Vakuumkammer vorgesehen wird, wobei eine Verdampfung des 17ß-Östradiols bewirkt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Kammerwandung der Vakuumkammer erhitzt wird.
16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß die zu beschichtende Gefäßstütze gekühlt wird.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 14-16, dadurch gekennzeichnet, daß mehrere Gefäßstützen gleichzeitig in der Vakuumkammer vorgesehen werden.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Gefäßstützen von gemeinsamen Kühlmitteln gekühlt werden.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 12-18, dadurch gekennzeichnet, daß die an dem Grundkörper erzeugte Schichtdicke des 17ß-Östradiols durch Schichtdicken- Parameter festgelegt wird.
20. Verfahren nach 19, dadurch gekennzeichnet, daß ein Schichtdicken-Parameter die Dauer der Beschichtung ist.
21. Verfahren nach Anspruch 7-20, dadurch gekennzeichnet, daß ein Arzneimittel- Abgabe-System ("drug elution System") zusammen mit 17ß-Östradiol auf die
Gefäßstütze aufgebracht wird.
22. Verwendung von 17ß-Östradiol bei der Herstellung von Gefäßstützen.
23. Vorrichtung zur Beschichtung einer oder mehrerer Gefäßstützen mit einer
Beschichtungssubstanz, gekennzeichnet durch
(a) eine Vakuumkammer (36),
(b) Aufnahmemittel (38) zur Aufnahme der zu beschichtenden Gefäßstützen,
(c) Aufnahmemittel (40) zur Aufnahme der Beschichtungssubstanz, und
(d) Verdampfungsmittel (42) zum Verdampfen der Beschichtungssubstanz.
24. Vorrichtung nach Anspruch 23, gekennzeichnet durch Heizmittel (44) zum Heizen der Kammerwandung der Vakuumkammer (36).
25. Vorrichtung nach Anspruch 23 oder 24, gekennzeichnet durch Kühlmittel (46) zur
Kühlung der zu beschichtenden Gefäßstützen.
26. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 23-25, gekennzeichnet durch Schichtdicken-Bestimmungsmittel (50) zum Bestimmen der erzeugten Schichtdicke der Substanz.
27. Vorrichtung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Schichtdicken- Bestimmungsmittel Zeitschaltmittel (50) enthalten, durch welche die Dauer der Beschichtung festlegbar ist.
28. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 23-27, dadurch gekennzeichnet, daß die Beschichtungssubstanz 17ß-Östradiol enthält.
29. Gefäßstütze, dadurch gekennzeichnet, daß die Gefäßstütze (24) 17ß-Östradiol enthält.
30. Gefäßstütze nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß 17ß-Östradiol an der Oberfläche der Gefäßstütze (24) vorgesehen ist.
31. Gefäßstütze nach Anspruch 30, welche einen Grundkörper (26) mit rohrformiger
Grundform mit einer Innenfläche und einer Außenfläche aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß 17ß-Östradiol an der Innenfläche und/oder an der Außenfläche vorgesehen ist.
32. Gefäßstütze nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß der Grundkörper (26) an der Innenfläche und/oder an der Außenfläche mit einer Trägerschicht (28;30) für 17ß-Östradiol versehen ist.
33. Gefäßstütze nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägerschicht
(28;30) DLC enthält.
34. Gefäßstütze nach Anspruch 29-34, gekennzeichnet durch ein auf die Gefäßstütze aufgebrachtes, mit dem 17ß-Östradiol zusammenwirkendes Arzneimittel-Abgabe- System ("drug elution system").
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