WO2003068241A1 - Preparations percutanees - Google Patents

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WO2003068241A1
WO2003068241A1 PCT/JP2003/001502 JP0301502W WO03068241A1 WO 2003068241 A1 WO2003068241 A1 WO 2003068241A1 JP 0301502 W JP0301502 W JP 0301502W WO 03068241 A1 WO03068241 A1 WO 03068241A1
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acid
transdermal
preparation
polyoxyethylene
pharmaceutically acceptable
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PCT/JP2003/001502
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English (en)
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Yasuhiro Tsuji
Kei Tamura
Yuuhiro Yamazaki
Yoshihiro Sawai
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Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Kyukyu Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a process comprising a bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solubilizer for the bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an amphiphilic solubilizing agent.
  • the present invention relates to a transdermal administration preparation containing a bisphosphonic acid derivative having excellent skin permeability.
  • the present invention particularly relates to a transdermal preparation containing casseroleonic acid or minodronic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Certain synthetic bisphosphonate compounds that are stable in vivo and have a methanebisphosphonic acid structure analogous to pyrophosphoric acid (hereinafter referred to as bisphosphonic acid derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, or simply bisphosphonates).
  • bisphosphonic acid derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, or simply bisphosphonates has biological effects such as excellent bone resorption inhibitory action and ectopic calcification inhibitory action, and diseases based on enhanced bone resorption, ectopic calcification, such as osteoporosis, bone paget disease, It is useful as a therapeutic drug for hypercalcemia associated with malignant tumors, and some of them have already been used clinically.
  • Bisphosphonates that have been marketed or are under development include alendronate, innocondronate, incadronate, etidronate, onolenodronate, clodronate, zoledronate, tinoledronate, nelidronate, nomidronate, risedronate, and minodronate.
  • 1-hydroxy-3— (1-pyrrolidinyl) propylidenebisphosphonate disodium etc. It has been known.
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  • compositions comprises a safe effective amount of an organic phosphonate compound and a carrier containing a safe effective amount of an organic sulfoxide compound as a specific permeation enhancer.
  • the invention of compositions that are particularly suitable for topical treatment, including transdermal administration of abnormal flux and deposition of phosphate phosphate in human and lower animal tissues has been disclosed.
  • the publication discloses, as a specific formulation example, a composition comprising etidronate or clodronate, decylmethyl sulfoxide, and water or a cream-based osmotic carrier composed of water, ethanol, stearyl alcohol and lanolin,
  • decyl methyl sulfoxide a typical example of organic sulfoxide
  • increases the permeability of etidronate, a typical example of organic phosphonate by about 6 times as compared with the control.Dihydrotaxelol-induced calcium
  • a normal control skin calcium level (%) was 0.035 and a control of an osmotic carrier in which only etidronate was dissolved was used.
  • a composition comprising a permeation carrier comprising methyl
  • Hetl represents an unsubstituted or substituted monocyclic, 5- or 6-membered monoaza, diaza or thiazaaryl group linked via a ring carbon atom, or R 2 is one A—R 3 , wherein A is an alkylene group, and R 3 is H et2, which is H etl attached on the other hand through a ring carbon or ring nitrogen atom, or (Refer to the specification for details of the definition.)
  • the invention discloses a preparation for topical administration containing a specific methanediphosphonic acid represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a specific methanediphosphonic acid represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • pharmaceutically acceptable methanebisphosphonic acids especially those of formula I, are readily transported through the skin and can therefore act immediately systemically.” Described, and that these unexpected findings were made during a particular in vitro study, and that the test methods were described in detail, but no data on transdermal permeability were disclosed. Not. The specification merely describes various formulations of zoledronate.
  • Bisphosphonates such as pamidronate
  • Bisphosphonates are also available for oral use
  • bisphosphonates have low oral absorbability, and when administered in large amounts to enhance the therapeutic effect, may cause undesirable effects such as gastrointestinal disorders, and are actually administered as injections. Injectables are painful and reduce patient compliance when long-term administration is required.
  • bisphosphonates with low potency are often administered continuously over a long period of time. Under such circumstances, there is still a strong need for the development of a formulation that reduces the burden on patients and that does not reduce patient compliance even after long-term administration. In addition, there is a strong need for the development of a formulation that can achieve a therapeutic effect in a short period of time. Disclosure of the invention
  • minodronic acid Unlike mincadronate, minodronic acid hardly dissolves in water, does not dissolve in organic solvents, and does not dissolve in alkaline solvents. Despite being a compound having the property of dissolving in water, surprisingly, it has been found that it exhibits the same effect as incadronate, and incadronic acid or minodronic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It has been found that the provision of a transdermal preparation as an active ingredient can be achieved for the first time.
  • the present inventors further studied these bisphosphonates to form suitable transdermal preparations and found that the system using a suspending base exhibited extremely high transdermal permeability.
  • the present inventors have further studied the cause of high permeability in the case of a suspending base, and found that an amphipathic solution having solubility in both water and oil in a transdermal system.
  • an amphipathic solution having solubility in both water and oil in a transdermal system.
  • the formulation containing the dissolution aid was not limited to the bisphosphonates of incadronate and minodronic acid, and that other bisphosphonates exhibited similar effects.
  • transdermal preparations of minodronic acid containing an amphiphilic solubilizer may have several times higher percutaneous permeability from the preparations than similar transdermal preparations of alendronate. confirmed.
  • the fact that the percutaneous permeability of the active ingredient is several times different between the preparations having the same drug substance except for the active ingredient showed a remarkable effect which could not be expected in the technical field.
  • these bisphosphonates it was recognized that minodronic acid and the like were particularly useful in providing excellent transdermal preparations. The present invention has been completed based on these findings,
  • transdermal composition containing a bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solubilizer of the bis.phosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an amphiphilic solubilizing agent Bisphosphonic acid derivative-containing transdermal formulation with excellent absorbability
  • a transdermal preparation according to (4) wherein the amount of the suspending base is from 0.01 to 50% by weight based on the whole preparation;
  • the bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of alendronic acid, ibandronic acid, incadronic acid, etidronic acid, olpadronic acid, clodronic acid, zoledronic acid, tiludronic acid, neridronic acid, and pamidronic acid. At least one selected from the group consisting of dronic acid, risedronic acid, minodronic acid, 1-hydroxy-13-pyrrolidinyl) propylidenebisphosphonic acid, and pharmaceutically acceptable salts thereof (1 ) A transdermal preparation according to any one of (1) to (5),
  • the bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is A transdermal formulation of (6), which is a nitrate or minodronate;
  • transdermal preparation according to (7), wherein the dissolving agent for the bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is water or alkaline water.
  • the amphiphilic dissolution aid is glycerin fatty acid ester; polyglycerin fatty acid ester; sorbitan fatty acid ester; polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester; polyoxyethylene sorbit fatty acid ester; polyoxyethylene alkylformaldehyde condensate Polyoxyethylene sterol, hydrogenated sterol; polyethylene glycol fatty acid ester; polyoxyethylene alkyl ether; polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether; polyoxyethylene polyoxypropylene dalycol; polyoxyethylene alkyl perfluoroether; Beeswax derivative; polyoxyethylene alkylamine 'fatty acid amide; polyoxyethylene alkyl ether phosphate / phosphate; mono fatty acid polio N-methyl-2-pyrrolidone; N-methyl-2-pyrrolidone; Acetone; Methylethyl ketone; Methyl isobutyl ketone; Triethyl citrate
  • the bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the preparation has a ratio of dissolved form to non-dissolved form of from 1: 0.01 to 1: 0.9.
  • Non transdermal formulation of any of (9) and
  • the present invention also provides
  • the compounding amount of the suspending base is from 0.01 to 50% by weight based on the whole preparation.
  • the preparation is in the form of a patch, an ointment, a gel, an emulsion, a lotion or a liquid, and is a transdermal preparation according to any of (12) to (15).
  • transdermal preparation means a transdermal preparation containing a transdermal preparation containing a pharmaceutically acceptable salt, a solubilizer of a bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an amphipathic solubilizer. .
  • a transdermal formulation containing incadronic acid or minodronic acid of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes simply referred to as a “transdermal dosage formulation containing minodronic acid, etc.”)
  • a transdermal composition comprising incadronic acid or minodronic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a base for transdermal administration, particularly containing a suspendable base as a component of the base for transdermal administration Administration formulations are preferred.
  • the percutaneous administration preparation of the present invention containing minodronic acid and the like is characterized by excellent percutaneous permeability, transferability to bone tissue, and drug retention, particularly in the presence of a suspending base. With significant transdermal permeability It has a further feature in that it exerts its effect, and is useful as an invention for pioneering an administration route for a new type of bisphosphonate such as minodronic acid.
  • the salt is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt that can achieve the above-mentioned object, and in particular, disodium incadronate (hereinafter, the sodium salt is referred to as minderonate) is preferable.
  • minodronic acid can be converted into a salt, but the free form is usually used.
  • the transdermal formulation containing minodronic acid or the like of the present invention should be a transdermal formulation using incadronic acid or minodronic acid, or two or more pharmaceutically acceptable salts thereof. Alternatively, it does not preclude a combination preparation with another bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof from being made into a transdermal preparation as a mixture.
  • the significance of the other “bisphosphonic acid derivative” will be described later.
  • the compounding amount of minodronic acid or the like as an active ingredient may be any effective amount pharmacologically required for a transdermal preparation.
  • the compounding amount of the active ingredient is slightly different between incadronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and minodronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It varies depending on the base for transdermal administration used in the preparation for transdermal administration and the amount thereof, etc., and cannot be specified unconditionally, but is preferably about 0.01 to 10% by weight based on the whole preparation. Yes, especially 0.1 to 5% by weight.
  • the total amount is preferably within the above range.
  • One of the bases for transdermal administration used in the transdermal administration preparation containing minodronic acid or the like of the present invention is a “suspension base”.
  • the drug that can be used to enhance the transdermal permeability significantly and can suspend the active ingredient of the present invention.
  • suspending bases When these suspending bases are formulated as a component such as a patch or the like, they also exhibit a function as a softening agent. These suspending bases may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the suspending agent varies depending on the formulation of the transdermal formulation, the transdermal administration base used in the transdermal formulation, the amount thereof, the solubility of the drug, etc. Although it is not possible, it is preferably about 0.01 to 50% by weight, particularly preferably 0.1 to 40% by weight, based on the whole preparation.
  • these suspending bases also function as a softening agent when formulated as a component such as a patch, etc.
  • a conventionally excellent transdermal preparation is used in the transdermal administration preparation containing minodronic acid of the present invention.
  • transdermal administration preparation of the present invention in the transdermal administration system containing bisphosphonate, the system to which a permeation enhancer such as urea is added significantly enhances the transdermal permeability as compared with the system to which no permeation enhancer is added. Has also been confirmed. Therefore, as long as the object of the present invention is not impaired, it is possible to further incorporate a transdermal penetration enhancer capable of enhancing the transdermal permeability of bisphosphonates into the transdermal administration preparation of the present invention.
  • transdermal penetration enhancers examples include terpenes such as heart oil, orange oil, turpentine oil, and menthol disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-18979, and the terpenes.
  • Dibasic acid diesters such as natural essential oil, getyl sebacate, and isopropyl adipate; ethanol, urea; and decyl methyl sulfosoxide described in the above-mentioned British Patent No. 1,528,694. .
  • the disclosure relating to the transdermal penetration enhancer described in these publications is cited as the disclosure of the present specification.
  • the percutaneous administration preparation containing minodronic acid of the present invention exhibits good percutaneous permeability especially in an acidic region, and is applicable in the sense of avoiding skin irritation of the percutaneous administration preparation. It is preferable to adjust the site to be weakly acidic to neutral, preferably weakly acidic, at the site in contact with the skin. Therefore, a buffer is added to a solution prepared from a bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a dissolving agent to adjust the pH to about 4-7, and then blended into a base for transdermal administration. Is preferred.
  • the pH is reduced to about 417 by adding a buffer to the aqueous solution. It is preferably adjusted and blended with a transdermal administration base, especially a suspension base or other transdermal administration bases.
  • a transdermal preparation containing minodronic acid as an active ingredient minodronic acid is dissolved in an alkaline solvent in advance and then neutralized with an acidic solvent to prepare a solution of minodronic acid.
  • minodronic acid is not water-soluble, it has been shown that even when neutralized, it maintains an aqueous solution without being precipitated as a solid drug, and exhibits excellent transdermal permeability in that state. Therefore, when formulating the transdermal administration preparation of the present invention containing minodronic acid, a neutralization solution of minodronic acid (pH about 417) is prepared, and the transdermal administration base, particularly the suspension base, is prepared. It is preferable to adjust the liquid properties by blending the composition with liposome and other transdermal administration bases.
  • the buffer used here may be any pharmaceutically acceptable buffer, and specifically, organic acids such as citric acid, tartaric acid, succinic acid, malic acid, fumaric acid, maleic acid, and acetic acid. , Salts of these organic acids, primary, secondary or tertiary phosphates (eg, sodium monophosphate, sodium phosphate dibasic, etc.), amino acids such as glycine or salts of amino acids thereof, or these And mixtures thereof.
  • organic acid also has particularly useful properties when it is incorporated into a patch using a polymer base.
  • the percutaneous administration preparation containing minodronic acid and the like of the present invention is characterized by excellent percutaneous permeability, transferability to bone tissue, and drug retention, and particularly, the presence of a suspending base. It exhibits significant transdermal permeability below. Therefore, the “transdermal formulation” of the transdermal formulation containing minodronic acid or the like of the present invention may be any transdermal formulation as long as it can achieve these effects.
  • Blaster One Formulation Tape Ointments such as oily ointments based on white cellulose, hydrophilic ointments based on polyethylene diol, and gels based on carboxybutyl polymer (Carbopol).
  • All external preparations that can achieve the effects of the present invention such as a hydrogel or a hydrophilic gel ointment, an emulsion based on water, an oily component, an emulsifier (also referred to as a cream), and a lotion, are included.
  • a formulation suitable for containing a suspending base such as a patch, an ointment, a gel, an emulsion, or a lotion, is preferable.
  • patches such as plaster preparations and tape preparations, especially tape preparations, are preferred.
  • These transdermally administrable preparations can be prepared by applying formulation means used in the field of preparations and cosmetics.
  • Patches are exemplified below as typical transdermal administration preparations of the present invention.
  • other external preparations can be prepared according to a conventional method, and the form of the preparation is not limited at all. Not something.
  • the patch comprises a support as a backing (backing member), a plaster layer having a pressure-sensitive adhesive property capable of releasing a drug, and a release film protecting the plaster layer.
  • the plaster layer contains the active ingredient minodronic acid and the like and a patch base, and it is particularly preferable to blend a suspending base as one of the patches.
  • a suspending base as one of the patches.
  • SBR Natural rubber, styrene-butadiene rubber (SBR), polyisoprene rubber, polyisobutylene rubber, styrene-isoprene-styrene block copolymer
  • Acrylic copolymer also called acrylic resin
  • IS styrene-butadiene-styrene block copolymer
  • SBS styrene-butadiene-styrene block copolymer
  • silicone rubber or (meth) acrylic acid- (meth) acrylate copolymer
  • Natural rubber or synthetic rubber such as;
  • the amount of the adhesive component varies depending on whether it is a plaster formulation or a tape formulation, the type of active ingredient, the type and the amount of the suspending base and other additives, and it is difficult to specify them in a unified manner. However, it is usually about 20 to 99% by weight, preferably about 30 to 98.5% by weight, based on the whole preparation (in this case, a plaster).
  • mud-forming agents such as gelatin; powdered excipients such as Kolin, bentonite and zinc oxide; Quinton (trade name, manufactured by Nippon Zeon; aliphatic hydrocarbon resins); Petroleum resins such as Alcon (trade name, manufactured by Arakawa Chemical Co., Ltd .; alicyclic hydrocarbon resin); tackifiers such as rosin, hydrogenated rosin, ester gum, and terpene resin; softeners such as polybutene (polybutene itself is used) It has tackiness and behaves as a tackifier, but it has the effect of softening the rubber component without the addition of other softeners, so it is mentioned as one of the softeners); polyoxyethylene Hardened castor oil [eg Cremophor (registered trademark) RH40 (manufactured by BASF), HC0-40, HC0-60, etc.
  • polyoxyethylene sorbitan higher fatty acid ester for example, Tween80 (manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd.) and the like; surfactants such as sorbitan fatty acid esters; parabens such as methylparaben; sorbic acid and salts thereof; Antiseptic or antioxidant (aging) inhibitors such as nordihydrodialeic acid, guaiacol esters; astringents such as salts that form trivalent metal ions such as aluminum chloride, alum, aluminum allantinate; Humectants such as earth metal salts; flavors; solvents (organic solvents such as ethyl acetate, water, aqueous ethanol, etc.).
  • additives can be used alone, or two or more of them can be appropriately selected and blended in consideration of the adhesive component to be used.
  • the amount of other additives also differs between plaster and tape formulations, It depends on the type and amount of the suspending base and other additives, and it is difficult to specify them in a unified manner. Preferred is 99% by weight, especially about 30 to 98.5% by weight.
  • a solution of the active ingredient is prepared, and if necessary, the solution is adjusted to pH 4-7, and the adhesive component and the suspension are added thereto.
  • Add a turbid base and other bases for patches uniformly mix and knead, spread the kneaded material on a support, dry if necessary, paste a release film, and Then cut and pack.
  • These steps are performed by applying a method usually used in the patch field. For example, in order to facilitate the preparation of a uniform plaster, the order of addition and kneading of the active ingredient, suspension base, transdermal penetration enhancer, buffer, adhesive, and other bases for patches is appropriately set.
  • Spreading is carried out according to a conventional method such as uniformly applying a kneaded plaster to a release film having a support and a predetermined thickness. Drying is performed, for example, when producing a tape preparation with a low moisture content, and volatilizes the solvent and Z or water. However, even if it is dried, the solvent such as water remains in the tape preparation.
  • a cloth, a nonwoven fabric, a plastic film, or the like is used, and a plastic film is particularly preferably used.
  • the release film is a cellophane or polyethylene film subjected to a release treatment.
  • the transdermal preparation containing the minodronate salt of the present invention as an active ingredient is significantly transdermal when the W / O emulsion is used. It has been confirmed that W / O emulsion is used when preparing transdermal preparations such as emulsions or lotions containing an aqueous solution of incadronate and the like, an oil ten component, and an emulsifier. It is preferred to do so.
  • Examples of the emulsifier used at this time include glycerin fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, polyoxyethylene glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and polyoxyethylene sorbitan.
  • oily component examples include, in addition to the suspending base, oily components used in emulsifiers and lotion preparations, such as fatty acid esters, animal and vegetable oils, hydrocarbons, fatty acids, higher alcohol silicone oils, beeswax, paraffin wax, and whale wax. No.
  • the percutaneous administration preparation containing at least the bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention, a solubilizing agent for the bisphosphonic acid derivative, and an amphiphilic solubilizing agent is a bisphosphonic acid derivative, It is characterized in that it contains an amphiphilic solubilizing agent that promotes the transition from crystalline (undissolved) to dissolved form of incadronic acid or minodronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the “bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof” used in the transdermal administration preparation containing the amphiphilic dissolution aid of the present invention as described above, incadronic acid or minodronic acid, or Bisphosphonic acid derivatives other than the pharmaceutically acceptable salts or pharmaceutically acceptable salts thereof achieve the same effect, and in the technology using an amphipathic dissolution aid, the active ingredient is used. Is not limited to these reminderonic acids, minodronic acids or salts thereof. In view of the technical idea of the present invention, not only conventionally known bisphosphonates, but also in the future, Obviously, the bisphosphonates that will be developed are also applicable.
  • the “bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof” referred to in the present invention is a synthetic bisphosphonate compound having a methanebisphosphonic acid structure, which is a structural analog of pyrophosphoric acid and stable even in a living body, and Has biological effects such as bone resorption inhibitory action, ectopic calcification inhibitory action, and other diseases based on enhanced bone resorption, ectopic calcification, such as osteoporosis, bone paget disease, and malignant tumors
  • a bisphosphonate compound useful as a therapeutic agent for calcemia and the like which includes all bisphosphonate compounds that can achieve the effects of the present invention by forming a composition containing the amphiphilic solubilizing agent of the present invention.
  • bisphosphonates include alendronic acid, iband mouth acid, incadronic acid, etidronic acid, olpadronic acid, clodronic acid, Selected from the group consisting of zoledronic acid, tiludronic acid, neridronic acid, pamidronic acid, risedron, minodronic acid, 1-hydroxy-3- (1-pyrrolidinyl) propylidenebisphosphonic acid, and salts thereof
  • zoledronic acid tiludronic acid
  • neridronic acid pamidronic acid
  • risedron minodronic acid
  • 1-hydroxy-3- (1-pyrrolidinyl) propylidenebisphosphonic acid and salts thereof
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof is particularly preferred.
  • transdermal formulation containing bisphosphonic acid of the present invention a transdermal formulation using two or more active ingredients selected from the group consisting of a bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is also required. It does not hinder.
  • the compounding amount of the bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient may be an effective amount pharmacologically required for a transdermal preparation.
  • the amount of the active ingredient varies depending on the type of the active ingredient, and also depends on the type and the amount of the transdermal preparation or the base for transdermal administration.
  • the content is preferably from 0.01 to 10% by weight, particularly from 0.1 to 5% by weight, based on the whole.
  • the total amount of the active ingredients is preferably within the above range.
  • the “amphiphilic dissolution aid” used in the transdermal administration preparation containing a bisphosphonic acid derivative of the present invention is a compound having solubility in both water and oil, and a crystal of the bisphosphonic acid derivative accompanying transdermal absorption. It means a substance that promotes the transition from the type (undissolved type) to the dissolved type, and is not particularly limited as long as it is an amphiphilic solubilizer that can achieve the object of the present invention.
  • Glyceryl fatty acid esters such as glyceryl monostearate, glyceryl monolaurate, polyoxyethylene glyceryl monostearate, polyoxyethylene glyceryl monooleate; hexaglyceryl monostearate, hexaglyceryl monooleate, polyglycerinole isostearate, polyglyceryl distearate , Decaglyceryl diisostearate, giole Polyglycerin fatty acid esters such as polyglyceryl phosphate; sorbitan fatty acid esters such as sorbitan monolaurate; polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as polyoxyethylene sonorebitan monostearate and polyoxyethylene sorbitan monooleate; polyoxyethylene sorbit tetraoleate Polyoxyethylene sorbite fatty acid esters such as polyoxyethylene Polyoxyethylene alkyl formaldehyde condensates, such as formaldehyde conden
  • Polyoxyethylene alkylamines such as polyoxyethylene stearylamine, polyoxyethyleneoleylamine, polyoxyethylene stearic acid amide;
  • Fatty acid amides polyoxyethylene alkyl ether phosphates such as sodium polyoxyethylene cetyl ether phosphate, dipolyoxyethylene alkyl ether phosphate, and tripolyoxyethylene alkyl ether phosphate; phosphates: polyoxyethylene laurate Mono-fatty acid polyoxyethylene hydrogenated castor oil such as hydrogenated castor oil, polyoxyethylene monoisostearate hydrogenated castor oil; N-methyl-2-pyrrolidone; acetone; methyl ethyl ketone; methyl isobutyl ketone; triethyl citrate; ; Ethyl lactate; Triacetin; Butyl ether; ethylene glycolone monobutynoleate; dimethinoleate; diisopropanolamine; diisopropanolamine; 2-amino-2-methyl-1-propanol; 2-amino-1-methyl-1-propanediol; N, N-dimethylacetamide;
  • glycerin fatty acid ester polyglycerin fatty acid ester; sorbitan fatty acid ester; polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester; polyoxyethylene sonorebit fatty acid ester; polyoxyethylene alkylformanolaldehyde condensate; polyoxyethylene sterol hydrogen Addition sterol; Polyethylene blender fatty acid ester; Polyoxyethylene alkyl ether; Polyoxyethylene polypropylene propylene alkyl ether; Polyoxyethylene polypropylene propylene alcohol; Polyoxyethylene alkyl phenyl ether ether; Beeswax derivative; Polyoxy Ethylene alkylamine / fatty acid amide; polyoxyethylene alkyl ether phosphate.
  • Phosphate; mono-fatty acid polyoxyethylene hard Castor oil; N-methyl-2-pyrrolidone; Acetone; Methylethylketone; or Methylisobutylketone; are preferred, especially glycerin fatty acid esters; polyethylene glycol fatty acid esters; polyoxyethylene alkyl ethers; Ethylene polyoxypropylene alkynoleether; Polyoxyethylene polyoxypropylene glycol; Polyoxyethylene alkyl phenyl ether; Mirose wax derivative; Polyoxyethylene alkylamine ⁇ fatty acid amide; Polyoxyethylene alkyl ether phosphate ⁇ Phosphate Mono-fatty acid polyoxyethylene hydrogenated castor oil; N-methyl-2-pyrrolidone; acetone; methyl ethyl ketone; or methyl isobutyl ketone;
  • amphiphilic solubilizers may be used alone or in an appropriate combination of two or more.
  • the amount of the amphiphilic dissolution aid varies depending on the type of the active ingredient, the bisphosphonic acid derivative, the type of the transdermal administration base, and the amount thereof, and cannot be specified unconditionally. It is preferably 1 to 10% by weight, and more preferably 3 to 8% by weight.
  • the “solubiliser” used in the present invention has most of the bisphosphonates having excellent solubility in water, and is typically water.
  • a solvent that dissolves the bisphosphonic acid derivative for example, an aqueous solvent such as aqueous water, is used.
  • the amount of dissolving agent used depends on the type of bisphosphonic acid to be contained in the transdermal formulation, the solubility, the compounding amount per formulation, and the ratio of the dissolved form and the crystalline (non-dissolved) form of the drug in the transdermal formulation. Although it depends on the type and amount of the amphiphilic solubilizing agent and cannot be specified unconditionally, the dissolving agent is usually used in an amount of 0.01 to 10 parts by weight, preferably 0.1 part by weight, per 1 part by weight of the bisphosphonic acid derivative.
  • the soluble form and the crystalline form of the drug contained in the preparation for transdermal administration are added.
  • Adjusting the ratio based on weight to (non-dissolved type) to 1: 0.01 to 1: 0.9 is because the drug is changed from the crystalline form (non-dissolved form) by the amphiphilic dissolution aid to the dissolved form. It is particularly preferable because it enhances the effect of conversion and thus enhances the continuous transdermal absorption of the drug, and expects an early therapeutic effect.
  • the ratio can be defined by specifying the mixing ratio of the drug solution, the amphiphilic solubilizer, and other bases for transdermal administration.
  • the weight of the suspending base selected as the base for transdermal administration be 0.01 to 50 parts by weight.
  • suspension base refers to a suspension base that significantly enhances percutaneous absorption when a percutaneous penetration test is performed using a bisphosphonic acid derivative solution.
  • Transdermal formulation containing minodronic acid etc. as an active ingredient examples include suspending bases such as the polyhydric alcohols exemplified in the above, higher fatty acid esters having 12 or more carbon atoms, liquid hydrocarbons, and vegetable oils. These suspending bases may be used alone or in combination of two or more.
  • the transdermal administration preparation containing bisphosphonic acid of the present invention exhibits good transdermal permeability especially in an acidic region, and in a portion in contact with the applied skin in the sense of avoiding skin irritation of the transdermal administration preparation.
  • a buffer is added to a solution prepared from a bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a dissolving agent to adjust the pH to about 417, and then blended into a base for transdermal administration. Is preferred.
  • the method for adjusting the pH of the transdermal administration preparation containing bisphosphonic acid of the present invention and the buffer used are similarly adjusted with the same buffer disclosed in the transdermal administration preparation containing minodronic acid and the like.
  • the addition of a transdermal penetration enhancer can further enhance the transdermal penetration promoting effect of the bisphosphonic acid derivative. Therefore, within the range not impairing the object of the present invention, it is possible to further add a transdermal penetration enhancer of bisphosphonates to the transdermal administration preparation of the present invention, in addition to the amphiphilic dissolution aid.
  • transdermal penetration enhancer examples include terpenoids such as heart-strength oil, orange oil, turpentine oil, and 1-menthol disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-210879 as described above. Terbene-containing natural essential oils, diethyl sebacate, diacid adipates dibasic acid esters such as pills, ethanol, urea, and decyl described in the above-mentioned British Patent No. 1 582 694 Methyl sulfoxide and the like.
  • the disclosure relating to the transdermal penetration enhancer described in these publications is cited as the disclosure of the present specification.
  • the “transdermal preparation” containing, as an active ingredient, a bisphosphonate containing an amphipathic dissolution aid of the present invention depends on the concentration of the drug in a dissolved state contained in the preparation, or the water content of the skin. As the concentration of the dissolved drug decreases as the drug percutaneously absorbs from the skin, the action of the amphiphilic solubilizer promotes the dissolution of the crystalline drug and, consequently, excellent transdermal absorption Demonstrate the nature. Therefore, a “transdermal preparation” containing a bisphosphonate containing an amphipathic dissolution aid of the present invention as an active ingredient is a preparation in which the above effects are achieved by adding an amphipathic dissolution aid.
  • transdermal preparation may be used, and examples thereof include all external preparations that can achieve the effects of the present invention, such as patches, ointments, gels, emulsions, and lotions, as described above.
  • Administration preparations can be prepared by applying ordinary formulation means used in the field of preparations and cosmetics.
  • Patches are exemplified below as typical transdermal administration preparations of the present invention.
  • other external preparations can be prepared according to a conventional method, and the form of the preparation is not limited at all. Not something.
  • the patch is composed of a support as a packing (backing member), a plaster layer having a pressure-sensitive adhesive property capable of releasing a drug, and a release film protecting the plaster layer.
  • a solution comprising a bisphosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a dissolving agent for the bisphosphonic acid derivative, an amphipathic dissolution aid, and other transdermal preparations
  • a base is blended, and it is particularly preferable to mix a suspending base as one of the bases for patches.
  • a plaster preparation or a tape preparation is preferable, and a tape preparation is more preferable.
  • the adhesive component used in the patch base examples include natural or synthetic rubbers, superabsorbent polymers, or hydrophilic polymers exemplified in the transdermal administration preparation containing minodronic acid and the like. These adhesive components, which can be used as a latex emulsion, can be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the adhesive component varies depending on whether it is a plaster formulation or a tape formulation, the type of active ingredient, the type and the amount of the suspending base and other additives, and it is difficult to specify them in a unified manner. However, it is usually about 20 to 99% by weight, preferably about 30 to 98.5% by weight, based on the whole preparation (in this case, a plaster).
  • additives of the other additives include humectants, flavors, and solvents.
  • these other additives can be used alone, or two or more of them can be appropriately selected and blended in consideration of the adhesive component to be used.
  • the amount of other additives also differs depending on whether the product is a plaster formulation or a tape formulation, the type of active ingredient, the type of suspending base and other additives, and the amount of other additives. However, about 20 to 99% by weight, preferably about 30 to 98.5% by weight, is usually suitable for the whole preparation (in this case, a plaster).
  • a dissolving solution is prepared using a bisphosphonic acid derivative and a dissolving agent, and if necessary, the solution is adjusted to have a pH of pH 4 _7.
  • Add amphiphilic dissolution aid, adhesive component, and other base for adhesive patch mix uniformly, knead, spread the kneaded material on support, dry if necessary, and apply release film And cut into appropriate size and packaged.
  • Example 1 5.0 parts of lanolin, 5.0 parts of cetostearyl alcohol and 80 parts of white petrolatum were dissolved in a water bath, and a 20% aqueous solution containing 0.5 part of incadronate was added thereto. N-methyl-2-pyrrolidone An admixture of 5.0 parts of liquid paraffin and 4.5 parts of liquid paraffin was added, and the mixture was uniformly heated and kneaded (about 80 ° C.). The heating was stopped, and the mixture was uniformly made to obtain an ointment.
  • Patch (tape, incadronate, N-methyl-2-pyrrolidone) Styrene 'Isoprene' Styrene block copolymer 40.0 parts, Terpene resin 34.5 parts, Aliphatic hydrocarbon resin 10.0 parts, Effective 20% aqueous solution containing 2.0 parts of incadronate as components, 5.0 parts of N-methyl_2-pyrrolidone, 2.5 parts of homoisostearyl glyceryl ether, 5.0 parts of isopropyl myristate, 5.0 parts of sorbitan A mixture of 1.0 part of the fatty acid ester was added, an appropriate amount of ethyl acetate was added, and the mixture was uniformly mixed to obtain a plaster, which was uniformly applied on a release film and dried with warm air. A support film was attached to this and transferred to obtain a tape preparation.
  • Patch (Tape, Minodronic acid, Polyoxyethylene peryl ether) Styrene .Isoprene 40.0 parts of styrene block copolymer, 34.5 parts of terpene resin, 10.0 parts of aliphatic hydrocarbon resin
  • Patches tapes, minodronic acid, methyl ethyl ketone
  • an appropriate amount of ethyl acetate was added, and the mixture was uniformly mixed to give a plaster, which was uniformly applied on a release film and dried with warm air. A support film was attached to this and transferred to obtain a tape preparation.
  • Patch (tape, alendronate, dimethyl-2-pyrrolidone) Styrene 'isoprene' Styrene block copolymer 40.0 parts, terpene resin 34.5 parts, aliphatic hydrocarbon resin 10. 0 part, 20% aqueous solution containing 2.0 parts of alendronate as active ingredient, 5.0 parts of ⁇ -methyl-2-pyrrolidone, a-mo Add a mixture of 2.5 parts of neisostearyl glyceryl ether, 5.0 parts of isopropyl myristate, and 1.0 part of sorbitan fatty acid ester, add an appropriate amount of ethyl acetate, mix evenly to form a plaster, and peel off. It was applied uniformly on a film and dried with warm air. A support film was attached to this and transferred to obtain a tape preparation.
  • Example 9 "
  • Patches tapes, minodronic acid, methylisobutyl ketone
  • the present invention relates to the use of incadronic acid or minodronic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, capable of achieving bone tissue translocation and transdermal permeability, which could not be expected from a conventional transdermal administration of bisphosphonate.
  • a bisphosphonate solubilizer and an amphipathic dissolution aid to a bisphosphonate transdermal formulation, the percutaneous permeability of bisphosphonates was increased, It is useful as providing a transdermal preparation having excellent durability.
  • the transdermal formulation of the present invention reduces the burden on patients suffering from percutaneous permeability, enhanced bone resorption, ectopic calcification, etc., and does not reduce patient compliance even after long-term administration. However, it is useful as a drug capable of reliably and quickly achieving a therapeutic effect by transdermal administration of bisphosphonates such as incadronate and minodronate.
  • the abdominal coat of the rat was dehaired, and a round cell (acrylic, 2 Omm in diameter) was fixed to the skin using a medical adhesive, and a 14 C-incadronate aqueous solution was added to this (1 Omg / kg) ) The lid was attached so that the liquid did not leak.
  • the rats were fixed in coordination under urethane anesthesia.
  • Each bone tissue sample was burned by a tissue combustion device, and the radioactivity was measured by a scintillation force counter.
  • the abdomen of a male Wister rat (7 weeks old) was shaved and the skin at the same site was collected with a diameter of 2 cm, and the skin was mounted on a two-chamber type 1 diffusion cell.
  • Test on donor side The drug solution and an isotonic phosphate buffer (pH 7.4) were injected into the receptor, and samples were collected from the receptor over time.
  • the drug content in the obtained sample was quantified by high performance liquid chromatography, and the cumulative permeation per unit area was calculated.
  • a comparative study was conducted using skin (stripped skin) from which the stratum corneum having a barrier function in percutaneous penetration was removed.
  • the formulation components of the solution formulations 1 to 12 are as shown in Tables 2 and 3.
  • the O / W emulsion uses 10 parts of crotamiton and the surfactant monooleic acid of HLB 15 Using 5 parts of polyoxyethylene sorbitan, the W / O emulsion also used 84 parts of crotamiton, and 5 parts of sorbitan monooleate of HLB 4.3, and 84 parts of incadronate and 1 part of incadronate, respectively. It was prepared by adding 0 parts of purified water and emulsifying.
  • Adhesive (tape, incadronate, decyl methyl sulfoxide) Effective for styrene, isoprene, styrene block copolymer 40.0 parts, terpene resin 34.5 parts, aliphatic hydrocarbon resin 10.0 parts A 20% aqueous solution containing 2.0 parts of incadronate as a component, 5.0 parts of decylmethylsulfoxide, 2.5 parts of ⁇ -monoisostearylglyceryl ether, 5.0 parts of isopropyl myristate 5.0 parts of sorbitan fatty acid ester 1.0 part And add an appropriate amount of ethyl acetate The mixture was uniformly mixed to give a plaster, which was uniformly applied on a release film and dried with warm air. A support film was attached to this and transferred to obtain a tape preparation.
  • Styrene 'isoprene Styrene block copolymer 40.0 parts, terpene resin 34.5 parts, aliphatic hydrocarbon resin 10.0 parts, minodronic acid 2 as active ingredient
  • a 20% solution prepared with a 2 M aqueous sodium hydroxide solution, a-monoisostearyl glyceryl ether (2.5 parts), myristic acid isopropynole (5.0 parts), and a sorbitan fatty acid ester (1.0 part) were added.
  • An appropriate amount of ethyl ester is added and mixed evenly to form a plaster. And dried.
  • a tape formulation was obtained by attaching a support film to this and transferring it. [Experimental results]
  • Table 5 shows the cumulative permeation amount ( ⁇ g Z cm 2 ) up to 8 hours as a result of the above in vitro skin permeability test.
  • the percutaneous administration preparation containing the amphiphilic dissolution aid of the present invention contains decyl methyl sulfoxide, which is known to have an effect of promoting percutaneous penetration of bisphosphonates. Compared to the patch system, it showed much better transdermal permeability from the formulation.
  • Adhesives (tapes, alendronate, decylmethylsulfoxide) Effective for styrene 'isoprene' styrene block copolymer 40.0 parts, terpene resin 34.5 parts, aliphatic hydrocarbon resin 10.0 parts 20% aqueous solution containing 2.0 parts of alendronate, 5.0 parts of decylmethylsulfoxide, 2.5 parts of ⁇ -monoisostearylglyceryl ether, 5.0 parts of isopropyl myristate, sorbitan fatty acid ester 1.

Description

明 細 書
経皮投与製剤 技術分野
本発明は、 ビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩、 該ビス ホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩の溶解剤、 およぴ両親媒性 溶解助剤を含有する経皮透過性に優れたビスホスホン酸誘導体含有経皮投与製剤 に関する。 また、 本発明は、 特にインカドロン酸もしくはミノドロン酸、 または その製薬学的に許容される塩を含有する経皮投与製剤に関する。 背景技術
ピロリン酸の構造類縁体でメタンビスホスホン酸構造を有する生体内において も安定なある種の合成ビスホスホネート化合物 （以下、 ビスホスホン酸誘導体ま たはその製薬学的に許容される塩、 あるいは単にビスホスホネートという場合が ある） は、 優れた骨吸収抑制作用、 異所性石灰化抑制作用などの生物学的作用を 有し、 骨吸収の亢進、 異所性石灰化等に基づく疾患、 例えば骨粗鬆症、 骨 Paget 病、 悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症などの治療薬として有用であり、 その幾つ かについては既に臨床上使用されている。
これまで、 市販され、 あるいは開発中のビスホスホネートとしては、 アレンド ロネート、 イノくンドロネート、 インカドロネート、 ェチドロネート、 オノレノ ドロ ネート、 クロ ドロネート、 ゾレドロネート、 チノレドロネート、 ネリ ドロネート、 ノ ミ ドロネート、 リセドロネート、 ミノ ドロン酸 [ 1ーヒ ドロキシ— 2— (イミ ダゾ [ 1 , 2 _ a ] ピリジン一 3—ィル） ェチリデンビスホスホン酸] 、 1—ヒ ドロキシー 3 — （1—ピロリジニル） プロピリデンビスホスホン酸ニナトリウム などが知られている。
特に、 インカ ドロネート （インカ ドロン酸ニナトリウム） やミノ ドロン酸を包 含するインカドロン酸もしくはミノ ドロン酸またはその製薬学的に許容される塩 は、 強力な骨吸収抑制作用ならびに優れた抗炎症作用、 解熱鎮痛作用を有し、 骨 吸収に起因する高カルシウム血症等の疾患に有用である （特公平 6— 9 9 4 5 7 号公報、 およぴ特公平 7— 6 2 9号公報参照） 。
チルド口ネート、 ノヽ0ミ ドロネート、 ェチドロネート、 クロ ドロネート、 および アレンドロネートに関する薬物動態学的研究等も盛んに行われており、 これらの ビスホスホネートは経口的に投与したときの生物学的利用率は低く、 特にカルシ ゥムゃ鉄の存在下ではその吸収が抑制され、 食事の影響を避ける必要があること 、 骨への沈着は非常に速いこと、 経口投与すると軽度ではあるが胃腸障害を惹起 する場合があること、 経鼻的あるいは経皮的に投与しても、 生体に利用され得る ことが最近わかってきたことなどが報告されている （ 「ビスフォスフォネートと 骨疾患 基礎と臨床」 1 9 9 6年 7月 3 0日 医歯薬出版株式会社発行参照） 。 一方、 英国特許第 1 5 8 2 6 9 4号明細書には、 安全有効量の有機ホスホネー ト化合物と、 特定の透過ェンハンサ一としての安全有効量の有機スルホキシド化 合物を含む担体とからなる人間およぴ低級動物の組織における燐酸力ルシゥム塩 の異常流動および沈着の経皮投与を含む局所治療に特に適した組成物の発明が開 示されている。 特に、 該公報には、 具体的な処方例としてェチドロネートまたは クロドロネートと、 デシルメチルスルホキシドと、 水、 または水、 エタノール、 ステアリルアルコールおよびラノリンからなるクリームベース浸透担体とからな る組成物が示され、 特に in vitroの皮膚浸透試験で有機スルホキシドの典型例で あるデシルメチルスルホキシドが、 有機ホスホネートの典型例であるェチドロネ ートの浸透力を対照よりも約 6倍高めること、 ジヒ ドロタキステロール誘発カル シゥム沈着 （カルシフイラクシス） に対する治療効果を確認するためのラットを 用いた in vivoの試験において、 正常対照皮膚カルシウム水準 （％) が 0 . 0 3 5で、 ェチドロネートのみを溶解した浸透担体の対照では 0 . 0 6 7であったの に対し、 ェチドロネ一トとデシルメチルスルホキシドを含む浸透担体とからなる 組成物で治療したときは 2 . 0 2 6まで皮膚カルシウム濃度を高めたことが記載 されている。
また、 米国特許第 5， 1 3 3， 9 7 2号明細書には、 下式 （I ) C
Figure imgf000005_0001
(式中、 …… H e t lは環炭素原子を介して結合された非置換または置換の単環 、 5員もしくは 6員モノアザ一、 ジァザまたはチアザァリール基を表すか、 また は は……または水酸基であり、 R2は一 A— R3でありその際 Aはアルキレン基 であり、 R3は一方で環炭素原子または環窒素原子を介して結合された H e t lで ある H e t 2であり、 または……。 ） （定義の詳細は該明細書参照）
で表わされる特定のメタンジホスホン酸またはその製薬学的に許容される塩を含 む局所投与用製剤なる発明が開示されている。 該明細書には、 「薬理学上許容さ れるメタンビスホスホン酸、 特に下式 Iで表されるものが皮膚を通して容易に運 ばれしたがって直ちに全身的に作用しうることが見出された。 」 と記述し、 これ らの予期し得ない発見は特定の in vitroの研究の間に行われたとし、 試験法に関 しては詳細に記述しているものの経皮透過性に関するデータは一切開示されてい ない。 また、 該明細書には、 ゾレドロネートの各種製剤が具体的に記載されてい るに過ぎない。
なお、 シクロヘプタン環が低級アルキレン基を介さずに 1位に結合する点に化 学構造上の特徴を有するインカドロン酸またはその製薬学的に許容される塩、 単 環のへテロ環ではなく二環式のへテ.口環であるイミダゾピリジン環を有する点に 化学構造上の特徴を有する前記ミノドロン酸またはその製薬学的に許容される塩 は、 該明細書記載の化学式 Iに包含されていない。
従って、 インカドロン酸、 ミノ ドロン酸おょぴこれらの塩を有効成分として含 有する具体的な経皮投与製剤については従来知られていない。
ビスホスホネートは、 パミ ドロネートなどでは経口製剤も使用に供されている が、 前記の如くビスホスホネートは経口吸収性が低く、 治療効果を高めるために 大量に投与すると胃腸障害などの望ましくない作用を招来する場合があり、 注射 剤として投与されているのが実状である。 注射剤では、 疼痛を伴い、 長期間の投 与が必要になる場合など患者のコンプライアンスが低下する。 特に、 効力が弱い ビスホスホネートでは長期間、 継続的に投与される場合が多い。 このような状況 下、 患者への負担を軽減し、 長期間投与しても患者のコンプライアンスを低下さ せない製剤の開発は今なお切望されている。 さらに、 短期間で治療効果を達成で きる製剤の開発も切望されている。 発明の開示
このような技術水準下、 本発明者らは、 第三世代のビスホスホネートと称され るィンカドロネートの、 経口投与や点滴静注などの注射剤によらない製剤開発を 目的として鋭意研究した結果、 インカドロネートが優れた経皮透過性、 骨組織へ の移行性を示すと共に、 従来のビスホスホネートの知見からは予想外の優れた骨 組織への薬物貯留性を示すことを知見した。
本発明者らは、 さらにミノドロン酸についても同様の試験を行ったところ、 ミ ノ ドロン酸はィンカ ドロネ一トとは異なり水には殆ど溶解せず、 有機溶媒にも溶 解せず、 アルカリ性溶媒下に溶解する性質を有する化合物であるのにも拘わらず 、 意想外にもインカドロネートと同様の効果を示すことを見出し、 インカドロン 酸もしくはミノドロン酸、 またはその製薬学的'に許容される塩を有効成分とする 経皮投与製剤の提供を初めて達成しうることを知見した。
本発明者らは、 さらにこれらのビスホスホネートについて、 好適経皮吸収製剤 化の検討を行ったところ、 懸濁性基剤を使用した系において極めて高い経皮透過 性を示すことを知見した。
本発明者らは、 懸濁性基剤の際に高い透過性を示す原因につきさらに鋭意検討 した結果、 経皮剤の系の中に、 水と油分の双方に溶解性を有する両親媒性溶解助 剤を配合するときは、 前記英国特許第 1 5 8 2 6 9 4号明細書に記載され、 特に 優れた経皮透過を促進することが知られているデシルメチルスルホキシドを配合 した製剤と比較して、 さらに優れた経皮透過性を示すこと、 しかもこの両親媒性 溶解助剤を配合する処方は、 インカドロネートやミノ ドロン酸のビスホスホネー トのみに限らず、 他のビスホスホネートでも同様の効果を示すことを確認した。 また、 両親媒性溶解助剤を配合したミノドロン酸の経皮投与製剤は、 アレンド ロネ一トの同様の経皮投与製剤と比較して、 製剤からの経皮透過性が数倍高いこ とが確認された。 このように有効成分以外を除く製剤材料が同一である製剤間に おいて、 有効成分の経皮透過性が数倍も異なることは当該技術分野において予期 し得ない顕著な効果を示したものであり、 ビスホスホネート類の中でも、 ミノ ド ロン酸などが優れた経皮投与製剤を提供する上で特に有用であると認められた。 本発明は、 これらの知見に基づいて完成されたものであり、
( 1 ) ビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩、 該ビス.ホスホ ン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩の溶解剤、 および両親媒性溶解助 剤を含有する経皮吸収性に優れたビスホスホン酸誘導体含有経皮投与製剤、
( 2 ) 経皮投与有効量のビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される 塩、 該ビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩 1重量部に対し 0 . 0 1乃至 1 0重量部の該ビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容さ れる塩の溶解剤、 および製剤全体に対し 1乃至 1 0重量部の両親媒性溶解助剤を 配合してなる （1 ) の経皮投与製剤、
( 3 ) 懸濁性基剤を含有する （1 ) または （2 ) の経皮投与製剤、
( 4 ) 懸濁性基剤が、 多価アルコール、 高級脂肪酸エステル類、 液状炭化水素類 、 または植物油である （3 ) の経皮投与製剤、
( 5 ) 懸濁性基剤の配合量が製剤全体に対し 0 . 0 1乃至5 0重量％でぁる （4 ) の経皮投与製剤、
( 6 ) ビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩が、 アレンドロ ン酸、 ィバンドロン酸、 インカ ドロン酸、 ェチドロン酸、 オルパドロン酸、 クロ ドロン酸、 ゾレドロン酸、 チルドロン酸、 ネリ ドロン酸、 パミ ドロン酸、 リセド ロン酸、 ミノ ドロン酸、 1—ヒ ドロキシ一 3— ピロリジニル） プロピリデ ンビスホスホン酸、 並びにこれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選択 された 1種以上である （1 ) 乃至 （5 ) のいずれかの経皮投与製剤、
( 7 ) 該ビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩がインカドロ ネートもしくはミノ ドロン酸である （ 6 ) の経皮投与製剤、
( 8 ) 該ビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩の溶解剤が水 またはアルカリ水である （7 ) の経皮投与製剤、
( 9 ) 両親媒性溶解助剤が、 グリセリン脂肪酸エステル；ポリグリセリン脂肪酸 エステル； ソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸ェ ステル； ポリオキシエチレンソルビッ ト脂肪酸エステル； ポリオキシエチレンァ ルキルホルムアルデヒ ド縮合物 ；ポリオキシエチレンステロール ·水素添加ステ ロール； ポリエチレングリコール脂肪酸エステル； ポリオキシエチレンアルキル エーテノレ； ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル； ポリオ キシエチレンポリオキシプロピレンダリコール； ポリォキシエチレンアルキルフ 工-ルエーテル； ミツロウ誘導体；ポリオキシエチレンアルキルアミン '脂肪酸 アミ ド；ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸 · リン酸塩；モノ脂肪酸ポ リオキシエチレン硬化ヒマシ油； N—メチルー 2—ピロリ ドン ； ァセトン ； メチ ルェチルケトン ； メチルイソブチルケトン ； クェン酸トリェチル；酢酸ェチル； 乳酸ェチノレ； トリァセチン ；パントテニー/レエチルエーテル；エチレングリコー /レモノブチルエーテノレ； ジメチルエーテル；ィソプロパンールァミン；ジィソプ ロパノールァミン； 2—アミノ一 2—メチル一 1—プロパノール； 2—アミノー 2—メチルー 1—プロパンジオール； N， N _ジメチルァ トアミ ド； ゲラニォ ール変性アルコール；八ァセチル蔗糖変性アルコール； リナリールァセテ一ト変 性アルコール；ベンジルアルコール；ブタノール； 2—プタノール； ジエチレン グリコール； ジプロピレンダリコール； 1， 3ーブチレングリコーノレ；プロピレ ングリコール；炭酸プロピレン ；チォグリコール酸； プロピオン酸； メタンスル ホン酸；氷酢酸；乳酸；酪酸；またはィクタモールである （1 ) 乃至 （8 ) のい ずれかの経皮投与製声 J、
( 1 0 ) 製剤中に含まれる該ビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容さ れる塩の溶解型と非溶解型の比が、 1 : 0 . 0 1乃至 1 ： 0 . 9である （1 ) 乃 至 （9 ) のいずれかの経皮投与製剤、 及び
( 1 1 ) ビスホスホン酸と溶解剤との溶解物の液性が p H 4乃至 7に調整されて なる （1 ) 乃至 （1 0 ) のいずれかの経皮投与製剤、 に関するものである。
本発明はまた、
(1 2) インカドロン酸もしくはミノ ドロン酸、 またはその製薬学的に許容され る塩を含有する経皮投与製剤、
(1 3) 懸濁性基剤を含有する （1 2) の経皮投与製剤、
(14) 懸濁性基剤が、 多価アルコール、 高級脂肪酸エステル類、 液状炭化水素 類、 または植物油である （1 3) の経皮投与製剤、
(1 5) 懸濁性基剤の配合量が製剤全体に対し 0. 0 1乃至 50重量。 /0である （ 14) の経皮投与製剤、
(1 6) 製剤が貼付剤、 軟膏剤、 ゲル剤、 乳剤、 ローション剤または液剤の形態 である （12) 乃至 （1 5) のいずれかの経皮投与製剤、 '
(1 7) 製剤の形態が貼付剤である （16) の経皮投与製剤、 及び
(18) 製剤の形態がテープ剤である （1 7) の経皮投与製剤、
に関するものである。 発明を実施するための最良の形態
以下本発明経皮投与製剤にっき詳述する。
本発明の 「経皮投与製剤」 には、 インカドロン酸もしくはミノドロン酸、 また はその製薬学的に許容される塩を含有する経皮投与製剤を意味する場合と、 少な くともビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩と、 ビスホスホ ン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩の溶解剤と、 両親媒性溶解助剤と を含有する経皮投与製剤を意味する場合が含まれる。
本発明のインカドロン酸もしくはミノドロン酸、 またはその製薬学的に許容さ れる塩を含有する経皮投与製剤 （以下、 単に 「ミノドロン酸等を含有する経皮投 与製剤」 という場合もある） は、 インカドロン酸もしくはミノドロン酸、 または その製薬学的に許容される塩と、 経皮投与用基剤とで構成され、 特に経皮投与用 基剤の一成分として懸濁性基剤を含有する経皮投与製剤が好ましい。 このミノド ロン酸等を含有する本発明の経皮投与製剤は、 優れた経皮透過性、 骨組織への移 行性、 薬物貯留性に特徴を有し、 特に懸濁性基剤の存在下で有意な経皮透過性を 発揮する点にさらなる特徴を有し、 ミノ ドロン酸等の新しいタイプのビスホスホ ネートの投与ルートを開拓する発明として有用である。
本発明のインカドロン酸もしくはミノドロン酸、 またはその製薬学的に許容さ れる塩を含有する経皮投与製剤の有効成分の一つであるィンカドロン酸の製薬学 的に許容される塩としては、 本発明の目的を達成できる製薬学的に許容される塩 であれば制限はないが、 特にィンカドロン酸ニナトリウム （以下、 該ニナトリウ ム塩をインカドロネートという） が好適である。 一方、 ミノドロン酸は塩とする こともできるが、 通常フリー体が用いられる。
本発明のミノドロン酸等を含有する経皮投与製剤は、 前記の如く、 インカドロ ン酸もしくはミノドロン酸、 またはその製薬学的に許容される塩の 2種以上を用 いて経皮投与製剤とすること、 あるいは他のビスホスホン酸誘導体またはその製 薬学的に許容される塩と組合せ、 合剤としての経皮投与製剤とすることを妨げる ものではない。 ここに、 他の 「ビスホスホン酸誘導体」 の意義については、 後述 する。
有効成分としてのミノドロン酸等の配合量は、 経皮投与製剤として薬理学的に 要求される有効量であればよい。 特に、 有効成分の配合量は、 インカドロン酸ま たはその製薬学的に許容される塩と、 ミノドロン酸またはその製薬学的に許容さ れる塩とでは若干異なり、 経皮投与製剤形態や、 その経皮投与製剤に用いられる 経皮投与基剤やそれらの配合量等によっても異なり、 一概に規定することはでき ないが、 おおよそ製剤全体に対して 0 . 0 1乃至 1 0重量％が好適であり、 とり わけ 0 . 1乃至 5重量％が好ましい。 有効成分を 2種以上用いる場合は、 その合 計の配合量が上記配合量の範囲内とするのが好ましい。
本発明のミノドロン酸等を含有する経皮投与製剤において用いられる経皮投与 用基剤の一つである 「懸濁性基剤」 としては、 本発明の有効成分の溶液を用いて 経皮透過試験を行うとき、 有意に経皮透過性を高めうる薬剤であり、 かつ、 本発 明の有効成分を懸濁させうる懸濁性基剤であれば制限はないが、 具体的には例え ばエチレングリコーノレ、 プロピレングリコーノレ、 ブタンジォ一ノレ、 トリエチレン グリコーノレ、 ポリエチレングリコール、 グリセリンなどの多価アルコール、 ラウ リン酸へキシル、 ステアリン酸ブチル、 ノ ノレミチン酸ィソプロピル、 ミリスチン 酸イソプロピル、 ミリスチン酸ォクチルドデシル、 ミリスチン酸ミリスチルなど の炭素数が 1 2以上の高級脂肪酸エステル類、 流動パラフィンなどの液状炭化水 素類、 大豆油、 ゴマ油、 トウモロコシ油、 ナタネ油、 ヒマヮリ油、 綿実油、 オリ ブ油、 ヒマシ油、 落花生油など各種の植物油などが好適なものとして挙げられる 。 なお、 これらの懸濁性基剤は、 貼付剤等の成分として配合するときは軟ィヒ剤と しての機能も発揮する。 これらの懸濁性基剤は、 単独であるいは 2種以上を組み 合わせて用いてもよい。
懸濁性基剤の配合量は、 経皮投与製剤の製剤形態や、 その経皮投与製剤に用い られる経皮投与基剤やそれらの配合量、 薬物の溶解性等によって異なり、 一概に 規定することはできないが、 製剤全体に対しておおよそ 0 . 0 1乃至5 0重量％ が好適であり、 とりわけ 0 . 1乃至 4 0重量％が好ましい。 なお、 これらの懸濁 性基剤は、 貼付剤等の成分として配合するときは軟化剤としての機能も発揮する 本発明のミノドロン酸等を含有する経皮投与製剤においては、 従来優れた経皮 透過性を促進することが知られている有機スルホキシド化合物を含有する経皮投 与製剤と比較して、 特に経皮透過促進剤を添加せずに後述する両親媒性溶解助剤 を添加するだけで優れた経皮透過性を示すことが確認されている。 また、 本発明 の経皮投与製剤においては、 ビスホスホネート含有経皮投与系において、 尿素な どの透過促進剤を添加した系の方が、 添加しない系と比較して有意に経皮透過性 を高めることも確認されている。 従って、 本発明の目的を損なわない範囲内にお いて、 本発明の経皮投与製剤に、 ビスホスホネート類の経皮透過性を高めうる経 皮透過促進剤をさらに配合することは可能である。
このような経皮透過促進剤としては、 特開平 5— 2 0 1 8 7 9号公報に開示さ れたハツ力油、 オレンジ油、 テレビン油、 1一メントールなどのテルペンゃ該テ ルペンを含有する天然精油、 ジェチルセバケート、 アジピン酸イソプロピルなど の二塩基酸ジエステル類、 エタノール、 尿素や前記英国特許第 1 5 8 2 6 9 4号 明細書に記載されたデシルメチルスルホシキシド等が挙げられる。 これらの公報 に記載された経皮透過促進剤に関する開示は、 本明細書の開示として引用される また、 本発明のミノ ドロン酸等を含有する経皮投与製剤は、 特に酸性領域にお いて良好な経皮透過性を示し、 また経皮投与製剤の皮膚刺激性を避ける意味にお いて、 適用される皮膚に当接する部位において、 弱酸性〜中性、 好ましくは弱酸 性となるように調整するのが好ましい。 従って、 ビスホスホン酸誘導体又はその 製薬学的に許容される塩と溶解剤で調製される溶液に緩衝剤を添加して p Hを約 4 - 7に調節して、 経皮投与基剤に配合するのが好ましい。
従って、 インカドロン酸またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする 場合は、 これらの有効成分は水溶性であるから、 その水溶液に緩衝剤を添加して p Hを約 4一 7に調節して、 経皮投与基剤、 特に懸濁性基剤やその他の経皮投与 基剤に配合するのが好ましい。 一方、 ミノ ドロン酸を有効成分とする経皮投与製 剤の場合は、 予めミノドロン酸をアルカリ性溶媒で溶解し、 次いで酸性溶媒で中 和してミノドロン酸の溶液を調製する。 ミノドロン酸は水溶性ではないが、 中和 しても固形薬剤として析出することなく水溶液状態を維持し、 かつその状態で優 れた経皮透過性を示すことが明らかにされている。 従って、 ミノドロン酸を含む 本発明に係る経皮投与製剤の製剤化に際しては、 ミノドロン酸の中和溶液 （p H 約 4一 7 ) を調製し、 経皮投与基剤、 特に懸濁性基剤やその他の経皮投与基剤に 配合して液性を調整するのが好ましい。
ここに使用される緩衝剤としては、 製薬学的に許容される緩衝剤であればよく 、 具体的にはクェン酸、 酒石酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 フマル酸、 マレイン酸、 酢酸等の有機酸、 これらの有機酸の塩、 第一、 第二または第三リン酸塩 （例えば 、 第一リン酸ナトリウム、 第二リン酸ナトリウムなど） 、 グリシンなどのアミノ 酸もしくはそのアミノ酸の塩等、 またはこれらの混合物が挙げられる。 なお、 上 記有機酸は、 高分子基剤を使用する貼付剤に配合するときは、 特に有用な特性を も有している。
前記の如く、 本発明のミノドロン酸等を含有する経皮投与製剤は、 優れた経皮 透過性、 骨組織への移行性、 薬物貯留性に特徴を有し、 特に懸濁性基剤の存在下 で有意な経皮透過性を発揮する。 従って、 本発明のミノドロン酸等を含有する経 皮投与製剤の 「経皮投与製剤」 としては、 これらの効果を達成しうる製剤形態で あればいかなる経皮投与製剤であってもよいが、 特にブラスタ一製剤ゃテープ製 剤などの貼付剤、 白色ヮセリンなどを基剤とする油性軟膏やポリエチレンダリコ 一ルを基剤とする親水性軟膏などの軟膏剤、 カルボキシビュルポリマー （カーボ ポール） などを基剤とするゲル剤 （ヒドロゲルあるいは親水性ゲル軟膏とも称さ れる） 、 水、 油性成分、 乳化剤を基剤とする乳剤 （クリーム剤とも称される） 、 ローション剤などの本発明の効果を達成しうる全ての外用剤が挙げられる。 特に 、 懸濁性基剤を含有させるのに適した製剤形態、 例えば前記貼付剤、 軟膏剤、 ゲ ル剤、 乳剤、 ローション剤などの製剤形態が好ましい。 就中、 プラスター製剤や テープ製剤などの貼付剤、 とりわけテープ製剤が好ましい。 これらの経皮投与製 剤としては、 製剤および化粧料の分野において使用される製剤化手段を適用して 調製することができる。
本発明の典型的な経皮投与製剤として、 以下貼付剤を例示するが、 実施例にも 記載したように、 他の外用剤についても常法に従って調製することができ、 製剤 形態を何ら限定するものではない。
貼付剤は、 バッキング （裏打部材） としての支持体、 薬物を放出しうる感圧接 着性を有する膏体層、 膏体層を保護する剥離フィルムから構成される。
膏体層には、 有効成分であるミノドロン酸等と貼付剤用基剤とが配合され、 特 に貼付剤用基剤の一つとして懸濁性基剤を配合するのが好ましい。 ' 貼付剤用基剤に用いられる粘着成分としては、 具体的には例えば、
.(1) 天然ゴム、 スチレン一ブタジエンゴム （SBR) 、 ポリイソプレンゴム、 ポリイソブチレンゴム、 スチレン一ィソプレン一スチレンブロック共重合体 (S
I S) 、 スチレン一ブタジエン一スチレンブロック共重合体 (SBS) 、 シリコ ンゴム、 または （メタ） アクリル酸一 （メタ） アクリル酸エステル共重合体など のアクリル系共重合体 （アクリル樹脂とも称される） 等の天然ゴムまたは合成ゴ ム；
(2) アクリル酸デンプンなどの高吸水性高分子；あるいは
(3) ポリアクリル酸、 ポリアクリル酸ナトリウム、 カルボキシメチルセルロー ス （CMC) 、 カルボキシメチルセルロースナトリ ウム （CMCNa) 、 ポリ ビ ニルアルコール （PVA) 、 ポリビエルピロリ ドン （PVP) 、 メチノレビニルェ 一テル無水マレイン酸共重合体、 アルギン酸ナトリゥム、 アルギン酸プロピレン グリコーノレエステル、 ぺクチン、 ザンタンガム、 キサンタンガム、 ローカストビ ーンガム、 グァーガム、 アラビアノガラクタン、 ヒアルロン酸ナトリウムなどの 親水性高分子；等が挙げられる。 ゴムなどは、 ラテックスェマルジョンとして使 用できる。
これらの粘着成分は、 単独で、 あるいは 2種以上を適宜組み合わせて配合する ことができる。 粘着成分の配合量は、 プラスター製剤かテープ製剤かの相違、 有 効成分の種類、 懸濁性基剤その他の添加剤の種類や配合量によっても相違し、 一 概に規定することは困難であるが、 通常製剤 （この場合膏体） 全体に対し、 約 2 0乃至 9 9重量％、 とりわけ約 3 0乃至 9 8 . 5重量％が好適である。
また、 その他の添加剤としては、 ゼラチンなどの泥状化剤；力オリン、 ベント ナイト、 酸化亜鉛などの粉末賦形剤；クイントン （商品名、 日本ゼオン社製；脂 肪族炭化水素樹脂） 、 アルコン （商品名、 荒川化学社製；脂環族炭化水素樹脂） などの石油樹脂、 ロジン、 水添ロジン、 エステルガム、 テルペン樹脂等の粘着性 付与成分；ポリブテンなどの軟化剤 （ポリプテンはそれ自体粘着性を有し、 粘着 付与成分としても挙動するが、 他の軟化剤を加えることなく、 ゴム成分を軟化す る作用を有しているので軟化剤の一つとして挙げられる） ；ポリオキシエチレン 硬化ヒマシ油 [例えば、 Cremophor (登録商標） RH40 (BASF社製） 、 HC0- 40、 HC0 - 60等 （日光ケミカルズ社製） ] 、 ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸ェ ステル [例えば、 Tween80 (関東化学社製） 等] 、 ソルビタン脂肪酸エステルな どの界面活性剤；メチルパラベン等のパラベン類、 ソルビン酸やその塩類、 プチ ルヒ ドロキシァ二ソール （B HA) 、 ジブチルヒ ドロキシトルエン （B H T) 、 ノルジヒ ドログアイァレチン酸、 グアヤコールエステル類などの防腐乃至酸化 （ 老化） 防止剤；塩化アルミニウム、 ミヨウバン、 アルミニウムアラントィネート などの三価の金属ィオンを生成する塩などの収斂剤；アル力リ土類金属塩などの 保湿剤；着香料；溶剤 （酢酸ェチルなどの有機溶媒、 水、 含水エタノールなど） ；などが挙げられる。
これらのその他の添加剤も、 使用される粘着成分などを考慮して、 単独で、 あ るいは 2種以上を適宜選択して配合することができる。
その他の添加剤の配合量も、 プラスター製剤かテープ製剤かの相違、 有効成分 の種類、 懸濁性基剤その他の添加剤の種類や配合量によっても相違し、 一概に規 定することは困難であるが、 通常製剤 （この場合膏体） 全体に対し、 約 2 0乃至 9 9重量％、'なかでも約 3 0乃至 9 8 . 5重量％が好適である。
本発明のミノドロン酸等を含有する貼付剤を製造するには、 有効成分の溶解液 を調製し、 必要によりこの溶解液の液性を p H 4— 7に調整し、 これに粘着成分 、 懸濁性基剤、 その他の貼付剤用基剤を添加して均一に混和、 練合し、 練合物を 支持体に展延し、 必要により乾燥し、 剥離フィルムを貼合し、 適宜の大きさに裁 断し、 包装する。 これらの工程は、 貼付剤の分野において通常使用される方法を 適用して行われる。 例えば、 均一な膏体の調製を容易にするため、 有効成分、 懸 濁性基剤、 経皮透過促進剤、 緩衝剤、 粘着成分、 その他の貼付剤用基剤の添加練 合順序を適宜設定したり、 あるいは加温、 超音波処理を行うことも可能である。 また、 展延は練合された膏体を支持体あるレ、は剥離フィルムに所定の厚さに均一 に塗布するなど常法に従って行われる。 乾燥は、 例えば水分の少ないテープ製剤 などを製造する際などに行われ、 溶剤および Zまたは水を揮散させる。 但し、 乾 燥してもテープ製剤中に水などの溶解剤は残留する。 支持体は布、 不織布、 ブラ スチックフィルムなどが用いられ、 特にプラスチックフィルムが好適に用いられ る。 また、 剥離フィルムは剥離処理を施したセロファンやポリエチレンフィルム なお、 本発明のミノドロン酸塩等を有効成分として含有する経皮投与製剤は、 特に W/O型ェマルジヨンとするときに有意な経皮透過性を示すことが確認され ており、 インカ ドロン酸塩等の水溶液と、 油十生成分と、 乳化剤とからなる乳剤ま たはローションなどの経皮投与製剤とするときは、 W/Oェマルジョンとするの が好ましい。 この際に用いられる乳化剤としては、 例えば、 グリセリン脂肪酸ェ ステル、 ソルビタン脂肪酸エステル、 プロピレングリコール脂肪酸エステル、 ポ リグリセリン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンソルビッ ト 脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンアルキルエーテル、 ポリオキシエチレング リコール脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンヒマシ油、 およびポリオキシェチ レン硬化ヒマシ油などが挙げられ、 通常それらを用い H L B 1〜8としたものを 用いるのが好ましい。
油性成分としては前記懸濁性基剤の他、 乳化剤やローション製剤で用いられる 油性成分、 例えば脂肪酸エステル、 動植物油、 炭化水素、 脂肪酸、 高級アルコー ルシリコンオイル、 ミツロウ、 パラフィンワックス、 鯨ロウなどが挙げられる。 一方、 本発明の少なくともビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容さ れる塩と、 ビスホスホン酸誘導体の溶解剤と、 両親媒性溶解助剤とを含有する経 皮投与製剤は、 ビスホスホン酸誘導体、 とりわけインカ ドロン酸もしくはミノ ド ロン酸、 またはその製薬学的に許容される塩の結晶型 （非溶解型） から溶解型へ の移行を促進する両親媒性溶解助剤を配合する点に特徴を有し、 優れた経皮透過 性、 持続的な薬効発現、 ひいては早期の治療効果発現を達成することができる。 本発明の両親媒性溶解助剤を含有する含有経皮投与製剤において用いられる 「 ビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩」 としては、 前記の如 く、 インカドロン酸もしくはミノドロン酸、 またはその製薬学的に許容される塩 以外のビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩においても同様 の効果を達成するものであり、 両親媒性溶解助剤を用いる技術においては、 有効 成分はこれらのインカドロン酸、 ミノドロン酸あるいはそれらの塩に限定される ものではなく、 従来公知のビスホスホネートのみならず、 本発明の技術的思想を 考慮すれば、 本発明の目的を達成する限りにおいて、 将来開発されるであろうビ スホスホネート類も適用可能であることは明らかである。
従って、 本発明にいう 「ビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容され る塩」 は、 ピロリン酸の構造類縁体で生体内においても安定なメタンビスホスホ ン酸構造を有する合成ビスホスホネート化合物で、 かつ骨吸収抑制作用、 異所性 石灰化抑制作用などの生物学的作用を有し、 骨吸収の亢進、 異所性石灰化等に基 づく疾患、 例えば骨粗鬆症、 骨 Paget病、 悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症など の治療薬として有用なビスホスホネート化合物であって、 本発明両親媒性溶解助 剤を含有する組成物とすることにより本発明の効果を達成しうる全てのビスホス ホネート化合物を含む。
就中、 特に好ましいビスホスホネートの具体例としては、 アレンドロン酸、 ィ バンド口酸、 インカドロン酸、 ェチドロン酸、 オルパドロン酸、 クロ ドロン酸、 ゾレドロン酸、 チルドロン酸、 ネリ ドロン酸、 パミ ドロン酸、 リセドロン 、 ミ ノ ドロン酸、 1—ヒ ドロキシー 3— ( 1 —ピロリジニル） プロピリデンビスホス ホン酸、 並びにこれらの塩からなる群より選択された 1種以上が挙げられる。 と りわけ、 インカドロン酸、 ミノ ドロン酸またはそれらの製薬学的に許容される塩 が特に好ましい。
本発明のビスホスホン酸含有経皮投与製剤においても、 ビスホスホン酸誘導体 またはその製薬学的に許容される塩からなる群より選択された 2種以上の有効成 分を用いて経皮投与製剤とすることを妨げるものではない。
有効成分としてのビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩の 配合量は、 経皮投与製剤として薬理学的に要求される有効量であればよい。 特に 、 有効成分の配合量は、 有効成分の種類によって異なり、 また経皮投与製剤や経 皮投与基剤の種類、 配合量等によっても異なるので、 一概に規定することはでき ないが、 おおよそ製剤全体に対し 0 . 0 1乃至 1 0重量％が好適であり、 とりわ け 0 . 1乃至 5重量％が好ましい。 有効成分を 2種以上用いる場合は、 その合計 の配合量を上記配合量の範囲内とするのが好ましい。
本発明ビスホスホン酸誘導体含有経皮投与製剤において使用される 「両親媒性 溶解助剤」 とは、 水と油の双方に対して溶解性を有し、 経皮吸収に伴いビスホス ホン酸誘導体の結晶型 （非溶解型） から溶解型への移行を促進する物質を意味し 、 本発明の目的を達成しうる両親媒性溶解助剤であれば、 特に制限されるもので はないが、 具体的にはモノステアリン酸グリセリル、 モノラウリン酸グリセリル 、 モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル、 モノォレイン酸ポリオキシ エチレングリセリル等のグリセリン脂肪酸エステル；モノステアリン酸へキサグ リセリル、 モノォレイン酸へキサグリセリル、 イソステアリン酸ポリグリセリノレ 、 ジステアリン酸ポリグリセリル、 ジイソステアリン酸デカグリセリル、 ジォレ イン酸ポリグリセリル等のポリグリセリン脂肪酸エステル；モノラウリン酸ソル ビタン等のソルビタン脂肪酸エステル；モノステアリン酸ポリオキシエチレンソ ノレビタン、 モノォレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等のボリォキシェチレ ンソルビタン脂肪酸エステル；テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット 等のポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンノ二ノレ ホルムアルデヒ ド縮合物等のポリオキシエチレンアルキルホルムアルデヒ ド縮合 物 ； ポリオキシエチレンフィ トステロール等のポリオキシエチレンステロール · 水素添加ステロール；モノステアリン酸ポリエチレンダリコール、 モノラウリン 酸ポリエチレングリコーノレ、 モノォレイン酸ポリエチレングリコーノレ、 ミ リスチ ン酸ポリエチレングリコール、 モノイソステアリン酸ポリエチレングリコール、 ジステアリン酸ポリエチレンダリコール、 ジィソステアリン酸ポリエチレンダリ コール、 ジラウリン酸ポリエチレングリコール、 ジォレイン酸ボリエチレングリ コール等のポリエチレンダリコール脂肪酸エステル； ポリオキシエチレンラゥリ ノレエーテノレ、 ポリオキシエチレンセチノレエーテノレ、 ポリオキシエチレンステアリ ルエーテル、 ポリォキシエチレンベへ二ノレエーテル、 ポリォキシエチレン合成ァ ルキルエーテル、 ポリオキシエチレン 2級アルキルエーテル、 ポリオキシェチレ ンォレイルエーテル、 ポリオキシエチレントリデシルエーテル、 ポリオキシェチ レンミ リスチルエーテル、 ポリオキシエチレンィソステアリルエーテル、 ポリオ キシエチレンリノレリルエーテル、 ポリオキシエチレンカプリノレ力プロイノレエ一 テル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル； ポリオキシエチレンポリオキシ プロピレンセチルェ一テル等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレンァ/レキ ルエーテル； ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンダリコール等のポリォキ シエチレンポリオキシプロピレンダリコーノレ；ポリオキシエチレンノユルフェ二 ルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルフエニルエーテル； ポリオキシェチ レンソルビッ トミツロウ、 ポリエチレングリコールミツロウ等のミツロウ誘導体
； ポリオキシエチレンステアリルァミン、 ポリオキシエチレンォレイルァミン、 ポリオキシエチレンステアリン酸アミ ド等のポリオキシエチレンアルキルアミン
•脂肪酸アミ ド ； ポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸ナトリウム、 ジポリ ォキシエチレンアルキルエーテルリン酸、 トリポリオキシエチレンアルキルエー テルリン酸等のポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸 ' リン酸塩； ラウリ ン酸ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 モノイソステアリン酸ポリオキシェチレ ン硬化ヒマシ油等のモノ脂肪酸ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油； N—メチルー 2—ピロリ ドン ； ァセトン； メチルェチルケトン ； メチルイソブチルケトン ； ク ェン酸トリェチル；酢酸ェチル；乳酸ェチル； トリァセチン；パントテュールェ チルエーテル；エチレングリコーノレモノブチノレエーテノレ； ジメチノレエーテノレ；ィ ソプロパンールァミン； ジィソプロパノールアミン ； 2—アミノー 2—メチルー 1—プロパノール； 2—ァミノ一 2—メチルー 1—プロパンジオール； N， N - ジメチルァセトアミ ド；ゲラニオール変性アルコール；八ァセチル蔗糖変性アル コール； リナリールァセテ一ト変性アルコール；ベンジルアルコール；ブタノー ル； 2—ブタノール；ジエチレングリコール；ジプロピレングリコール； 1， 3 ーブチレングリコール；プロピレンダリコール；炭酸プロピレン；チォグリコー ル酸；プロピオン酸；メタンスルホン酸；氷酢酸；乳酸；酪酸；またはィクタモ ール等が、 特に好適なものとして例示される。
中でも、 グリセリン脂肪酸エステル；ポリグリセリン脂肪酸エステル； ソルビ タン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキ シエチレンソノレビット脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンアルキルホルムァノレ デヒ ド縮合物； ポリオキシエチレンステロール ·水素添加ステロール；ポリェチ レンダリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオ キシエチレンポリォキシプロピレンアルキルエーテノレ；ポリオキシエチレンポリ ォキシプロピレンダリコール；ポリオキシエチレンアルキルフエニルエーテノレ； ミツロウ誘導体；ポリオキシエチレンアルキルアミン ·脂肪酸アミ ド；ポリオキ シエチレンアルキルエーテルリン酸 . リン酸塩；モノ脂肪酸ポリオキシエチレン 硬化ヒマシ油； N—メチルー 2—ピロリ ドン；ァセトン； メチルェチルケトン； またはメチルイソプチルケトン；が好適であり、 とりわけ、 グリセリン脂肪酸ェ ステル；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンアルキル エーテル；ポリォキシエチレンポリオキシプロピレンアルキノレエ一テル；ポリオ キシエチレンポリオキシプロピレングリコール；ポリオキシエチレンアルキルフ ェニルエーテル； ミッロウ誘導体；ポリオキシエチレンアルキルアミン ·脂肪酸 アミ ド；ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸 · リン酸塩；モノ脂肪酸ポ リオキシエチレン硬化ヒマシ油； N—メチルー 2—ピロリ ドン；ァセトン； メチ ルェチルケトン；またはメチルイソプチルケトン；が好ましい。
これらの両親媒性溶解助剤は、 単独で、 あるいは 2種以上を適宜選択し配合し てもよい。 両親媒性溶解助剤の配合量は、 有効成分であるビスホスホン酸誘導体の種類、 経皮投与基剤の種類、 それらの配合量等によっても異なり、 一概に規定すること はできないが、 おおよそ製剤全体に対し 1乃至 1 0重量％が好適であり、 とりわ け 3乃至 8重量％が好ましい。
本発明で用いられる 「溶解剤」 は、 ビスホスホネートの殆どが水に対する溶解 性に優れており、 典型的には水である。 ミノドロン酸の如く、 ビスホスホン酸誘 導体が水に対する溶解性に劣る場合は、 該ビスホスホン酸誘導体を溶解する溶媒 、 例えばアル力リ水などのアル力リ性溶媒などが採用される。
溶解剤の使用量は、 経皮投与製剤中に含有させるビスホスホン酸の種類、 溶解 性、 一製剤当たりの配合量、 経皮投与製剤中の薬物の溶解型、 結晶型 （非溶解型 ) の比率、 両親媒性溶解助剤の種類や配合量によっても異なり、 一概に規定でき ないが、 通常ビスホスホン酸誘導体 1重量部に対し溶解剤を 0 . 0 1乃至 1 0重 量部、 好ましくは 0 . 0 5乃至 5重量部使用することが特に経皮投与製剤中の薬 物の溶解型と結晶型 （非溶解型） との重量に基づく比率を 1 : 0 . 0 1乃至 1 ： 0 . 9とする上でも好適である。
本発明の両親媒性溶解助剤を含有する経皮投与製剤においては、 該両親媒性溶 解助剤を添加することに加え、 経皮投与製剤中に含まれる薬物の溶解型と結晶型
(非溶解型） との重量に基づく比率を 1 : 0 . 0 1乃至 1 ： 0 . 9に調整するの が、 両親媒性溶解助剤による薬物の結晶型 （非溶解型） から溶解型に転換させる 作用をより高め、 ひいては薬物の持続的な経皮吸収性を高め、 早期の治療効果を 期待する上で特に好ましい。 該比率は、 薬物溶解液と両親媒性溶解助剤とその他 の経皮投与用基剤の配合比を特定することで規定することができる。 特に上記比 率にするためには、 通常例えばビスホスホン酸誘導体 1重量部に対し、 溶解剤 0 . 0 1乃至 1 0重量部、 そして、 製剤全体に対し両親媒性溶解助剤を 1乃至 1 0 重量部、 又その他の経皮投与用基剤として選択される懸濁性基剤を 0 . 0 1乃至 5 0重量部とするのが好ましい。
ここに用いられる 「懸濁性基剤」 としては、 上述したように、 ビスホスホン酸 誘導体の溶解液を用いて経皮透過試験を行うとき有意に経皮吸収性を高める懸濁 性基剤であれば特に限定はなく、 ミノドロン酸等を有効成分とする経皮投与製剤 において例示した多価アルコール、 炭素数が 1 2以上の高級脂肪酸エステル類、 液状炭化水素類、 植物油などの懸濁性基剤が好適なものとして挙げられる。 これ らの懸濁性基剤は、 単独であるいは 2種以上を組み合わせて用いてもよレ、。
また、 本発明ビスホスホン酸含有経皮投与製剤は、 特に酸性領域において良好 な経皮透過性を示し、 また経皮投与製剤の皮膚刺激性を避ける意味において、 適 用される皮膚に当接する部位において、 弱酸性となるように調整するのが好まし い。 従って、 ビスホスホン酸誘導体又はその製薬学的に許容される塩と溶解剤で 調製される溶液に緩衝剤を添加して p Hを約 4一 7に調節して、 経皮投与基剤に 配合するのが好ましい。
本発明のビスホスホン酸含有経皮投与製剤における p H調整方法おょぴ使用さ れる緩衝剤としては、 ミノドロン酸等を含有する経皮投与製剤で開示した同様の 緩衝剤で同様に調整される。
本発明のビスホスホン酸含有経皮投与製剤においても、 経皮透過促進剤を添加 することがビスホスホン酸誘導体の経皮透過促進効果をさらに向上させることが できる。 従って、 本発明の目的を損なわない範囲内において、 本発明の経皮投与 製剤に、 両親媒性溶解助剤に加え、 さらにビスホスホネート類の経皮透過促進剤 をさらに配合することは可能である。
このような経皮透過促進剤としては、 前記の如く特開平 5— 2 0 1 8 7 9号公 報に開示されたハツ力油、 オレンジ油、 テレビン油、 1—メントールなどのテル ぺンゃ該テルべンを含有する天然精油、 ジェチルセバケート、 アジピン酸ィソプ 口ピルなどの二塩基酸ジエステル類、 エタノール、 尿素や前記英国特許第 1 5 8 2 6 9 4号明細書に記載されたデシルメチルスルホシキシド等が挙げられる。 こ れらの公報に記載された経皮透過促進剤に関する開示は、 本明細書の開示として 引用される。
本発明の両親媒性溶解助剤を含有するビスホスホネート類を有効成分とする 「 経皮投与製剤」 は、 前記の如く、 製剤中に含まれる溶解状態の薬物濃度、 あるい は皮膚の水分によつて溶解している薬物濃度が、 皮膚からの薬物経皮吸収に伴つ て低下するに従い、 両親媒性溶解助剤の作用により結晶状態にある薬物の溶解を 促進し、 ひいては優れた経皮吸収性を発揮する。 従って、 本発明の両親媒性溶解助剤を含有するビスホスホネート類を有効成分 とする 「経皮投与製剤」 としては、 両親媒性溶解助剤を加えて上記の効果を達成 する製剤形態であればいかなる経皮投与製剤であってもよいが、 前記と同様貼付 剤、 軟膏剤、 ゲル剤、 乳剤、 ローション剤などの本発明の効果を達成しうる全て の外用剤が挙げられ、 これらの経皮投与製剤は、 製剤および化粧料の分野におい て使用される通常の製剤化手段を適用して調製することができる。
本発明の典型的な経皮投与製剤として、 以下貼付剤を例示するが、 実施例にも 記載したように、 他の外用剤についても常法に従って調製することができ、 製剤 形態を何ら限定するものではない。
貼付剤はパッキング （裏打部材） としての支持体、 薬物を放出しうる感圧接着 性を有する膏体層、 膏体層を保護する剥離フィルムから構成される。
膏体層には、 ビスホスホン酸誘導体又はその製薬学的に許容される塩と該ビス ホスホン酸誘導体の溶解剤とからなる溶解液と、 両親媒性溶解助剤と、 その他の 経皮投与製剤用基剤が配合され、 特に貼付剤用基剤の一つとして懸濁性基剤を配 合するのが好ましい。 また、 インカドロネートやミノドロン酸を有効成分とする ときは、 プラスター製剤、 テープ製剤とするのが好適であり、 より好ましくはテ ープ製剤である。
貼付剤用基剤に用いられる粘着成分としては、 ミノドロン酸等を含有する経皮 投与製剤において例示した天然または合成ゴム、 高吸水性高分子、 あるいは親水 性高分子等が挙げられ、 ゴムなどは、 ラテックスェマルジヨンとして使用できる これらの粘着成分は、 単独で、 あるいは 2種以上を適宜組み合わせて配合する ことができる。 粘着成分の配合量は、 プラスター製剤かテープ製剤かの相違、 有 効成分の種類、 懸濁性基剤その他の添加剤の種類や配合量によっても相違し、 一 概に規定することは困難であるが、 通常製剤 （この場合膏体） 全体に対し、 約 2 0乃至 9 9重量％、 とりわけ約 3 0乃至 9 8 . 5重量％が好適である。
また、 その他の添加剤の添加剤としては、 前記に例示の泥状化剤、 粉末賦形剤 、 粘着性付与成分、 軟化剤、 界面活性剤、 防腐乃至酸化 （老化） 防止剤、 収斂剤 、 保湿剤、 着香料、 溶剤等が挙げられる。 これらのその他の添加剤も、 使用される粘着成分などを考慮して、 単独で、 あ るいは 2種以上を適宜選択して配合することができる。
その他の添加剤の配合量も、 プラスター製剤かテープ製剤かの相違、 有効成分 の種類、 懸濁性基剤その他の添加剤の種類や配合量によっても相違し、 一概に規 定することは困難であるが、 通常製剤 （この場合膏体） 全体に対し、 約 2 0乃至 9 9重量％、 なかでも約 3 0乃至 9 8 . 5重量％が好適である。
本発明のビスホスホン酸誘導体含有貼付剤を製造するには、 ビスホスホン酸誘 導体と溶解剤とで溶解液を調製し、 必要によりこの溶解液の液性を p H 4 _ 7に 調整し、 これに両親媒性溶解助剤、 粘着成分、 その他の貼付剤用基剤を添加して 均一に混和、 練合し、 練合物を支持体に展延し、 必要により乾燥し、 剥離フィル ムを貼合し、 適宜の大きさに裁断し、 包装する。 これらの工程は、 前記と同様貼 付剤の分野において通常使用される方法を適用して行われる。
(実施例）
以下に実施例を記載し、 本発明をさらに詳細に説明する。 ただし、 本発明がこ れら実施例の記載によって限定されるものでないことは勿論である。
実施例 1 ラノリン 5 . 0部、 セトステアリルアルコール 5 . 0部及び白色ワセリン 8 0 部を水浴上で溶かし、 これにインカドロネート 0 . 5部を含む 2 0 %水溶液、 N ーメチルー 2—ピロリ ドン 5 . 0部及び流動パラフィン 4 . 5部の混和物を加え 、 均一に加温練合 （約 8 0 °C) し、 加温をやめ、 全質均等として製し、 軟膏剤を 得た。
実施例 2
クリーム剤
セタノール 5 . 0部、 ステアリン酸 2 . 0部、 モノステアリン酸ソルビタン 1 - 0部及ぴモノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン 1 . 0部を水浴上で 溶かし、 これにインカドロネート 1 · 0部を含む 2 0 %水溶液、 N—メチルー 2 一ピロリ ドン 5 . 0部及び流動パラフィン 9 . 0部の混和物を加え、 均一に練合 し約 7 5 °Cに保ち、 これに予めパラォキシ安息香酸メチル 0 . 1部及ぴパラォキ シ安息香酸プチル 0. 1部を適量の精製水に加えて 80°Cに加温して溶かした液 を加え、 均一に加温練合し、 加温をやめ、 全質均等として製しクリーム剤を得た 実施例 3
貼付剤 （テープ剤、 インカ ドロネート、 N—メチルー 2—ピロリ ドン） スチレン 'イソプレン ' スチレンブロック共重合体 40. 0部、 テルペン樹脂 34. 5部、 脂肪族炭化水素樹脂 10. 0部に、 有効成分としてインカドロネ一 ト 2. 0部を含む 20%水溶液、 N—メチル _2—ピロリ ドン 5. 0部、 ひーモ ノイソステアリルグリセリルエーテル 2. 5部、 ミ リスチン酸イソプロピル 5. 0部、 ソルビタン脂肪酸エステル 1. 0部の混和物を加え、 酢酸ェチルを適量加 えて均一に混合して膏体とし、 これを剥離フィルム上に均一に塗布し、 温風にて 乾燥した。 これに支持フィルムを貼り合わせて転写してテープ製剤を得た。 実施例 4
貼付剤 （テープ剤、 ミノドロン酸、 N—メチルー 2—ピロリ ドン）
スチレン .イソプレン 'スチレンブロック共重合体 40. 0部、 テルペン樹脂 34. 5部、 脂肪族炭化水素樹脂 10. 0部に、 有効成分としてミノ ドロン酸 2 . 0部を含み 2倍モルの 2 M水酸化ナトリウム水溶液で調製した 20 %溶液、 N ーメチルー 2—ピロリ ドン 5. 0部、 α—モノイソステアリルグリセリ^/エーテ ル 2. 5部、 ミ リスチン酸イソプロピル 5. 0部、 ソルビタン脂肪酸エステル 1 . 0部の混和物を加え、 酢酸ェチルを適量加えて均一に混合して膏体とし、 これ を剥離フィルム上に均一に塗布し、 温風にて乾燥した。 これに支持フィルムを貼 り合わせて転写してテープ製剤を得た。
実施例 5
貼付剤 （テープ剤、 ミノドロン酸、 ポリォキシエチレンラゥリルエーテル） スチレン .イソプレン 'スチレンブロック共重合体 40. 0部、 テルペン樹脂 34. 5部、 脂肪族炭化水素樹脂 10. 0部に、 有効成分としてミノ ドロン酸 2 . 0部を含み 2倍モルの 2 Μ水酸化ナトリゥム水溶液で調製した 20 %溶液、 ポ リオキシエチレンラウリルエーテル 5. 0部、 α—モノイソステアリルグリセリ ルエーテル 2. 5部、 ミ リスチン酸イソプロピル 5. 0部、 ソルビタン脂肪酸ェ 0部の混和物を加え、 酢酸ェチルを適量加えて均一に混合して膏体と し、 これを剥離フィルム上に均一に塗布し、 温風にて乾燥した。 これに支持フィ ルムを貼り合わせて転写してテープ製剤を得た。
実施例 6
貼付剤 （テープ剤、 ミノドロン酸、 モノステアリン酸ポリエチレングリコール
)
スチレン 'イソプレン ' スチレンブロック共重合体 4 0 . 0部、 テルペン樹脂 3 4 . 5部、 脂肪族炭化水素樹脂 1 0 . 0部に、 有効成分としてミノドロン酸 2 . 0部を含み 2倍モルの 2 M水酸化ナトリゥム水溶液で調製した 2 0 %溶液、 モ ノステアリン酸ポリエチレンダリコール 5 . 0部、 α—モノイソステアリルグリ セリルエーテル 2 . 5部、 ミ リスチン酸イソプロピル 5 . 0部、 ソルビタン脂肪 酸エステル 1 . 0部の混和物を加え、 酢酸ェチルを適量加えて均一に混合して膏 体とし、 これを剥離フィルム上に均一に塗布し、 温風にて乾燥した。 これに支持 フィルムを貼り合わせて転写してテープ製剤を得た。
実施例 7
貼付剤 （テープ剤、 ミノドロン酸、 メチルェチルケトン）
スチレン 'イソプレン 'スチレンブロック共重合体 4 0 . 0部、 テルペン樹脂 3 4 . 5部、 脂肪族炭化水素樹脂 1 0 . 0部に、 有効成分としてミノ ドロン酸 2 . 0部を含み 2倍モルの 2 Μ水酸化ナトリウム水溶液で調製した 2 0 %溶液、 メ チルェチルケトン 5 . 0部、 ひ一モノィソステアリルグリセリルエーテル 2 . 5 部、 ミ リスチン酸イソプロピル 5 . 0部、 ソルビタン脂肪酸エステル 1 . 0部の 混和物を加え、 酢酸ェチルを適量加えて均一に混合して膏体とし、 これを剥離フ イルム上に均一に塗布し、 温風にて乾燥した。 これに支持フィルムを貼り合わせ て転写してテープ製剤を得た。
実施例 8
貼付剤 （テープ剤、 アレンドロネート、 Ν—メチル一2—ピロリ ドン） スチレン 'イソプレン ' スチレンプロック共重合体 4 0 . 0部、 テルペン樹脂 3 4 . 5部、 脂肪族炭化水素樹脂 1 0 . 0部に、 有効成分としてアレンドロネ一 ト 2 . 0部を含む 2 0 %水溶液、 Ν—メチルー 2—ピロリ ドン 5 . 0部、 a—モ ノイソステアリルグリセリルエーテル 2 . 5部、 ミ リスチン酸ィソプロピル 5 . 0部、 ソルビタン脂肪酸エステル 1 . 0部の混和物を加え、 酢酸ェチルを適量加 えて均一に混合して膏体とし、 これを剥離フィルム上に均一に塗布し、 温風にて 乾燥した。 これに支持フィルムを貼り合わせて転写してテープ製剤を得た。 実施例 9 "
貼付剤 （テープ剤、 ミノ ドロン酸、 メチルイソプチルケトン）
スチレン ·イソプレン ' スチレンブロック共重合体 4 0 . 0部、 テルペン樹脂 3 4 . 5部、 脂肪族炭化水素樹脂 1 0 . 0部に、 有効成分としてミノ ドロン酸 2 . 0部を含み 2倍モルの 2 N水酸化ナトリウム水溶液で調製した 2 0 %溶液、 メ チルイソプチルケトン 5 . 0部、 ひ一モノイソステアリルグリセリルエーテル 2 . 5部、 ミ リスチン酸イソプロピル 5 . 0部、 ソルビタン脂肪酸エステル 1 . 0 部の混和物を加えて均一に混合して膏体とし、 これを剥離フィルム上に均一に塗 布し、 温風にて乾燥した。 これに支持フィルムを貼り合わせて転写してテープ製 剤を得た。
本発明は、 特に従来のビスホスホネート経皮投与製剤からは予期し得なかった 骨組織移行性、 経皮透過性を達成しうるインカドロン酸もしくはミノドロン酸、 またはその製薬学的に許容される塩の経皮投与製剤を初めて提供したものとして 、 またビスホスホネート類の経皮投与製剤に、 ビスホスホネート類の溶解剤、 お よび両親媒性溶解助剤を配合することにより、 ビスホスホネート類の経皮透過性 を高め、 持続性に優れた経皮投与製剤を提供したものとして有用である。 本発明 の経皮投与製剤は、 経皮透過性、 骨吸収の亢進、 異所性石灰化等に基づく疾患患 者の負担を軽減し、 長期間投与しても患者のコンプライアンスを低下させずに、 インカドロネートやミノドロン酸等のビスホスホネート類の経皮投与による治療 効果を確実に、 かつ短期間で達成しうるものとして有用である。
これらの効果は、 以下の実験例により確認された。
実験例 1
14C—インカ ドロネ一ト水溶液の経皮吸収試験
[試験方法]
- 14 C—インカドロネート水溶液の調製方法一 すなわち、 14 C一インカドロン酸標識体の原末を 5 m g秤量し、 0. 5Nの水 酸化ナトリウムを添加して 0. 069mlとし、 6. 073m g相当量を含有す る14 C—インカドロネート標識体とした。 これに、 精製水 538. 3 μ 1を添加 し、 "Cーィンカ ドロネ一ト 1 Om g/m 1水溶液とした。 この14 C—インカド ロネ一ト水溶液 200 μ 1に対して非放射性の 1 %ィンカドロネ一ト水溶液 1 8 00 i 1を添加して希釈した。
一投与方法 ·投与量一
ラットの腹部被毛を除毛し、 円形セル （アクリル製、 直径 2 Omm) を医療用 接着剤を用いて皮膚に固定し、 これに14 C一インカドロネート水溶液を投入し （ 1 Omg/k g) 、 液が漏れないように蓋を装着した。 なお、 実験期間中ラット はウレタン麻酔下、 配位固定とした。
一放射能の測定一
骨組織の検体はそれぞれ組織燃焼装置で燃焼し、 放射能はシンチレーシヨン力 ゥンターで計測した。
[実験結果]
実験結果を表 1に示す。
(表 1)
Figure imgf000027_0001
一考察一
以上の結果から明らかなように、 インカドロネートは経皮投与ルートにより速 やかに骨に移動し、 投与後 24時間において、 非常に高い骨組織内濃度を示した 実験例 2
In vitro皮膚透過性試験
[試験方法]
Wister系雄性ラット （7週齢） の腹部を剪毛処理し、 同部位の皮膚を直径 2 c mにて採取し、 この皮膚を 2チャンバ一型拡散セルに装着した。 ドナー側に被験 薬液を、 またァクセプター側に等張リン酸緩衝液 （pH7. 4) を注入し、 ァク セプター側より経時的にサンプルを採取した。 得られたサンプル中の薬物含有量 を、 高速液体クロマトグラフ法により定量し、 単位面積当たりの累積透過量を算 出した。 陽性対照として経皮透過でのバリアー機能を有する角質層を除去した皮 膚 （Stripped skin) を用いて比較検討した。
処方例 1〜1 2
溶液処方 1〜 12の配合成分おょぴ配合量は、 表 2〜表 3に記載の通りである なお、 O/Wェマルジヨンは、 クロタミ トンを 10部用い、 HLB 1 5の界面 活性剤モノォレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンを 5部用いて、 W/Oエマ ルジョンは、 同じくクロタミ トンを 84部用い、 HLB4. 3のモノォレイン酸 ソルビタンを 5部用いて、 インカドロネートの 1部にそれぞれ 84部、 1 0部の 精製水を加え、 乳化して調製した。
(表 2)
処方例 No. 1 2 3 4 5 6 7 8 ィンカドロネ一ト 1 1 1 1 1 1 1 1 水 99 64 86 96 89
ェタノ一ノレ 30 10 10
1—メントール 5 3 3
Britton-Robmson 99
Buffer(pH3)
Britton-Robmson 99
Buffer(pH6)
Britton-Robmson 99
Buffer(pH9)
(表 3)
Figure imgf000029_0001
[実験結果]
上記の皮膚透過試験結果は表 4に示すとおりである ( (表 4)
処方例 No. 8時間までの累積透過量
(μ g c mつ
1 1653.9±106.6
(stripped skin)
1 461.4+61.7
(intact skin)
2 954.5±243.7
(intact skin)
3 971.5± 122.9
(intact skin)
4 894.8± 123.9
(intact skin)
5 964.3±75.9
(intact skin)
6 749.4±101.1
(intact skin)
7 568.7±43.7
(intact skin)
8 510·7±63.7
(intact skin)
9 892.8±1446
(intact skin)
10 624.8± 157.0
(intact skin)
1 1 1004.5±131.0
(intact skin)
12 1536.1±92.3
(intact skin) [考察]
上記実験結果から明らかなように、 インカドロネート 1 %水溶液の経皮投与製 剤において、 皮膚の角質層は薬物透過のパリア一となつていること、 3 0 %エタ ノール + 5 % 1 —メントール、 1 0 %エタノール + 3 % 1 —メントール、 3 % 1 —メントール、 および 5 %尿素の経皮透過促進剤を添加した処方においては、 い ずれの経皮透過促進剤を入れた系においてもィンカ ドロネ一ト 1 %水溶液の約 2 倍の経皮透過促進効果を示したこと、 処方の液性が酸性側に傾くほど経皮透過量 が増加する傾向を示すこと、 O/W型ェマルジョンよりは W/Oェマルジョンの 方が有意に優れた経皮透過促進効果を示すこと、 流動パラフィンなどの懸濁性基 剤を用いた懸濁処方では、 驚くべきことに経皮透過促進剤を添加した系や WZO ェマルジヨンの系を遥かに凌駕し、 stripped skinと同等程度に優れた経皮透過 性を示すことが確認された。
実験例 3
In vitro皮膚透過性試験
[試験方法]
実験例 2と同様に、 Wistar系雄性ラット （ 7週齢） の腹部を剪毛処理し、 同部 位の皮膚を直径 2 c mにて採取し、 この皮膚の 2チャンバ一型拡散セルに装着し た。 ドナー側に前記実施例 3、 下記比較例 1、 下記対照 1並びに前記実施例 4、 下記比較例 2、 下記対照 2の経皮投与製剤を、 またァクセプター側に等張リン酸 緩衝液 （p H 7 . 4 ) を注入し、 ァクセプター側より経時的にサンプルを採取し た。 得られたサンプル中の薬物含有量を、 高速液体クロマトグラフ法により定量 し、 単位面積当たりの累積透過量を算出した。
比較例 1
貼付剤 （テープ剤、 インカドロネート、 デシルメチルスルホキシド） スチレン .イソプレン .スチレンブロック共重合体 4 0 . 0部、 テルペン樹脂 3 4 . 5部、 脂肪族炭化水素樹脂 1 0 . 0部に、 有効成分としてインカドロネ一 ト 2 . 0部を含む 2 0 %水溶液、 デシルメチルスルホキシド 5 . 0部、 α—モノ イソステアリルグリセリルエーテル 2 . 5部、 ミリスチン酸イソプロピル 5 . 0 咅 ソルビタン脂肪酸エステル 1 . 0部の混和物を加え、 酢酸ェチルを適量加え て均一に混合して膏体とし、 これを剥離フィルム上に均一に塗布し、 温風にて乾 燥した。 これに支持フィルムを貼り合わせて転写してテープ製剤を得た。
対照 1
貼付剤 （テープ剤、 インカドロネート）
スチレン .イソプレン . スチレンプロック共重合体 4 0 . 0部、 テルペン樹脂 3 4 . 5部、 脂肪族炭化水素樹脂 1 5 . 0部に、 有効成分としてインカドロネ一 ト 2 . 0部を含む 2 0 %水溶液、 ひ—モノイソステアリルグリセリルエーテル 2 . 5部、 ミ リスチン酸イソプロピル 5 · 0部、 ソルビタン脂肪酸エステル 1 . 0 部の混和物を加え、 酢酸ェチルを適量加えて均一に混合して膏体とし、 これを剥 離フィルム上に均一に塗布し、 温風にて乾燥した。 これに支持フィルムを貼り合 わせて転写してテープ製剤を得た。
比較例 2
貼付剤 （テープ剤、 ミノ ドロン酸、 デシルメチルスルホキシド）
スチレン 'イソプレン . スチレンブロック共重合体 4 0 . 0部、 テルペン樹脂 3 4 . 5部、 脂肪族炭化水素樹脂 1 0 . 0部に、 有効成分としてミノドロン酸 2
. 0部を含み 2倍モルの 2 M水酸化ナトリゥム水溶液で調製した 2 0 %溶液、 デ シルメチルスルホキシド 5 . 0部、 a—モノイソステアリルグリセリルエーテル 2 . 5部、 ミリスチン酸イソプロピル 5 . 0部、 ソルビタン脂肪酸エステル 1 · 0部の混和物を加え、 酢酸ェチルを適量加えて均一に混合して膏体とし、 これを 剥離フィルム上に均一に塗布し、 温風にて乾燥した。 これに支持フィルムを貼り 合わせて転写してテープ製剤を得た。
対照 2
貼付剤 （テープ剤、 ミノ ドロン酸）
スチレン ·イソプレン . スチレンブロック共重合体 4 0 . 0部、 テルペン樹脂 3 4 . 5部、 脂肪族炭化水素樹脂 1 5 . 0部に、 有効成分としてミノドロン酸 2 . 0部を含み 2倍モルの 2 M水酸化ナトリゥム水溶液で調製した 2 0 %溶液、 a —モノイソステアリルグリセリルエーテル 2 . 5部、 ミ リスチン酸イソプロピノレ 5 . 0部、 ソルビタン脂肪酸エステル 1 . 0部の混和物を加え、 酢酸ェチルを適 量加えて均一に混合して膏体とし、 これを剥離フィルム上に均一に塗布し、 温風 にて乾燥した。 これに支持フィルムを貼り合わせて転写してテープ製剤を得た [実験結果]
上記 In vitro皮膚透過性試験の結果の 8時間までの累積透過量 （μ g Z c m2) は下表 5の通りである。
(表 5 ) ■
Figure imgf000032_0001
[考察]
上記実験結果からも明らかなように、 本発明の両親媒性溶解助剤を含有する経 皮投与製剤は、 ビスホスホネート類の経皮透過促進効果を有することが知られて いるデシルメチルスルホキシドを含有する貼付剤の系と比較して、 格段に優れた 製剤からの経皮透過性を示した。
実験例 4
In vitro皮膚透過性試験
[試験方法]
実験例 2と同様に、 Wi star系雄性ラット （7週齢） の腹部を剪毛処理し、 同部 位の皮膚を直径 2 c mにて採取し、 この皮膚の 2チヤンバー型拡散セルに装着し た。 ドナー側に前記実施例 5〜 7の経皮投与製剤、 並びに実施例 8と下記比較例 3とその対照 3の経皮投与製剤を、 またァクセプター側に等張リン酸緩衝液 （p H 7. 4) を注入し、 ァクセプター側より経時的にサンプルを採取した。 得られ たサンプル中の薬物含有量を、 高速液体クロマトグラフ法により定量し、 単位面 積当たりの累積透過量を算出した。 両親媒性溶解助剤含有実施例の実験結果につ いて表 6に、 他の薬剤について検討した実験結果について表 7に示した。
比較例 3
貼付剤 （テープ剤、 アレンドロネート、 デシルメチルスルホキシド） スチレン 'イソプレン 'スチレンブロック共重合体 4 0. 0部、 テルペン樹脂 3 4. 5部、 脂肪族炭化水素樹脂 1 0. 0部に、 有効成分としてアレンドロネ一 ト 2. 0部を含む 2 0%水溶液、 デシルメチルスルホキシド 5. 0部、 α—モノ イソステアリルグリセリルエーテル 2. 5部、 ミ リスチン酸イソプロピル 5. 0 部、 ソルビタン脂肪酸エステル 1. 0部の混和物を加え、 酢酸ェチルを適量加え て均一に混合して膏体とし、 これを剥離フィルム上に均一に塗布し、 温風にて乾 燥した。 これに支持フィルムを貼り合わせて転写してテープ製剤を得た。
対照 3 '
貼付剤 （テープ剤、 アレンドロネート）
スチレン .イソプレン ' スチレンブロック共重合体 4 0. 0部、 テルペン樹脂 3 4. 5部、 脂肪族炭化水素樹脂 1 5. 0部に、 有効成分としてアレンドロネ一 ト 2. 0部を含む 2 0%水溶液、 a—モノイソステアリルグリセリルエーテル 2 . 5部、 ミ リスチン酸イソプロピル 5. 0部、 ソルビタン脂肪酸エステル 1 · 0 部の混和物を加え、 酢酸ェチルを適量加えて均一に混合して膏体とし、 これを剥 離フィルム上に均一に塗布し、 温風にて乾燥した。 これに支持フィルムを貼り合 わせて転写してテープ製剤を得た。
[実験結果] '
上記 In vitro皮膚透過性試験の結果の 8時間までの累積透過量 (μ g/ c m2 ) は以下の通りである。 (表 6 )
種々の両親媒性溶解助剤の実験結果
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
[考察]
上記の実験結果からも明らかなように、 各種の両親媒性溶解助剤が優れた経皮 透過性を示したこと、 またこの両親媒性溶解助剤を用いる系はアレンドロネ ト などの他のビスホスホネートでも同一薬物でデシルメチルスルホキシドを経皮透 過促進剤とするときよりも優れた経皮透過性を示したこと、 前記したミノ ドロン 酸を有効成分とするときの製剤 （実施例 4 ) からの経皮透過性は、 アレンドロネ トを有効成分と'するときよりも数倍優れていたことが確認された。 産業上の利用可能性 上記から明らかなように、 本発明に係る経皮投与製剤は、 優れた経皮透過性を 示す。 従って、 この優れた特性により、 ビスホスホン酸誘導体を有効成分とする 他の製剤形態のものを投与した場合と比較して、 患者への負担が軽減され、 長期 間投与しても患者のコンプライアンスを低下させず、 加えて、 短期間で治療効果 を達成できるといった優れた効果が期待できる製剤を提供することが可能となる

Claims

請 求 の 範 囲
1 . ビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩、 該誘導体また はその製薬学的に許容される塩の溶解剤、 および両親媒性溶解助剤を含有するビ スホスホン酸誘導体含有経皮投与製剤。
2 . 経皮投与有効量のビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される 塩、 該誘導体またはその製薬学的に許容される塩 1重量部に対し 0 . 0 1乃至 1 0重量部の溶解剤、 および製剤全体に対し 1乃至 1 0重量部の両親媒性溶解助剤 を配合してなる請求項 1記載の経皮投与製剤。
3 . 懸濁性基剤を含有する請求項 1または 2記載の経皮投与製剤。
4 . 懸濁性基剤が、 多価アルコール、 高級脂肪酸エステル類、 液状炭化水素類 、 または植物油である請求項 3記載の経皮投与製剤。
5 . 懸濁性基剤の配合量が製剤全体に対し 0 . 0 1乃至 5 0重量％である請求 項 4記載の経皮投与製剤。
6 . アレンドロン酸、 ィバンドロン酸、 インカドロン酸、 ェチドロン酸、 オル パドロン酸、 ク口 ドロン酸、 ゾレドロン酸、 チルドロン酸、 ネリ ドロン酸、 ノ ミ ドロン酸、 リセドロン酸、 ミノ ドロン酸、 または 1—ヒ ドロキシー 3— （1ーピ ロリジニル） プロピリデンビスホスホン酸からなるビスホスホン酸誘導体、 並び にこれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選択された 1種以上を含む請 求項 1乃至 5のいずれか 1項に記載の経皮投与製剤。
7 . ビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩がインカドロネ ートもしくはミノドロン酸である請求項 6記載の経皮投与製剤。
8 . ビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩の溶解剤が水ま たはアルカリ水である請求項 7記載の経皮投与製剤。
9 . 両親媒性溶解助剤が、 グリセリン脂肪酸エステル；ポリグリセリン脂肪酸 エステル； ソルビタン脂肪酸エステル； ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸ェ ステル； ポリオキシエチレンソルビッ ト脂肪酸エステル； ポリオキシエチレンァ ルキルホルムアルデヒ ド縮合物； ポリオキシエチレンステロール ·水素添加ステ ロール； ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンアルキル エーテル； ポリ才キシエチレンポリ才キシプロピレンァノレキノレエーテノレ； ポリオ キシエチレンポリ才キシプロピレンダリコーノレ； ポリォキシエチレンァノレキノレフ ェニルエーテル； ミツロウ誘導体；ポリオキシエチレンアルキルァミン '脂肪酸 アミ ド；ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸 · リン酸塩；モノ脂肪酸ポ リォキシエチレン硬化ヒマシ油 ； N—メチル一 2—ピロリ ドン； ァセトン ； メチ ルェチルケトン ； メチルイソブチルケトン； クェン酸トリェチノレ；酢酸ェチル； 乳酸ェチル； トリァセチン ；パントテニールェチルエーテル；エチレングリコー ルモノブチルエーテル； ジメチルエーテノレ；イソプロパンールァミン ； ジイソプ ロパノールァミン； 2—ァミノ一 2—メチル一 1一プロパノール； 2—アミノー 2—メチルー 1一プロパンジオール； N, N—ジメチルァセトアミド；ゲラニォ ール変性アルコール；八ァセチル蔗糖変性アルコール； リナリールァセテ一ト変 性アルコール；ベンジルアルコール；ブタノール； 2ーブタノール； ジエチレン ダリコーノレ ；ジプロピレングリコーノレ ； 1， 3—ブチレングリコーノレ ；プロピレ ングリコール；炭酸プロピレン；チォグリコール酸； プロピオン酸； メタンスル ホン酸；氷酢酸；乳酸；酪酸；またはィクタモールである請求項 1乃至 8のいず れか 1項に記載の経皮投与製剤。
1 0 . 製剤中に含まれるビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容され る塩の溶解型と非溶解型の比が、 1 ： 0 . 0 1乃至 1 ： 0 . 9である請求項 1乃 至 9のいずれか 1項に記載の経皮投与製剤。
1 1 . ビスホスホン酸と溶解剤との溶解物の液性が p H 4乃至 7に調整されて なる請求項 1乃至 1 0のいずれか 1項に記載の経皮投与製剤。
1 2 . インカドロン酸もしくはミノドロン酸、 またはその製薬学的に許容され る塩を含有する経皮投与製剤。
1 3 . 懸濁性基剤を含有する請求項 1 2記載の経皮投与製剤。
1 4 . 懸濁性基剤が、 多価アルコール、 高級脂肪酸エステル類、 液状炭化水素 類、 または植物油である請求項 1 3記載の経皮投与製剤。
1 5 . 懸濁性基剤の配合量が製剤全体に対し 0 . 0 1乃至 5 0重量。 /0である請 求項 1 4記載の経皮投与製剤。
1 6 . 製剤が貼付剤、 軟膏剤、 ゲル剤、 乳剤、 ローション剤または液剤の形態 である請求項 1 2乃至 1 5のいずれか 1項に記載の経皮投与製剤。
1 7 . 製剤が貼付剤の形態である請求項 1 6記載の経皮投与製剤。
1 8 . 製剤がテープ剤の形態である請求項 1 7記載の経皮投与製剤。
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