WO2003094991A1 - Hemokompatibel beschichtete medizinprodukte, deren herstellung und verwendung - Google Patents

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Michael Hoffmann
Volker Faust
Erika Hoffmann
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Abstract

Die Erfindung die Verwendung von Polysacchariden, welche den Zuckerbaustein N-Acylglucosamin enthalten, für die Herstellung hemokompatibler Oberflächen sowie Verfahren zur hemokompatiblen Beschichtung von Oberflächen mit diesen Polysacchariden, welche als die gemeinsame biosynthetische Vorläufersubstanzen von Heparin und Heparansulfaten gelten. Des werden erfindungsgemäß beschichtete Medizinprodukte, insbesondere Stents, beschrieben, welche Paclitaxel als antiproliferativen Wirkstoff enthalten sowie die Verwendung dieser Stents zur Verhinderung von Restenose.

Description

Hemokompatibel beschichtete Medizinprodukte, deren Hersteilung und Verwendung
Beschreibung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Polysacchariden, enthaltend den Zuckerbaustein N-Acylglucosamin für die Herstellung hemokompatibler Oberflächen von Medizinprodukten, Verfahren zur hemokompatiblen Beschichtung von Oberflächen mit diesen Polysacchariden sowie Medizinprodukte mit derartigen hemokompatiblen Oberflächen.
Im menschlichen Körper kommt das Blut nur im Falle einer Verletzung mit anderen Oberflächen in Kontakt als der Innenseite von natürlichen Blutgefäßen. Daher wird das Blutgerinnungssystem immer dann aktiviert, wenn Blut mit fremden Oberflächen in Kontakt kommt, um die Blutung zu stillen und einen lebensbedrohlichen Blutverlust zu verhindern. Da ein Implantat ebenfalls eine fremde Oberfläche darstellt, werden alle Patienten, die ein Implantat erhalten, das dauerhaft mit Blut in Kontakt steht, für die Dauer des Blutkontaktes mit Medikamenten, sogenannten Antikoagulantien, welche die Blutgerinnung unterdrücken, behandelt, wobei zum Teil erhebliche Nebenwirkungen in Kauf genommen werden müssen.
Das beschriebene Thromboserisiko tritt auch als einer der Risikofaktoren beim Einsatz von Gefäßstützen, sogenannten Stents, in blutführenden Gefäßen auf. Der Stent dient zur Aufdehnung der Gefäßwände beim Auftreten von Gefäßverengungen und -Verschlüssen z.B durch artheriosklerotische Veränderungen speziell der Herzkranzgefäße. Er fixiert Kalkfragmente in den Gefäßen und verbessert die Fließeigenschaften des Blutes im Gefäß, indem er die Oberfläche des Gefäßinnenraums glättet. Außerdem bewirkt ein Stent einen Widerstand gegen elastische Rückstellkräfte des aufgedehnten Gefäßabschnittes. Das verwendete Material ist in der Regel medizinischer Edelstahl.
Die Stentthrombose tritt in weniger als einem Prozent der Fälle noch im Herzkatheterlabor als frühe Thrombose oder in zwei bis fünf Prozent der Fälle während des Krankenhausaufenthaltes auf. Gefäßverletzungen durch den Eingriff werden in etwa fünf Prozent der Fälle aufgrund der arteriellen Schleusen verursacht und es besteht auch die Möglichkeit durch Ausbuchtung von Gefäßen Pseudo-Aneurysmen zu verursachen. Die kontinuierliche Gabe von Heparin als Antikoagulanz erhöht zusätzlich das Blutungsrisiko.
Eine weitere sehr häufig auftretende Komplikation ist die Restenose, der Wiederverschluß des Gefäßes. Obwohl Stents das Risiko eines erneuten Gefäßverschlusses verkleinern, sind sie bisher nicht in der Lage, Restenosen vollständig zu verhindern. Die Wiederverengungsrate (Restenose) nach einer Stentimplantation mit bis zu 30 % ist eine der Hauptursachen für den erneuten Aufenthalt von Patienten in der Klinik.
Eine genaue begriffliche Beschreibung der Restenose ist in der Fachliteratur nicht aufzufinden. Die am häufigsten verwendete morphologische Definition der Restenose ist diejenige, die nach erfolgreicher PTA (perkutane transluminale Angioplastie) die Restenose als eine Reduktion des Gefäßdurchmessers auf weniger als 50% des normalen festlegt. Hierbei handelt es sich um einen empirisch festgelegten Wert, dessen hämodynamische Bedeutung und Beziehung zur klinischen Symptomatik einer soliden wissenschaftlichen Basis entbehrt. In der Praxis wird häufig die klinische Verschlechterung eines Patienten als Zeichen einer Restenose des vormals behandelten Gefäßabschnitts angesehen.
Die während der Implantation des Stents verursachten Gefäßverletzungen rufen Entzündungsreaktionen hervor, die für den Heilungsprozeß in den ersten sieben Tagen eine entscheidende Rolle spielen. Die hierbei ablaufenden Prozesse sind unter anderem mit der Ausschüttung von Wachstumsfaktoren verbunden, womit eine verstärkte Proliferation der glatten Muskelzellen eingeleitet wird und damit schon kurzfristig zu einer Restenose, einem erneuten Verschluß des Gefäßes aufgrund unkontrollierten Wachstums führen. Auch noch nach einigen Wochen, wenn der Stent in das Gewebe des Blutgefäßes eingewachsen und vollständig von glatten Muskelzellen umhüllt wird, können Vernarbungen zu stark ausgeprägt sein (Neointimahyperplasie) und dazu führen, daß nicht nur die Stentoberfläche bedeckt, sondern der ganze Innenraum des Stents verschlossen wird.
Man hat vergeblich versucht, das Problem der Restenose durch die Beschichtung der Stents mit Heparin zu lösen (J. Whörle et al, European Heart Journal (2001 ) 22 1808-1816). Heparin adressiert als Antikoagulanz jedoch nur die erstgenannte Ursache und kann darüber hinaus nur in Lösung seine volle Wirkung entfalten. Dieses erste Problem läßt sich mittlerweile medikamentös durch die Gabe von Antikoagulantien fast vollständig vermeiden. Das weitere Problem versucht man zur Zeit zu lösen, indem man das Wachstum der glatten Muskelzellen lokal am Stent hemmt. Das wird z.B. mit radioaktiven Stents oder mit Stents versucht, welche pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Somit besteht ein Bedarf an nicht-thrombogenen, hemokompatiblen Werkstoffen, welche nicht als Fremdoberfläche erkannt werden und bei Blutkontakt nicht das Gerinnungssystem auslösen und zur Koagulation des Blutes führen, womit ein wichtiger Faktor für die restenosefördernden Prozesse ausfällt. Unterstützung soll durch die Zugabe von Wirkstoffen gewährleistet sein, die Enzündungsreaktionen zurückdrängen sollen oder die die Wundheilung begleitende Zellteilung kontrollieren soll.
Die Anstrengungen auf diesem Gebiet, einen Stent darzustellen, der die Restenose derart reduziert oder sogar eliminiert, sind sehr groß. Dabei werden verschiedene Möglichkeiten der Ausführung in unzähligen Studien untersucht.
Die häufigste Ausführungsform besteht aus einem Stent, der mit einer geeigneten Matrix, einem üblicherweise biostabilen Polymeren, beschichtet wird. Die Matrix enthält einen antiproliferativen oder antiphlogistischen Wirkstoff, der in zeitlicher Folge kontrolliert abgegeben wird und die Entzündungsreaktionen und die überschießende Zellteilung unterdrücken soll.
So offenbart US-A-5 891 108 beispielsweise einen hohl ausgeformten Stent, welcher in seinem Inneren pharmazeutische Wirkstoffe enthalten kann, welche durch eine Vielzahl von Öffnungen im Stent freigesetzt werden. EP-A-1 127 582 beschreibt hingegen einen Stent, der auf seiner Oberfläche Einbuchtungen von 0,1 - 1 mm Tiefe und 7 - 15 mm Länge aufweist, welche zur Aufnahme eines Wirkstoffes geeignet sind. Diese Wirkstoffreservoire setzen, vergleichbar der Öffnungen in dem hohlen Stent, den enthaltenen pharmazeutischen Wirkstoff punktuell in hoher Konzentration und über einen relativ langen Zeitraum frei, was aber dazu führt, daß die glatten Muskelzellen nicht mehr oder nur sehr verzögert in der Lage sind, den Stent zu umhüllen. Daher ist der Stent viel länger dem Blut ausgesetzt, was wieder vermehrt zu Gefäßverschlüssen durch Thrombosen führt (Liistro F., Colombo A., Late acute thrombosis after Paclitaxel eluting stent implantation. Heart (2001) 86 262-4).
Ein Lösungsversuch für dieses Problem stellt die Phosphorylcholinbeschichtung von Biocompatibles (WO 0101957) dar, indem hier Phosphorylcholin, eine Zellmembrankomponente der Erythrocyten, als Bestandteil der aufgebrachten nicht bioabbaubaren Polymerschicht auf dem Stent eine nichtthrombogene Oberfläche erzeugen soll. Dabei wird der Wirkstoff abhängig vom Molekulargewicht von dieser polymerhaltigen Phosphorylcholinschicht absorbiert oder auf der Oberfläche adsorbiert.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, hemokompatibel beschichtete Medizinprodukte sowie Verfahren zur hemokompatiblen Beschichtung zur Verfügung zu stellen und die Verwendung von hemokompatibel beschichteten Medizinprodukten, insbesondere Stents, zur Verhinderung oder Minimierung unerwünschter Reaktionen wie beispielsweise der Restenose.
Insbesondere ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung Stents bereitzustellen, welche ein kontinuierliches kontrolliertes Einwachsen des Stents erlauben - einerseits durch Unterdrückung der zellulären Reaktionen in den ersten Tagen und Wochen nach Implantation mit Hilfe der ausgewählten Wirkstoffe und Wirkstoffkombinationen und andererseits durch die Bereitstellung einer athrombogenen bzw. inerten bzw. biokompatiblen Oberfläche, die gewährleistet, dass mit Abklingen des Wirkstoffeinflusses keine Reaktionen auf die bestehende Fremdoberfläche mehr einsetzen, die langzeitlich ebenfalls zu Komplikationen führen können.
Die Bemühungen zur Darstellung einer möglichst perfekten Simulation der nativen athrombogenen Verhältnisse auf der dem Blut zugewandten Seite eines Blutgefäßes sind groß. EP-B-0 333 730 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung hemokompatibler Substrate durch Einarbeitung, Adhäsion und/oder Modifizierung und Verankerung von nicht-thrombogenem Endothelzelloberflächen- Polysaccharid (HS I). Die Immobilisierung dieses spezifischen Endothelzelloberflächenproteoheparansulfats HS I auf biologischen oder künstlichen Oberflächen bewirkt, daß derartig beschichtete Oberflächen blutverträglich werden und für den dauerhaften Blutkontakt geeignet sind. Nachteilig ist hingegen, daß dieses Verfahren für die Gewinnung von HS I die Kultivierung von Endothelzellen voraussetzt, so daß die wirtschaftliche Verwertbarkeit dieses Verfahrens stark eingeschränkt ist, da die Kultivierung von Endothelzellen zeitaufwendig ist und größere Mengen an kultivierten Endothelzellen nur mit immensem Kostenaufwand erhältlich sind.
Die vorliegende Erfindung löst die Aufgabe durch die Bereitstellung von Medizinprodukten, welche eine Oberflächenbeschichtung aus bestimmten Polysacchariden und Paclitaxel aufweisen. Anstelle von oder zusammen mit Pclitaxel können bestimmte andere antiphlogistische als auch antiinflammatorische Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombination aus Simvastatin, Tialin (2-Methylthiazolidin-2,4-dicarbonsäure), Tialin-Natrium (Natriumsalz von Tialin), Macrocyclisches Suboxid (MCS) und seinen Derivate, Tyrphostine, D24851 , Thymosin a-1 , lnterleukin-1ß-lnhibitoren, aktiviertes Protein C (aPC), MSH, Fumarsäure und Fumarsäureester, PETN (Pentaerythrittetranitrat), PI88, Dermicidin, Baccatin und seine Derivate, Docetaxel und weitere Derivate des Paclitaxel, Tacrolimus, Pimecrolimus, Trapidil, α- und ß-Estradiol, Sirolimus, Colchicin, und Melanocyte-stimulating hormon (α-MSH) verwendet werden. Verfahren zur Herstellung dieser hemokompatiblen Oberflächen sind in den Ansprüchen 20 - 31 angegeben. Bevorzugte Ausführungsformen finden sich in den abhängigen Ansprüchen, den Beispielen sowie den Figuren.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Medizinprodukte, deren Oberfläche zumindest teilweise mit einer hemokompatiblen Schicht versehen ist, wobei die hemokompatible Schicht mindestens eine Verbindung der Formel I umfaßt:
Formel I
Figure imgf000007_0001
worin n eine ganze Zahl zwischen 4 und 1050 bedeutet und
Y die Reste -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COC4H9,
-COC5Hn, -COCH(CH3)2, -COCH2CH(CH3)2, -COCH(CH3)C2H5,
-COC(CH3)3> -CH2COθ", -C2H4C00', -C3H6C00", -C4H8COθ" darstellt.
Es können auch beliebige Salze der Verbindungen der Formel I verwendet werden. Die hemokompatible Schicht kann direkt auf die Oberfläche eines vorzugsweise nicht hemokompatiblen Medizinproduktes aufgebracht werden oder auf andere biostabile und/oder bioabbaubare Schichten aufgetragen werden. Ferner können sich auch auf der hemokompatiblen Schicht noch weitere biostabile und/oder bioabbaubare und/oder hemokompatible Schichten befinden. Zudem befindet sich auf, in und/oder unter der hemokompatiblen Schicht, bzw. den hemokompatiblen Schichten der Wirkstoff Paclitaxel. Der Wirkstoff (Paclitaxel) kann dabei eine eigene Wirkstoffschicht auf oder unter der hemokompatiblen Schicht bilden und/oder in mindestens einer der biostabilen, bioabbaubaren und/oder hemokompatiblen Schichten eingelagert werden. Bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendet, worin Y eine der folgenden Gruppen ist: -CHO, -COCH3, -COC2H5 oder -COC3H7. Weiter bevorzugt sind die Gruppen -CHO, -COCH3, -COC2H5 und insbesondere bevorzugt ist die Gruppe -COCH3.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten nur noch einen geringen Anteil an freien Aminogruppen. Da mit dem Ninhydrintest keine freien Aminogruppen mehr nachgewiesen werden konnten, kann aufgrund der Empfindlichkeit dieses Tests geschlossen werden, dass weniger als 2%, bevorzugt weniger als 1 % und insbesondere bevorzugt weniger als 0,5% aller -NH-Y-Gruppen als freie Aminogruppen vorliegen, d.h. bei diesem geringen Prozentsatz der Gruppen -NH-Y bedeutet Y Wasserstoff.
Da die Polysaccharide der allgemeinen Formel I Carboxylatgruppen und Aminogruppen enthalten, umfasst die allgemeine Formel auch Alkali- sowie Erdalkalimetallsalze der entsprechenden Polysaccharide. So können Alkalimetallsalze wie das Natriumsalz, das Kaliumsalz, das Lithiumsalz oder Erdalkalimetallsalze wie beispielsweise das Magnesiumsalz oder das Calciumsalz genannt werden. Femer können mit Ammoniak, primären, sekundären, tertiären und quaternären Aminen, Pyridin und Pyridinderivaten Ammoniumsalze, bevorzugt Alkylammoniumsalze und Pyridiniumsalze gebildet werden. Zu den Basen, welche mit den Polysacchariden Salze bilden, zählen anorganische und organische Basen wie beispielsweise NaOH, KOH, LiOH, CaCO3, Fe(OH)3, NH4OH, Tetraalkylammoniumhydroxide und ähnliche Verbindungen.
Die Polysaccharide gemäß Formel I weisen Molekulargewichte von 2kD bis 15kD auf, bevorzugt von 4kD bis 13kD, mehr bevorzugt von 6kD bis 12kD und insbesondere bevorzugt von 8kD bis 11 kD. Die Variable n ist eine ganze Zahl im
Bereich von 4 bis 1050. Bevorzugt ist n eine ganze Zahl von 9 bis 400, mehr bevorzugt von 14 bis 260 und insbesondere bevorzugt eine ganze Zahl zwischen 19 und 210.
Die allgemeine Formel I gibt ein Disaccharid wieder, welches als Grundbaustein der verwendeten Polysaccharide anzusehen ist und durch n-fache Aneinanderreihung des Grundbausteins das Polysaccharid ergibt. Dieser aus zwei Zuckermolekülen aufgebaute Grundbaustein soll nicht dahingehend ausgelegt werden, daß unter die allgemeine Formel I nur Polysaccharide mit einer geraden Anzahl an Zuckermolekülen fallen. Natürlich umfaßt die Formel I auch Polysaccharide mit einer ungeraden Anzahl an Zuckerbausteinen. Als Endgruppen der Polysaccharide liegen Hydroxygruppen vor.
Insbesondere bevorzugt sind Medizinprodukte, welche unmittelbar auf der Oberfläche des Medizinproduktes eine hemokompatible Schicht aus den Verbindungen nach Formel I aufweisen und eine darüberiiegende Schicht aus Paclitaxel. Die Paclitaxelschicht kann dabei teilweise in die hemokompatible Schicht diffundieren oder auch vollständig von der hemokompatiblen Schicht aufgenommen werden.
Ferner ist bevorzugt, wenn sich unter der hemokompatiblen Schicht zumindest eine biostabile Schicht befindet. Zudem kann die hemokompatible Schicht mit mindestens einer weiteren, darüberliegenden biostabilen und/oder bioabbaubaren Schicht vollständig oder/und unvollständig überzogen werden. Bevorzugt ist eine äußere bioabbaubare oder hemokompatible Schicht.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform weist eine Schicht aus Paclitaxel unter der hemokompatiblen Schicht auf oder zwischen der biostabilen und der hemokompatiblen Schicht, so dass das Paclitaxel durch die hemokompatible Schicht langsam freigesetzt wird. Das Paclitaxel kann kovalent und/oder adhäsiv in und/oder auf der hemokompatiblen Schicht und/oder der biostabilen und/oder der bioabbaubaren Schicht gebunden werden, wobei die adhäsive Bindung bevorzugt ist.
Als bioabbaubare Substanzen für die bioabbaubare(n) Schicht(en) können verwendet werden: Polyvalerolactone, Poly-ε-Decalactone, Polylactonsäure, Polyglycolsäure Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-ε-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyhydroxybutyrate-co-valerate, Poly(1 ,4-dioxan-2,3-dione), Poly(1 ,3-dioxan-2-one), Poly-para-dioxanone, Polyanhydride wie
Polymaleinsäure-anhydride, Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolactondimethylacrylate, Poly-b-Maleinsäure Polycaprolactonbutyl- acrylate, Multiblockpolymere wie z.B. aus Oligocaprolactondiole und Oligodioxanondiole, Polyetherestermultiblockpolymere wie z.B. PEG und Poly(butylenterephtalat. Polypivotolactone, Polyglycolsäuretrimethyl-carbonate Polycaprolacton-glycolide, Poly(g-ethylglutamat), Poly(DTH-lminocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat), Poly(Bisphenol A-iminocarbonat), Polyorthoester, Polyglycol-säuretrimethyl-carbonate, Polytrimethylcarbonate Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)-PyrroIidon, Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glycolierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p-carboxyphenoxy)propan]
Polyhydroxypentan-säure, Polyanhydride, Polyethylenoxid-propylenoxid, weiche Polyurethane, Polyurethane mit Aminosäurereste im Backbone, Polyetherester wie das Polyethylenoxid, Polyalkenoxalate, Polyorthoester sowie deren Copolymere, Lipide, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Kollagen, proteinbasierende Polymere, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, modifiziertes Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pectinsäure, Actinsäure, modifiziertes und unmodifiziertes Fibrin und Casein, Carboxymethylsulfat, Albumin, desweiteren Hyaluronsäure, Chitosan und seine Derivate, Heparansulfate uns eine Derivate, Heparine, Chondroitinsulfat, Dextran, b-Cyclodextrine, und Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Collagen Collagen-N-Hydroxysuccinimid, Lipide, Phospholipide, Modifikationen und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Substanzen.
Als biostabile Substanzen für die biostabile(n) Schicht(en) können verwendet werden: Polyacrylsäure und Polyacrylate wie Polymethylmethacrylat,
Polybutylmethacrylat, Polyacrylamid, Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide, Polyethylenamin, Polyimide, Polycarbonate, Polycarbourethane, Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide, Polyvinylidenhalogenide, Polyvinylether, Polyisobutylene, Polyvinylaromaten, Polyvinylester, Polyvinylpyrollidone, Polyoxymethylene, Polytetramethylenoxid, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polyurethane, Polyetherurethane Silicon-Polyetherurethane, Silicon-Polyurethane, Silicon-Polycarbonat-Urethane, Polyolefin-Elastomere, Polyisobutylene, EPDM- Gummis, Fluorosilicone, Carboxymethylchitosane, Polyaryletheretherketone, Polyetheretherketone, Polyethylenterephtalat, Polyvalerate,
Carboxymethylcellulose, Cellulose, Rayon, Rayontriacetate, Cellulosenitrate, Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrate,
Celluloseacetatbutyrate, Ethylvinylacetat-copolymere, Polysulfone, Epoxyharze, ABS-Harze, EPDM-Gummis, Silicone wie Polysiloxane, Polydimethylsiloxane, Polyvinylhalogene und Copolymere, Celluloseether, Cellulosetriacetate. Chitosane und Copolymere und/oder Mischungen dieser Substanzen.
Es können beliebige Medizinprodukte mit den hierin offenbarten hemokompatiblen Oberflächen versehen werden, insbesondere solche, die für den kurzzeitigen oder langzeitigen Kontakt mit Blut oder Blutprodukten geeignet sein sollen. Derartige Medizinprodukte sind beispielsweise Prothesen, Organe, Gefäße, Aorten, Herzklappen, Schläuchen, Organersatzteilen, Implantaten, Fasern, Hohlfasern, Stents, Kanülen, Spritzen, Membranen, Konserven, Blutbehältern, Titerplatten, Herzschrittmachern, Adsorbermedien, Chromatographiemedien,
Chromatographiesäulen, Dialysatoren, Verbindungsstücke, Sensoren, Ventile, Zentrifugenkammern, Wäremaustauschern, Endoskope, Filter, Pumpenkammern. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Stents.
Die Polysaccharide der Formel I können aus Heparin und/oder Heparansulfaten hergestellt werden. Bei diesen Edukten handelt es sich um strukturell sehr ähnliche Verbindungen. Heparansulfate kommen ubiquitär auf Zelloberflächen von Säugetieren vor. Von Zelltyp zu Zelltyp unterscheiden sie sich stark in Molekulargewicht, Acetylierungsgrad und Sulfatierungsgrad. Leberheparansulfat weist beispielweise einen Acetylierungsgrad von ca. 50% auf, wohingegen das Heparansulfat aus der Glykokalix von Endothelzellen einen Acetylierungsgrad von bis zu 90% und größer aufweisen kann. Heparin weist nur einen sehr geringen Acetylierungsgrad von bis zu 5% auf. Der Sulfatierungsgrad liegt beim Leberheparansulfat und Heparin bei ~ 2 pro Disaccharideinheit, bei Endothelzellheparansulfat nahe bei 0 und bei Heparansulfaten aus anderen Zelltypen zwischen 0 und 2 pro Disaccharideinheit.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch einen Gehalt an Sulfatgruppen pro Disaccharideinheit von weniger als 0,05 aus. Ferner beträgt der Gehalt an freien Aminogruppen in diesen Verbindungen weniger als 1% bezogen auf sämtliche -NH-Y-Gruppen beträgt.
Die folgende Abbildung zeigt eine Tetrasaccharideinheit eines Heparins oder Heparansulfates mit statistischer Verteilung der Sulfatgruppen und einem Sulfatierungsgrad von 2 pro Disaccharideinheit wie er für Heparin typisch ist:
Figure imgf000012_0001
Allen Heparansulfaten ist mit Heparin der Ablauf der Biosynthese gemeinsam. Dabei wird als erstes das Coreprotein mit der Xylose-haltigen Bindungsregion aufgebaut. Sie besteht aus der Xylose und zwei damit verbundenen Galactoseresten. An den letzten der beiden Galactosereste wird dann abwechselnd je eine Glucuronsäure und ein Galactosamin gebunden, bis die entsprechende Kettenlänge erreicht ist. Abschließend erfolgt eine mehrstufige enzymatische Modifizierung dieses gemeinsamen Vorläufer-Polysaccharides aller Heparansulfate und des Heparins durch Sulfotransferasen und Epimerasen, die durch ihre unterschiedlich vollständigen Umsetzungen das breite Spektrum an verschiedenen Heparansulfaten bis hin zum Heparin generieren.
Heparin ist alternierend aus D-Glucosamin und D-Glucuronsäure bzw. L- Iduronsäure aufgebaut, wobei der Anteil an L-lduronsäure bis zu 75% beträgt. D- Glucosamin und D-Glucuronsäure sind -1 ,4-glykosidisch bzw. L-lduronsäure in α-1 ,4-glykosidischer Verknüpfung zum Disaccharid verknüpft, welches die Heparinuntereinheiten bildet. Diese Untereinheiten sind wiederum miteinander ß- 1 ,4-glykosidisch verknüpft und führen zum Heparin. Die Stellung der Sulfonylgruppen kann wechseln. Eine Tetrasaccharideinheit enthält durchschnittlich 4 bis 5 Schwefelsäurereste.
Heparansulfat, auch als Heparitinsulfat bezeichnet, enthält mit Ausnahme des Leberheparansulfates weniger N- und O-gebundene Sulfonylgruppen als Heparin, dafür aber mehr N-Acetylgruppen. Der Anteil an L-lduronsäure ist im Vergleich zum Heparin ebenfalls geringer.
Wie aus Figur 1 deutlich wird, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (s. Figur 1 b als Beispiel) dem natürlichen Heparansulfat der Endothelzellen strukturell ähnlich, vermeiden aber die eingangs geschilderten Nachteile bei der Verwendung von Endothelzellheparansulfaten. Für die antithrombotische Wirksamkeit wird eine bestimmte Pentasaccharideinheit verantwortlich gemacht, die sich in handelsüblichen Heparinpräparaten in ca. jedem dritten Molekül wiederfindet. Durch spezielle Trennverfahren lassen sich Heparinpräparate unterschiedlicher antithrombotischer Aktivität herstellen. In hochaktiven, beispielsweise durch Antithrombin-Ill-Affinitätschromatographie erhaltenen Präparationen (,,High-Affinity"-Heparin) findet sich diese aktive Sequenz in jedem Heparinmolekül, wogegen in „No-Affinity"-Präparationen keine charakteristischen Pentasaccharidsequenzen und damit keine aktive Gerinnungshemmung nachgewiesen werden können. Durch die Wechselwirkung mit diesem Pentasaccharid wird die Aktivität von Antithrombin III, einem Inhibitor des Gerinnungs-Schlüsselfaktors Thrombin, wesentlich potenziert (Bindungsaffinitätssteigerung bis um den Faktor 2X103) [Stiekema J.C.J.; Clin Nephrology 26, Suppl. Nr 1 , S3-S8, (1986)].
Die Aminogruppen des Heparins sind meistenteils N-sulfatiert oder N-acetyliert. Die wichtigsten O-Sulfatierungspositionen sind das C2 in der Iduronsäure, sowie das C6 und das C3 in Glucosamin. Für die Wirkung des Pentasaccharids auf die plasmatische Gerinnung wird allerdings hauptsächlich die Sulfatgruppe am C6 verantwortlich gemacht, in geringerem Maße auch die anderen funktionellen Gruppen.
Mit Heparin oder Heparansulfaten beschichtete Oberflächen medizinischer Implantate sind und bleiben durch die Beschichtung nur bedingt hemokompatibel. Das auf die künstliche Oberfläche aufgebrachte Heparin oder Heparansulfat verliert teilweise in drastischem Maße seine antithrombotische Wirkung, was mit einer aufgrund sterischer Hinderung eingeschränkten Wechselwirkung der besagten Pentasaccharideinheiten mit Antithrombin III in Zusammenhang gebracht wird. In allen Fällen wird aufgrund der Immobilisierung dieser polyanionischen Substanzen eine starke Plasmaproteinadsorption auf der heparinisierten Oberfläche beobachtet, was einerseits die gerinnungsunterdrückende Wirkung des Heparins bzw. der Heparansulfate aufhebt und andererseits spezifische Gerinnungsvorgänge durch adhärierte und somit tertiärstrukturveränderte Plasmaproteine (z.B. Albumin, Fibrinogen, Thrombin) und darauf adhärierende Thrombozyten auslöst.
Somit besteht einerseits ein Zusammenhang zwischen der durch die Immobilisierung eingeschränkten Wechselwirkung der Pentasaccharideinheiten mit Antithrombin III, andererseits kommt es zu Ablagerungen von Plasmaproteinen auf der Heparin- bzw. Heparansulfatschicht auf dem medizinischen Implantat, was zum Verlust(en) der antithrombotischen Eigenschaften der Beschichtung führt und sich sogar ins Gegenteil umkehren kann, da die innerhalb weniger Sekunden eintretende Plasmaproteinadsorption zum Verlust der antikoagulierenden Oberfläche führt und die adhärierenden Plasmaproteine ihre Tertiärstruktur ändern, wodurch sich die Antithombogenität der Oberfläche sich ins Gegenteil kehrt und eine thrombogene Oberfläche entsteht. Es konnte überraschenderweise festgestellt werden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel trotz der strukturellen Unterschiede zum Heparin bzw. Heparansulfat die hemokompatiblen Eigenschaften von Heparin weiterhin aufweisen und zudem bei der Immobilisierung der Verbindungen keine nennenswerten Ablagerungen von Plasmaproteinen, die einen initialen Schritt in der Aktivierung der Gerinnungskaskade darstellen, beobachtet werden konnten. Die hemokompatiblen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen bleiben auch nach ihrer Immobilisierung auf künstlichen Oberflächen weiterhin erhalten.
Ferner wird vermutet, dass die Sulfatgruppen des Heparins bzw. der Heparansulfate für die Wechselwirkung mit Antithrombin III notwendig sind und dadurch dem Heparin bzw. Heparansulfat die antikoagulatorische Wirkung verleihen. Da durch eine weitgehend vollständige Desulfatierung die Sulfatgruppen bei den Verbindungen bis auf einen geringen Anteil von unter 0,2 Sulfatgruppen pro Disaccharideinheit entfernt werden, wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht selbst aktiv gerinnungsunterdrückend, d.h. antikoagulativ.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel können aus Heparin oder Heparansulfaten hergestellt werden, indem zuerst das Polysaccharid im wesentlichen vollständig desulfatiert und danach im wesentlichen vollständig N-acyliert wird. Der Begriff "im wesentlichen vollständig desulfatiert" steht für einen Desulfatierungsgrad von größer 90%, bevorzugt größer 95% und besonders bevorzugt größer 98%. Der Desulfatierungsgrad kann gemäß dem sogenannten Ninhydrintest bestimmt werden, der freie Aminogruppen nachweist. Die Desulfatierung erfolgt in dem Maße, daß mit DMMB (Dimethylmethylenblau) keine Farbreaktion mehr erhalten wird. Dieser Farbtest ist zum Nachweis sulfatierter Polysaccharide geeignet, seine Nachweisgrenze ist in der Fachliteratur jedoch nicht bekannt. Die Desulfatierung kann beispielsweise durch Erhitzen des Pyridiniumsalzes in einem Lösungsmittelgemisch durchgeführt werden. Insbesondere hat sich eine Mischung von DMSO, 1 ,4-Dioxan und Methanol bewährt.
Heparansulfate sowie Heparin wurden durch Total hydrolyse desulfatiert und anschließend reacyliert. Danach wurde die Zahl der Sulfatgruppen pro Disaccharideinheit (S/D) mittels C13-NMR bestimmt. Die folgende Tabelle 1 gibt diese Resultate am Beispiel von Heparin und desulfatiertem, reacetyliertem Heparin (Ac-Heparin) wieder.
Tab. 1 : Verteilung der funktioneilen Gruppen pro Disaccharideinheit am Beispiel von Heparin und Ac-Heparin bestimmt mittels 13C-NMR-Messungen
Figure imgf000015_0001
2-S, 3-S, 6-S: Sulfatgruppen am Position 2, 3 bzw. 6 NS: Sulfatgruppen an den Aminogruppen
N-Ac: Acetylgruppen an den Aminogruppen
NH2: freie Aminogruppen
S/D: Sulfatgruppen pro Disaccharideinheit
Reproduzierbar ergab sich ein Sulfatgehalt von ca. 0,03 Sulfatgruppen/Disaccharideinheit (S/D) beim Ac-Heparin im Vergleich mit ca. 2,5 Sulfatgruppen/Disaccharideinheit beim Heparin
Wie oben beschrieben hat der Unterschied in den Sulfatgehalten von Heparin bzw. Heparansulfaten einen wesentlichen Einfluss auf die Aktivität gegenüber Antithrombin III und der antikoagulativen Wirkung dieser Verbindungen. Sie weisen einen Gehalt an Sulfatgruppen pro Disaccharideinheit von weniger als 0,2, bevorzugt weniger als 0,07, weiter bevorzugt weniger als 0,05 und insbesondere bevorzugt weniger als 0,03 Sulfatgruppen pro Disaccharideinheit auf.
Durch die Entfernung der Sulfatgruppen des Heparins, denen die aktiven gerinnungsunterdrückenden Wirkungsmechanismen zugeschrieben werden, erhält man ein zur Oberflächenveredlung geeignetes hemokompatibles, gerinnungsinertes Oligo- bzw. Polysaccharid, das einerseits keine aktive Rolle im Gerinnungsprozess mehr einnimmt, und das andererseits vom Gerinnungssystem nicht als Fremdoberfläche erkannt wird. Diese Beschichtung imitiert erfolgreich den von der Natur vorgegebenen Höchststandard der Hemokompatibilität und Passivität gegenüber den gerinnungsaktiven Komponenten des Blutes. Die Beispiele 3 und 4 verdeutlichen, dass Oberflächen, welche mit den erfindungsgemäßen Verbindung beschichtet werden, insbesondere kovalent beschichtet werden, eine passivierende, athrombogene und hemokompatible Beschichtung ergeben. Dies wird eindeutig am Beispiel des Ac-Heparins belegt.
Im wesentlichen vollständig N-acyliert bezieht sich auf einen N-Acylierungsgrad von größer 94%, bevorzugt größer 97% und besonders bevorzugt größer 98%. Die Acylierung verläuft derart vollständig, daß mit dem Ninhydrinnachweis auf freie Aminogruppen keine Farbreaktion mehr erhalten wird. Als Acylierungsmittel werden bevorzugt Carbonsäurechloride, -bromide oder -anhydride eingesetzt. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Essigsäure- chlorid, Propionsäurechlorid oder Buttersäurechlorid eigenen sich beispielsweise zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Insbesondere eignen sich Carbonsäureanhydride als Acylierungsmitttel.
Als Lösungsmittel insbesondere für die Carbonsäureanhydride wird deionisiertes Wasser verwendet, bevorzugt zusammen mit einem Cosolvens, welches in einer Menge von 10 bis 30 Volumenprozent beigesetzt wird. Als Cosolventien eignen sich Methanol, Ethanol, DMSO, DMF, Aceton, Dioxan, THF, Essigsäureethylester und andere polare Lösungsmittel. Bei der Verwendung von Carbonsäure- halogeniden werden bevorzugt polare wasserfreie Lösungsmittel wie DMSO oder DMF eingesetzt.
Als Lösungsmittel wird deionisiertes Wasser verwendet, bevorzugt zusammen mit einem Cosolvens, welches in einer Menge von 10 bis 30 Volumenprozent beigesetzt wird. Als Cosolventien eignen sich Methanol, Ethanol, DMSO, DMF, Aceton, Dioxan, THF, Essigsäureethylester und andere polare Lösungsmittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel weisen an der Hälfte der Zuckermoleküle eine Carboxylatgruppe und an der anderen Hälfte eine N-Acylgruppe auf.
Die vorliegende Erfindung beschreibt die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel sowie Salze dieser Verbindungen für die Beschichtung, insbesondere eine hemokompatible Beschichtung von natürlichen und/oder künstlichen Oberflächen. Unter "hemokompatibel" wird die Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen verstanden, nicht mit den Stoffen des Blutgerinnungssystems oder den Blutplättchen wechselzuwirken und daher nicht die Blutgerinnungskaskade auszulösen.
Zudem offenbart die Erfindung Polysaccharide für die hemokompatible Beschichtung von Oberflächen. Bevorzugt sind Polysaccharide innerhalb der oben genannten Molekulargewichtsgrenzen. Die verwendeten Polysaccharide zeichnen sich dadurch aus, daß sie den Zuckerbaustein N-Acylglucosamin in großer Menge enthalten. Dies bedeutet, daß 40 bis 60% der Zuckerbausteine N- Acylglucosamin sind und im wesentlichen die restlichen Zuckerbausteine jeweils einen Carboxylrest aufweisen. Die Polysaccharide bestehen somit gewöhnlich zu über 95%, bevorzugt zu über 98%, aus nur zwei Zuckerbausteinen, wobei ein Zuckerbaustein einen Carboxylrest und der andere einen N-Acylrest trägt.
Ein Zuckerbaustein der Polysaccharide ist N-Acylglucosamin bevorzugt N- Acetylglucosamin und bei dem anderen handelt es sich um die Uronsäuren, Glucuronsäure und Iduronsäure.
Bevorzugt sind Polysaccharide, welche im wesentlichen aus dem Zucker Glucosamin bestehen, wobei im wesentlichen die Hälfte der Zuckerbausteine eine N-Acylgruppe trägt, bevorzugt eine N-Acetylgruppe, und die andere Hälfte der Glucosaminbausteine eine über die Aminogruppe direkt oder über eine oder mehrere Methylenylgruppen gebundene Carboxylgruppe trägt. Bei diesen an die Aminogruppe gebundenen Carbonsäurereste handelt es sich bevorzugt um Carboxymethyl- oder Carboxyethylgruppen. Ferner sind Polysaccharide bevorzugt, welche im wesentlichen zur Hälfte aus N-Acylglucosamin, bevorzugt aus N-Acetylglucosamin und im wesentlichen zur anderen Hälfte aus den Uronsäuren Glucuronsäure und Iduronsäure bestehen. Besonders bevorzugt sind die Polysaccharide, welche eine im wesentlichen alternierende Abfolge von N-Acylglucosamin und einer der beiden Uronsäuren aufweisen.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß sich für die erfindungsgemäßen Verwendungen insbesondere im wesentlichen desulfatiert.es und im wesentlichen N-acyliertes Heparin besonders gut eignet. Insbesondere sind für die hemokompatible Beschichtung N-acetyliertes Heparin geeignet.
Der Begriff "im wesentlichen" soll verdeutlichen, daß statistische Abweichungen zu berücksichtigen sind. Eine im wesentlichen alternierende Abfolge der Zuckerbausteine besagt, daß in der Regel keine zwei gleichen Zuckerbausteine aneinander gebunden sind, schließt aber eine derartige Fehlverknüpfung nicht vollkommen aus. Entsprechend bedeutet "im wesentlichen zur Hälfte" annähernd 50%, läßt aber geringe Schwankungen zu, da gerade bei biosynthetisch hergestellten Makromolekülen nie der Idealfall erreicht wird und immer gewisse Abweichungen berücksichtigt werden müssen, da Enzyme nicht perfekt arbeiten und bei der Katalyse mit einer gewissen Fehlerrate zu rechnen ist. Im Falle des natürlichen Heparins liegt hingegen eine streng alternierende Abfolge von N- Acetylglucosamin- und den Uronsäureeinheiten vor.
Des weiteren werden Verfahren zur hemokompatiblen Beschichtung von Oberflächen offenbart, welche insbesondere für den direkten Blutkontakt bestimmt sind. Bei diesem Verfahren wird eine natürliche und/oder künstliche Oberfläche bereitgestellt und die oben beschriebenen Polysaccharide werden auf dieser Oberfläche immobilisiert. Die Immobilisierung der Polysaccharide auf diesen Oberflächen kann mittels hydrophober Wechselwirkungen, van der Waals Kräften, elektrostatischer Wechselwirkungen, Wasserstoff brücken, ionischer Wechselwirkungen, Quervernetzung der Polysaccharide und/oder durch kovalente Bindung an die Oberfläche bewirkt werden. Bevorzugt ist die kovalente Verknüpfung der Polysaccharide (side-on Bindung), mehr bevorzugt die kovalente Einzelpunktverknüpfung (side-on Bindung) und insbesondere bevorzugt die kovalente Endpunktverknüpfung (end-on Bindung).
Im folgenden werden die erfindungsgemäßen Beschichtungsverfahren beschrieben. Biologische und/oder künstliche Oberflächen von Medizinprodukten können nach folgendem Verfahren mit einer hemokompatiblen Beschichtung versehen werden: a) Bereitstellen einer Oberfläche eines Medizinprodukts und b) Aufbringen mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 als hemokompatible Schicht auf diese Oberfläche und/oder b') Aufbringen einer biostabilen und/oder bioabbaubaren Schicht auf die Oberfläche des Medizinprodukts oder der hemokompatiblen Schicht.
Unter "Aufbringen" soll die zumindest teilweise Beschichtung einer Oberfläche mit den entsprechenden Verbindungen verstanden werden, wobei die Verbindungen auf und/oder in die darunterliegende Oberfläche auf- und/oder eingebracht und/oder immobilisiert oder sonstwie verankert werden. Unter "im wesentlichen die restlichen Zuckerbausteine" ist zu verstehen, dass 93% der restlichen Zuckerbausteine, bevorzugt 96% und insbesondere bevorzugt 98% der restlichen 60% - 40% der Zuckerbausteine einen Carboxylrest tragen. Bevorzugt wird eine unbeschichtete und/oder nicht hemokompatible Oberfläche bereitgestellt. Unter "nicht hemokompatible" Oberflächen sollen solche
Oberflächen verstanden werden, welche das Blutgerinnungssystem aktivieren können, also mehr oder minder thrombogen sind.
Eine alternative Ausführungsform umfaßt die Schritte: a) Bereitstellen einer Oberfläche eines Medizinprodukts und b) Aufbringen mindestens eines erfindungsgemäßen Polysaccharids nach Formel I, b') Aufbringen einer biostabilen Schicht auf die Oberfläche des Medizinprodukts und d') Aufbringen einer weiteren hemokompatiblen Schicht aus mindestens einem erfindungsgemäßen Polysaccharid nach Formel I.
Die letztgenannte Ausführungsform stellt selbst bei z.B. mechanischer Beschädigung der polymeren Schicht und damit auch der äußeren hemokompatiblen Schicht sicher, dass die Oberflächenbeschichtung ihre Eigenschaft, blutverträglich zu sein, nicht verliert.
Unter "biologische und künstliche" Oberfläche ist die Kombination eines künstlichen Medizinprodukts mit einem künstlichen Teil zu verstehen, z.B. ein Schweineherz mit einer künstlichen Herzklappe.
Die einzelnen Schichten werden bevorzugt durch Tauch- oder Sprühverfahren aufgetragen, wobei man zugleich mit der Auftragung einer Schicht auch Paclitaxel auf die Medizinproduktoberfläche aufbringen kann, welches dann in der jeweiligen Schicht kovalent und/oder adhäsiv gebunden enthalten ist. So kann zugleich mit dem Aufbringen einer hemokompatiblen Schicht auf dem Medizinprodukt auch der Wirkstoff Paclitaxel aufgebracht werden. Die Substanzen für die biostabilen oder bioabbaubaren Schichten wurden bereits oben aufgeführt.
Auf diese erste biostabile und/oder bioabbaubare oder hemokompatible Schicht kann dann in einem weiteren nicht zwingenden Schritt c) eine Wirkstoffschicht aus Paclitaxel aufgetragen werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Paclitaxel kovalent an die darunterliegende Schicht gebunden. Auch Paclitaxel wird bevorzugt im Tauch- oder Sprühverfahren auf und/oder in die hemokompatible Schicht oder die biostabile Schicht auf- und/oder eingebracht.
Nach dem Schritt b) oder dem Schritt c) kann ein weiterer Schritt d) folgen, welcher das Aufbringen mindestens einer bioabbaubaren Schicht und/oder mindestens einer biostabilen Schicht auf die hemokompatible Schicht bzw. die Schicht aus Paclitaxel umfaßt.
Entsprechend der alternativen Ausführungsform kann nach Schritt b') oder Schritt c) ein Schritt d') folgen, welcher das Aufbringen mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I als hemokompatible Schicht auf die biostabile und/oder bioabbaubare Schicht bzw. die Schicht auf Paclitaxel, umfaßt. Bevorzugt folgt nach Schritt b') der Schritt d').
Nach Schritt d) bzw. d') kann das Aufbringen von Paclitaxel in und/oder auf die mindestens eine bioabbaubare und/oder biostabile Schicht oder die hemokompatible Schicht erfolgen. Die einzelnen Schichten sowie Paclitaxel werden bevorzugt im Tauch- oder Sprühverfahren auf und/oder in die darunterliegende Schicht auf- und/oder eingebracht.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die biostabile Schicht auf die Oberfläche des Medizinprodukts aufgetragen und vollständig oder unvollständig mit einer hemokompatiblen Schicht überzogen, welche (bevorzugt kovalent) an die biostabile Schicht gebunden wird.
Bevorzugt besteht die hemokompatible Schicht aus Heparin nativen Ursprungs regioselektiv hergestellter Derivate unterschiedlicher Sulfatierungsgrade und Acylierungsgrade im Molekulargewichtsbereich des für die antithrombotische Wirkung verantwortlichen Pentasaccharides bis zum Standardmolekulargewicht des käuflichen Heparins von ca. 13kD, Heparansulfate und seine Derivate, Oligo- und Polysaccharide der Erythrocytenglycocalix, desulfatiertes und N-reacetyliertes Heparin, N-carboxymethyliertes und/oder partiell N-acetyliertes Chitosan sowie aus Mischungen dieser Substanzen.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Medizinprodukte, welche nach einem der hierin genannten Verfahren hemokompatibel beschichtet worden sind. Bei den Medizinprodukten handelt es sich vorzugsweise um Stents. Die herkömmlichen Stents, welche gemäß der erfindungsgemäßen Verfahren beschichtet werden können, bestehen aus Edelstahl, Nitinol oder anderen Metallen und Legierungen oder aus synthetischen Polymeren.
Die erfindungsgemäßen Stents sind mit einer nach der allgemeinen Formel bevorzugt kovalent gebundenen hemokompatiblen Schicht überzogen. Eine zweite Schicht bedeckt diese erste hemokompatible Schicht vollständig oder auch unvollständig. Diese zweite Schicht besteht vorzugsweise aus Paclitaxel. Die hemokompatible Beschichtung eines Stents sorgt einerseits für die notwendige Blutverträglichkeit und senkt damit das Thromboserisiko und ebenso für die Eindämmung der durch den Eingriff und durch die Anwesenheit einer körperfremden Oberfläche hervorgerufenen Entzündungsreaktionen und Paclitaxel, der bevorzugt über die Gesamtoberfläche des Stents gleichmäßig verteilt ist, bewirkt, daß der Bewuchs der Stentoberfläche mit Zellen, insbesondere glatten Muskel- und Endothelzellen, in einer kontrollierten Weise abläuft, so daß das Zusammenspiel von Thrombosereaktionen und Entzündungsreaktionen, Auschüttung von Wachstumsfaktoren, Zeilproliferation und -migration während des Heilungsprozesses die Entstehung einer neuen „reparierten" Zellschicht bewirkt, die als Neointima bezeichnet wird.
Somit gewährleistet die Verwendung von Paclitaxel, kovalent oder/und adhäsiv an die darunterliegende Schicht gebunden oder/und kovalent oder/und adhäsiv in mindestens eine Schicht eingelagert, dass kontinuierlich und in geringen Dosen dieser Wirkstoff freigesetzt wird, so dass nicht die Besiedlung der Stentoberfläche mit Zellen unterbunden, jedoch eine Überbesiedlung und das Einwachsen der Zellen in das Gefäßlumen verhindert wird. Diese Kombination beider Effekte verleiht dem erfindungsgemäßen Stent die Fähigkeit, schnell in die Gefäßwand einzuwachsen und vermindert sowohl das Risiko einer Restenose als auch das Risiko einer Thrombose. Die Freisetzung von Paclitaxel erstreckt sich über einen Zeitraum von 1 bis 12 Monaten, bevorzugt über 1-3 Monate nach Implantation.
Paclitaxel ist bevorzugt in einer pharmazeutisch aktiven Konzentration von 0,001- 10 mg pro cm2 Stentoberfläche, bevorzugt 0,01 - 5 mg und insbesondere bevorzugt 0,1 - 1 ,0 mg pro cm2 Stentoberfläche enthalten. Weitere Wirkstoffe können in ähnlicher Konzentration in derselben oder in der hemokompatiblen Schicht enthalten sein. Die aufgetragenen Polymermengen liegen pro Schicht zwischen 0,01 mg bis 3 mg, bevorzugt 0,20 mg bis 1 mg und insbesondere bevorzugt zwischen 0,2 mg bis 0,5 mg.
Derartig beschichtete Stents setzen den Wirkstoff Paclitaxel kontrolliert und kontinuierlich frei und eigenen sich daher hervorragend zur Verhinderung und Verminderung von Restenose.
Diese Stents mit einer hemokompatiblen Beschichtung werden hergestellt, indem man Stents bereitstellt und bevorzugt kovalent eine der allgemeinen Formel entsprechende hemokompatible Schicht aufbringt, welche nach Wirkstofffreigabe und damit nach Abklingen des Wirkstoffeinflusses die Oberfläche des Implantates permanent maskiert.
Die bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Stents weist eine Beschichtung auf, welche aus mindestens zwei Schichten besteht. Dabei wird als zweite Schicht diejenige Schicht bezeichnet, welche auf die erste Schicht aufgebracht wird. Gemäß der Zweischichtausführung besteht die erste Schicht aus der hemokompatiblen Schicht, welche im wesentlichen vollständig von einer zweiten Schicht überzogen ist, die aus Paclitaxel besteht, das kovalent oder/und adhäsiv an die 1. Schicht gebunden ist.
Die Paclitaxelschicht wird langsam gelöst, so daß der Wirkstoff entsprechend der Geschwindigkeit des Lösungsvorgangs freigesetzt wird. Die erste hemokompatible Schicht gewährleistet die notwendige Blutverträglichkeit des Stents, in dem Maße wie der Wirkstoff entfernt wird. Durch die
Wirkstofffreisetzung wird ein Anwachsen von Zellen nur für eine gewisse Zeit stark reduziert und ein gezieltes kontrolliertes Anwachsen dort ermöglicht, wo die äußere Schicht bereits weitgehend abgebaut worden ist. Schlussendlich bleibt die hemokompatible Schicht als athrombogene Oberfläche erhalten und maskiert die Fremdoberfläche derart, dass weiterhin keine lebensbedrohliche Reaktion eintreten kann.
Derartige Stents lassen sich durch ein Verfahren zur hemokompatiblen Beschichtung von Stents herstellen, dem folgendes Prinzip zugrundeliegt : a. Bereitstellen eines Stents b. Aufbringen einer bevorzugt kovalent gebundenen hemokompatiblen Schicht c. im wesentlichen vollständiges Überziehen der hemokompatiblen Schicht im Tauch- oder Sprühverfahren mit dem antiproliferativen Wirkstoff Paclitaxel. Die erfindungsgemäßen Stents lösen sowohl das Problem der akuten Thrombose als auch das Problem der Neointimahyperplasie nach einer Stentimplantation. Zudem eignen sich die erfindungsgemäßen Stents aufgrund ihrer Beschichtung besonders gut zur kontinuierlichen Freisetzung eines oder mehrerer antiproliferativer, immunsuppressiver Wirkstoffe. Aufgrund dieser Fähigkeit der gezielten kontinuierlichen Wirkstofffreisetzung in erforderlicher Menge verhindern die erfindungsgemäß beschichteten Stents die Gefahr der Restenose fast vollständig.
Die natürlichen und/oder künstlichen Oberflächen, welche nach dem oben beschriebenen Verfahren mit einer hemokompatiblen Schicht der besagten Polysaccharide überzogen worden sind, eignen sich insbesondere als Implantate bzw. Organersatzteile, welche in direktem Kontakt mit dem Blutkreislauf und Blut stehen, vorzugsweise in Form von Stents in Kombination mit einem antiproliferativen Wirkstoff, vorzugsweise Paclitaxel, zur Verhinderung der Restenose.
Die erfindungsgemäß beschichteten Medizinprodukte eignen sich insbesondere, , jedoch nicht nur, für den direkten und dauerhaften Blutkontakt, sondern zeichnen sich überraschenderweise auch durch die Eigenschaft aus, die Anhaftung von Proteinen auf derartig beschichteten Oberflächen zu verringern oder gar zu verhindern. Die Ablagerung von Plasmaproteinen auf Fremdoberflächen in Kontakt mit Blut ist ein essentieller und initialer Schritt für das weitere Geschehen in Bezug auf die Erkennung und die einsetzenden Maßnahmen von Seiten des Blutsystems.
Dies ist beispielsweise wichtig bei der in vitro Diagnostik aus Körperflüssigkeiten.
Somit verhindert oder zumindest verringert das Aufbringen der erfindungsgemäßen Beschichtung beispielsweise auf Mikrotiterplatten oder anderen Trägermedien, welche für diagnostische Nachweisverfahren eingesetzt werden, die unspezifische Ablagerung von Proteinen, welche die in der Regel empfindlichen Nachweisreaktionen stören und zu einer Verfälschung des
Analyseresultates führen können.
Durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Beschichtung auf
Adsorbermedien oder Chromatographiemedien wird ebenfalls die unspezifische
Ablagerung von Proteinen verhindert oder verringert, wodurch bessere
Trennungen erreicht werden und Produkte von größerer Reinheit gewonnen werden können. Figurenbeschreibung
Figur 1 zeigt eine Tetrasaccharideinheit eines Heparins oder Heparansulfates mit statistischer Verteilung der Sulfatgruppen und einem Sulfatierungsgrad von 2 pro Disaccharideinheit wie er für Heparin typisch ist (Figur 1a). Zum Vergleich der strukturellen Ähnlichkeiten zeigt Figur 1 b ein Beispiel einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel in der Beschreibung.
Figur 2 zeigt den Einfluss von in einen PVC-Schlauch expandierten, oberflächenmodifizierten Edelstahl-Koronarstents auf den Thrombozytenverlust (PLT-Verlust). Als Referenz wurde ein unbeschichteter Edelstahl-Koronarstent vermessen (unbeschichtet). Als Nullwert wurde das Maß des Thrombozytenverlusts beim PCV-
Schlauch ohne Edelstahl-Koronarstent angesetzt. Dabei ist SH1 ist ein kovalent mit Heparin beschichteter Stent, SH2 ist ein mit Chondroitinsulfat beschichteter Stent; SH3 ist von der Erythrocytenglycocalix gewonnenen Polysacchariden beschichteter Stent und SH4 ist ein mit Ac-Heparin kovalent beschichteter
Edelstahl-Koronarstent.
Figur 3 zeigt eine bildliche Darstellung der Restenose-Rate von mit vollständig desulfatiertem und N-reacetyliertem Heparin (Ac-Heparin) kovalent beschichteten Stents und mit Oligo- und Polysacchariden der Erythrocytenglycocalix beschichteten Stents im Vergleich zum unbeschichteten Stent und mit Polyacrylsäure (PAS) beschichteten Stents nach 4 Wochen Implantationszeit im Schwein.
Figur 4 Quantitative Koronarangiographie:
Aufnahmen der Querschnitte durch das den Stent enthaltende Gefäß-Segment eines mit Ac-Heparin beschichteten Stents (a.) und zum Vergleich die eines unbeschichteten (unbe.) Stents (b.). Nach vier Wochen im Tierversuch (Schwein) ist ein deutlicher Unterschied in den Dicken der gebildeten Neointimae zu erkennen.
Figur 5 Elutionsdiagramm von Paclitaxel vom Stent (ohne Trägermaterial). Beispiele
Beispiel 1
Herstellung von desulfatiertem reacetyliertem Heparin:
100 ml Amberlite IR-122 Kationenaustauscherharz wurden in eine Säule mit 2 cm Durchmesser gefüllt, mit 400 ml 3M HCI in die H+-Form überführt und mit destilliertem Wasser gespült, bis das Eluat chloridfrei und pH neutral war. 1 g Natrium-Heparin wurde in 10 ml Wasser gelöst, auf die Kationenaus- tauschersäule gegeben und mit 400 ml Wasser eluiert. Das Eluat wurde in eine Vorlage mit 0,7 g Pyridin getropft und anschließend mit Pyridin auf pH 6 titriert und gefriergetrocknet.
0,9 g Heparin-Pyridinium-Salz wurden in einem Rundkolben mit Rückflußkühler mit 90 ml einer 6/3/1 Mischung aus DMSO/1 ,4-Dioxan/Methanol (V/V/V) versetzt und 24 Stunden auf 90°C erhitzt. Dann wurden 823 mg Pyridiniumchlorid zugegeben und weitere 70 Stunden auf 90°C erhitzt. Anschließend wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und mit verdünnter Natronlauge auf pH 9 titriert. Das desulfatierte Heparin wurde gegen Wasser dialysiert und gefriergetrocknet.
100 mg des desulfatierten Heparins wurden in 10 ml Wasser gelöst, auf 0°C gekühlt und unter Rühren mit 1 ,5 ml Methanol versetzt. Zu der Lösung wurden 4 ml Dowex 1x4 Anionenaustauscherharz in der OH -Form und anschließend 150 μl Essigsäureanhydrid gegeben und 2 Stunden bei 4°C gerührt. Danach wird das Harz abfiltriert und die Lösung gegen Wasser dialysiert und gefriergetrocknet.
Beispiel 2
Herstellung von desulfatiertem N-propionyliertem Heparin:
100 ml Amberlite IR-122 Kationenaustauscherharz wurden in eine Säule mit 2 cm Durchmesser gefüllt, mit 400 ml 3M HCI in die H+-Form überführt und mit destilliertem Wasser gespült, bis das Eluat chloridfrei und pH neutral war. 1 g Natrium-Heparin wurde in 10 ml Wasser gelöst, auf die Kationenaus- tauschersäule gegeben und mit 400 ml Wasser eluiert. Das Eluat wurde in eine Vorlage mit 0,7 g Pyridin getropft und anschließend mit Pyridin auf pH 6 titriert und gefriergetrocknet. 0,9 g Heparin-Pyridinium-Salz wurden in einem Rundkolben mit Rückflußkühler mit 90 ml einer 6/3/1 Mischung aus DMSO/1 ,4-Dioxan/Methanol (V/V/V) versetzt und 24 Stunden auf 90°C erhitzt. Dann wurden 823 mg Pyridiniumchlorid zugegeben und weitere 70 Stunden auf 90°C erhitzt. Anschließend wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und mit verdünnter Natronlauge auf pH 9 titriert. Das desulfatierte Heparin wurde gegen Wasser dialysiert und gefriergetrocknet.
100 mg des desulfatierten Heparins wurden in 10 ml Wasser gelöst, auf 0°C gekühlt und unter Rühren mit 1 ,5 ml Methanol versetzt. Zu der Lösung wurden 4 ml Dowex 1x4 Anionenaustauscherharz in der OH -Form und anschließend 192 μl Propionsäureanhydrid gegeben und 2 Stunden bei 4°C gerührt. Danach wird das Harz abfiltriert und die Lösung gegen Wasser dialysiert und gefriergetrocknet.
Beispiel 3
Hemokompatibilitätbestimmungen von Verbindungen gemäß der allgemeinen
Formel nach ISO 10933-4 (in vitro Untersuchungen)
Zur Untersuchung der Hemokompatibilität der Verbindungen gemäß der Formel l wurden Cellulosemembranen, Silikonschläuche und Edelstahlstents mit einer Verbindung gemäß Formel I kovalent beschichtet und gegen Heparin sowie gegen die entsprechenden, in den einzelnen Versuchen verwendeten unbeschichteten Material-Oberflächen getestet.
3.1. Cellulosemembranen (Cuprophan) beschichtet mit desulfatiertem, reacetyliertem Heparin (Ac-Heparin)
Zur Untersuchung der gerinnungsphysiologischen Wechselwirkungen zwischen citriertem Vollblut und den Ac-Heparin- bzw. Heparin-beschichteten
Cuprophanmembranen wird das offene Perfusionssystem der von Sakariassen modifizierten Baumgartner-Kammer eingesetzt [Sakariassen K.S. et al.; J. Lab.
Clin. Med. 102 : 522-535 (1983)]. Die sich aus vier Bauteilen zzgl. Dichtringen und
Verschraubungen zusammensetzende Kammer ist aus Polymethylmethacrylat gefertigt und gestattet die parallele Untersuchung von zwei modifizierten
Membranen, so dass in jeden Lauf bereits eine statistische Absicherung eingeht.
Die Bauweise dieser Kammer erlaubt quasi-laminare Perfusionsbedingungen. Nach 5-minütiger Perfusion bei 37°C werden die Membranen entnommen und nach Fixierung der adhärierten Blutplättchen die Thrombozytenbelegung bestimmt. Die jeweiligen Messwerte werden in Bezug zur hochthrombogenen Subendothelialen Matrix als Negativstandard mit einer 100%igen Plättchen- belegung gesetzt. Die Anlagerung der Thrombozyten erfolgt sekundär an die sich zuvor auf dem Fremdmaterial bildende Plasmaproteinschicht. Das Plasmaprotein Fibrinogen wirkt als Cofaktor der Plättchenaggregation. Die derart induzierte Aktivierung der Blutplättchen zieht die Bindung einer ganzen Reihe von gerinnungsassoziierten Plasmaproteinen, wie z.B. Vitronectin, Fibronectin und von Willebrand-Faktor auf der Thrombozytenoberfläche nach sich. Durch deren Einwirkung kommt es schließlich zur irreversiblen Aggregation der Thrombozyten. Die Thrombozytenbelegung stellt aufgrund der beschriebenen Wechselwirkungen ein anerkanntes Maß für die Thrombogenität von Oberflächen im Fall des Fremdoberflächenkontaktes von Blut dar. Aus dieser Tatsache ergibt sich die Schlussfolgerung: je geringer die Thrombozytenbelegung auf der perfundierten Oberfläche ist, als umso höher ist die Hemokompatibilität der untersuchten Oberfläche zu bewerten.
Die Ergebnisse der untersuchten Heparin-beschichteten und Ac-Heparin- beschichteten Membranen zeigen deutlich die Verbesserung der Hemokompatibilität der Fremdoberfläche durch die Beschichtung mit Ac-Heparin. Heparin-beschichtete Membranen zeigen eine 45 - 65%ige Thrombozytenbelegung, während Ac-Heparin-beschichtete Oberflächen Werte von 0 - 5% aufweisen (Bezug zur Subendothelialen Matrix mit 100%iger Thrombozyten- Belegung).
Die Adhäsion der Thrombozyten auf der Ac-heparinisierten Oberfläche ist aufgrund der fehlenden, für die Aktivierung der Blutplättchen notwendigen, Plasmaproteine extrem erschwert. Im Gegensatz dazu bietet die Heparin- beschichtete Oberfläche mit der sofort einsetzenden Plasmaproteinadsorption optimale Voraussetzungen zur Aktivierung, Ablagerung und Aggregation der Thrombozyten; und letztendlich reagiert das Blut durch Aktivierung der Gerinnungskaskade mit den entsprechenden Abwehrmechanismen auf die eingesetzte Fremdoberfläche. Ac-Heparin erfüllt weitaus besser als Heparin die Ansprüche an die Hemokompatibilität der Fremdoberfläche.
Das Zusammenspiel von Plasmaproteinadsorption und Thrombozytenbelegung als direktes Maß für die Thrombogenität einer Oberfläche, in Abhängigkeit von der dem Blut dargebotenen Beschichtung, wird durch diesen in-vitro-Test besonders gut verdeutlicht. Demnach ist die Verwendung von kovalent gebundenem Heparin als antithrombotisch wirksame Oberfläche nur sehr eingeschränkt bis nicht möglich. Die Wechselwirkungen von immobilisiertem Heparin mit Blut kehren sich hier ins unerwünschte Gegenteil um - die heparinbeschichtete Oberfläche wird thrombogen.
Offensichtlich ist die herausragende Bedeutung von Heparin als Antithrombotikum nicht auf kovalent immobilisiertes Heparin übertragbar. In der systemischen Verabreichung kann es in gelöster Form seine Wirkung voll entfalten. Wird Heparin jedoch kovalent immobilisiert, ist seine antithrombotische Wirkung, wenn überhaupt, nur von kurzer Dauer. Anders das Ac-Heparin (,,No-affinity"-Heparin), welches durch die Desulfatierung und N-Reacetylierung die aktiven antithrombotischen Eigenschaften des Ausgangsmoleküls zwar komplett verliert, dafür aber im Gegenzug ausgeprägte athrombogene Eigenschaften erwirbt, die nachweislich in der Passivität gegenüber Antithrombin III und der fehlenden Affinität gegenüber koagulationsinitiierenden Vorgängen begründet sind und nach kovalenter Bindung erhalten bleiben.
Dadurch eignet sich Ac-Heparin und damit die Verbindungen der allgemeinen Formel insgesamt bestens zur Tarnung von fremden Oberflächen im Kontakt mit dem Gerinnungssystem.
3.2. Immobilisierung auf Silikon:
Durch einen 1 m langen Silikonschlauch mit 3 mm Innendurchmesser wurde 30 Minuten lang bei 40°C 100 ml eines Gemisches aus Ethanol/Wasser 1/1 (V/V) im Kreis gepumpt. Dann wurden 2 ml 3-(Triethoxysilyl)-propylamin zugegeben und weitere 15 Stunden bei 40°C im Kreis gepumpt. Danach wurde noch jeweils 2 Stunden mit 100 ml Ethanol/Wasser und 100 ml Wasser gespült.
3 mg des deacetylierten und reacetylierten Heparins (Ac-Heparin) wurden bei 4°C in 30 ml 0,1 M MES-Puffer pH 4,75 gelöst und mit 30 mg CME-CDI (Λ/-Cyclohexyl- Λ/-(2-morpholinoethyl)carbodiimidmethyl-p-toluolsulfonat) versetzt. Diese Lösung wurde für 15 Stunden bei 4°C im Kreis durch den Schlauch gepumpt. Anschließend wurde mit Wasser, 4M NaCl-Lösung und Wasser für je 2 Stunden gespült. 3.3 Bestimmung der Thrombozytenzahl (EN30993-4)
Auf einen 1 m langen Silikonschlauch mit 3 mm Innendurchmesser wurden zwei 2 cm lange enganliegende Glasröhrchen geschoben. Dann wurde der Schlauch mit einem Schrumpfschlauch zu einem Kreis geschlossen und luftfrei über Spritzen mit 0,154M NaCI Lösung gefüllt. Dabei wurde mit einer Spritze die Lösung eingefüllt und mit der anderen Spritze die Luft herausgezogen. Mit den beiden Spritzen wurde die Lösung luftblasenfrei gegen citriertes Vollblut eines gesunden Probanden ausgetauscht. Danach wurden die Einstichlöcher der Injektionsnadeln durch Überschieben der Glasröhrchen verschlossen und der Schlauch in eine Dialysepumpe gespannt. Das Blut wurde 10 Minuten mit einer Flußrate von 150 ml/min umgepumpt. Der Thrombozytengehalt des Blutes wurde vor und nach der Perfusion mit einem Coulter Counter bestimmt. Für unbeschichtete Silikonschläuche lag der Thrombozytenverlust bei 10%. Dagegen lag er bei Silikonschläuchen, die nach Beispiel 5.2 beschichtet wurden, im Durchschnitt bei 0% (Anzahl der Versuche: n=3).
Auch in diesem dynamischen Testsystem zeigt sich, das die Aktivierung von Thrombozyten an einer Oberfläche beschichtet mit Ac-Heparin reduziert ist. Gleichzeitig lässt sich festhalten, dass die Immobilisierung von Heparin aus den einen negativen Effekt auf die Hemokompatibilität der eingesetzten Oberfläche ausübt. Dagegen zeigt Ac-Heparin, seiner passiven Natur entsprechend, keine Effekte im Kontakt mit den Thrombozyten.
3.4. Vollblutuntersuchungen an 316 LVM-Edelstahl-Koronarstents
Im Rahmen der Biokompatibilitätsuntersuchungen wurden 31 mm lange 316 LVM- Edelstahl-Stents mit Ac-Heparin kovalent beschichtet. Bei einer
Gesamtoberfläche von 2cm2 und einer Belegungsdichte von ca. 20 pm/cm2 Stentoberfläche beträgt die Beladung eines solchen Stents ca. 0,35 μg Ac- Heparin. Als Vergleich: Die bei der Thromboseprophylaxe übliche Tagesdosis von Heparin beträgt dagegen 20-30 mg und entspräche somit dem mindestens 60.000-fachen Wert.
Diese Untersuchungen wurden mit dem etablierten hämodynamischen Chandler- Loop-System durchgeführt [A. Henseler, B. Oedekoven, C. Andersson, K. Mottaghy; KARDIOTECHNIK 3 (1999)]. Beschichtete und un beschichtete Stents wurden in PVC-Schläuchen (medical grade PVC) mit 600 mm Länge und 4 mm Innendurchmesser expandiert und getestet. Die Ergebnisse dieser Versuche bestätigen die bezüglich der Siliconschläuche diskutierten Untersuchungen. Der anfänglich auf den Stent zurückzuführende Blutplättchenverlust im Perfusat von 50% wird durch die Veredlung der Stentoberfläche mit Ac-Heparin um über 80% reduziert.
Der Einfluss von in den Schlauch expandierten, oberflächenmodifizierten Edelstahl-Koronarstents auf den Thrombozytenvertust wird in weiteren Chandler- Tests während der 45minütigen Vollblutperfusion evaluiert. Hierzu wird zuerst der stentfreie PVC-Schlauch untersucht, woraus sich der Nullwert ergibt. Der Leerschlauch zeigt einen mittleren Plättchenverlust von 27,4 % bezüglich des Spenderblutes bei einer Standardabweichung von lediglich 3,6%. Diesen Basiswert zugrundelegend werden unterschiedlich oberflächenmodifizierte Stents in den PVC-Schläuchen expandiert und unter analogen Bedingungen auf den von ihnen verursachten Plättchenverlust hin untersucht. Auch hier stellt sich wieder heraus, dass die durch den Stent bedeckte Oberfläche, die lediglich ca. 0,84% der gesamten Testoberfläche ausmacht, einen signifikanten und reproduzierbaren Effekt auf den Thrombozytengehalt verursacht. Bezogen auf den Leerschlauch (Basiswert) liefert die Untersuchung des polierten, chemisch nicht oberflächenvergüteten Stents einen zusätzlichen mittleren Thrombozytenvertust von 22,7%. Damit verursacht diese im Vergleich zum PVC-Leerschlauch weniger als 1% messende Fremdoberfläche einen etwa vergleichbaren Thrombozytenvertust. Daraus leitet sich direkt ab, dass der als Stentmaterial verwendete medizinische Edelstahl 316 LVM, obwohl diese Testoberfläche nur 0,84% der gesamten Oberfläche ausmacht, verglichen mit einer medical grade PVC-Oberfläche, eine ca. 100-fach stärkere Plättchenschädigung induziert.
Die untersuchten Oberflächenvergütungen an den Edelstahl-Koronarstents zeigen sich in der Lage, das enorme Ausmaß der stentinduzierten Plättchenschädigung sehr deutlich zu reduzieren (siehe Fig. 2). Am effektivsten erwies sich mit 81 ,5% das Ac-Heparin (SH4).
Betrachtet man also die Auswirkungen der Ac-Heparin-beschichteten Stents auf den Thrombozytenvertust, ergeben sich gut übereinstimmende Werte. Die Korrelation der Thrombozytenveriuste im Perfusat bzw. der Adhäsion der Thrombozyten an die dargebotenen Oberflächen zeigen die Verlässlichkeit der Ermittlungen. 3.4.1 Kovalente hemokompatible Beschichtung von Stents
Nicht expandierte Stents aus medizinischem Edelstahl LVM 316 wurden im Ultraschallbad 15 Minuten mit Aceton und Ethanol entfettet und bei 100°C im Trockenschrank getrocknet. Danach wurden sie für 5 Minuten in eine 2%ige Lösung von 3-Aminopropyltriethoxysilan in einem Gemisch Ethanol/Wasser (50/50 : (v/v)) getaucht und anschließend für 5 Minuten bei 100°C getrocknet. Anschließend wurden die Stents über Nacht mit demineralisiertem Wasser gewaschen.
3 mg desulfatiertes und reacetyliertes Heparin wurden bei 4°C in 30 ml 0,1 M MES-Puffer (2-(N-Morpholino)ethansulfonsäure) pH 4,75 gelöst und mit 30 mg N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinoethyl)carbodiimid-methyl-p-toluolsulfonat versetzt. In dieser Lösung wurden 10 Stents für 15 Stunden bei 4°C gerührt. Anschließend wurde mit Wasser, 4M NaCl-Lösung und Wasser für je 2 Stunden gespült.
3.4.2 Bestimmung des Glucosamingehaltes der beschichteten Stents mittels HPLC
Hydrolyse : Die beschichteten Stents werden in kleine Hydrolyserohre gegeben und mit 3ml 3M HCI genau eine Minute bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Metallproben werden entfernt und die Röhrchen nach dem Verschließen 16h im Trockenschrank bei 100°C inkubiert. Danach lässt man abkühlen, es wird dreimal zur Trockne eingedampft und in 1 ml entgastem und filtriertem Wasser aufgenommen und gegen einen ebenfalls hydrolysierten Standard in der HPLC vermessen :
Figure imgf000031_0001
Beispiel 4
In vivo Untersuchungen von beschichteten Koronarstents (Fig. 5)
4.1. In vivo Untersuchungen von Koronarstents beschichtet mit Ac-Heparin
Aufgrund der Daten zur Hemokompatibilität, die Ac-Heparin in den in-vitro- Versuchen geliefert hat, wurde die Eignung der Ac-Heparin-Oberfläche als athrombogene Beschichtung von Metallstents in vivo (im Tierversuch) untersucht. Das Ziel der Versuche bestand primär darin, den Einfluß der Ac-Heparin- Beschichtung auf die stentinduzierte Gefäßreaktion zu bewerten. Neben dem Registrieren möglicher thrombotischer Ereignisse wurden die für restenotische Prozesse relevanten Parameter wie Neointimafläche, Gefäßlumen und Stenosegrad erfasst. Für die Untersuchungen wurden 6 - 9 Monate alte Hausschweine, ein für die Bewertung von Stents seit langem etabliertes und anerkanntes Tiermodell, verwendet.
Erwartungsgemäß wurden in diesen Versuchen weder akute, subakute noch spätakute thrombotische Ereignisse registriert, was als Bestätigung der athrombogenen Eigenschaften des Ac-Heparins gewertet werden darf.
Nach vier Wochen wurden die Tiere euthanasiert, die gestenteten Koronararterien-Segmente entnommen und histomorphometrisch analysiert. Hinweise auf eine mögliche akute oder subchronische Toxizität, Sensibilisierungsreaktionen oder anderweitige Irritationen als Folge der Implantation von Ac-Heparin-beschichteten Stents sind während der gesamten Versuchsphase, insbesondere bei der histologischen Auswertung, nicht festgestellt worden. Während der Stentimplantation sowie im Follow-up wurden koronar-angiographische Datensätze ermittelt, die eine Auswertung im Hinblick auf die Gefäßreaktion auf die Stentimplantation erlauben. Der Unterschied zwischen dem un beschichteten Kontrollstent und dem mit Ac- Heparin beschichteten Stent ist eindeutig. Die Ausbildung einer ausgeprägten Neointimaschicht ist bei dem unbeschichteten Kontrollstent sehr gut erkennbar. Schon nach vier Wochen zeigt sich die proliferationsfördernde Wirkung der unbeschichteten Stentoberfläche auf das umliegende Gewebe in einem solchen Ausmaß, dass letztendlich die Gefahr des Gefäßverschlusses im Stentbereich gegeben ist. Im Fall des Ac-Heparin-beschichteten Stents lässt sich dagegen eine deutlich dünnere Neointimaschicht erkennen, die für ein reguliertes Einwachsen des Stents unter Erhalt eines weiten, freien Gefäßlumens spricht.
Die detaillierten histomorphometrischen und koronarangiographischen Daten untermauern diese Aussage, indem übereinstimmend festgestellt werden kann, dass durch die Ac-Heparin-Beschichtung (SH4) die Neointimahyperplasie („Restenose") um ca. 17-20% im Vergleich zum unbeschichteten Kontrollstent zurückgedrängt wurde. Dieses Ergebnis ist unerwartet und bemerkenswert zugleich. Sicher wird von einer athrombogenen Oberfläche nicht gefordert, zusätzlich zur Bereitstellung hemokompatibler Eigenschaften auch die zu einer Neointimahyperplasie führenden Prozesse zu beeinflussen, d.h. Restenosen zu verhindern. Zum einen wird durch die dichte, dauerhafte Belegung der Stentoberfläche mit Ac- Heparin ein direkter Zellkontakt zur Metalloberfläche verhindert. Da in der Fachliteratur die Emission bestimmter Metallionen in das implantatnahe Gewebe als eine wahrscheinliche Ursache der Restenose diskutiert wird, könnte in einer von der Beschichtung bewirkten Unterbindung des direkten Metallkontaktes eine antirestenotische Wirksamkeit begründet sein.
Zum anderen ist ein derartiger positiver Nebeneffekt durchaus plausibel, weil auf einer passiven, athrombogenen Stentoberfläche mit dem Ausbleiben einer Thrombozytenaggregation auch die proliferativen Wirkungen der dabei freigesetzten Wachstumsfaktoren ausbleiben. Es fällt somit ein entscheidender, von der Lumenseite ausgehender Stimulus der neointimalen Proliferation aus.
Beispiel 5
Beschichtung der Stents mit Taxol nach dem Sprühverfahren
Die nach Beispiel 1 und Beispiel 2 vorbereiteten nicht expandierten Stents werden gewogen und horizontal auf eine dünne Metallstange ( d= 0,2mm) gehängt, die auf die Rotationsachse der Rotations- und Vorschubanlage gesteckt ist und mit 28 U/min rotiert. Die Stents werden so aufgebracht, das die Innenseite des Stents die Stange nicht berührt. Bei einer Vorschubamplitude von 2,2,cm und einer Vorschubgeschwindigkeit von 4cm/s und einem Abstand von 6 cm zwischen Stent und Düse wird der Stent mit der jeweiligen Sprühlösung besprüht. Nach dem Trocknen ( ca 15 min ) bei Raumtemperatur und folgend im Abzug über Nacht wird erneut gewogen. Herstellung der Sprühlösung : 44 mg Taxol werden in 6g Chloroform gelöst.
Figure imgf000034_0001
Beispiel 6
Ermittlung des Elutionsverhaltens in PBS-Puffer
Je ein Stent wird in einem genügend kleinen Gefäß mit 2 ml PBS-Puffer versetzt, mit Parafilm verschlossen und im Trockenschrank bei 37°C inkubiert. Nach Ablauf der gewählten Zeitintervalle wird jeweils der Überstand abpipettiert und dessen UV-Absorption bei 306 nm gemessen.

Claims

Patentansprüche
Medizinprodukt, wobei zumindest ein Teil der Oberfläche des Medizinprodukts direkt oder über mindestens eine dazwischenliegende biostabile und/oder bioabbaubare Schicht mit einer hemokompatiblen Schicht umfassend mindestens eine Verbindung der Formel I
Figure imgf000035_0001
worin n eine ganze Zahl zwischen 4 und 1050 bedeutet,
Y die Reste -CHO, -COCH3) -COC2H5, -COC3H7, -COC4H9)
-COCsHn, -COCH(CH3)2, -COCH2CH(CH3)2, -COCH(CH3)C2H5,
-COC(CH3)3, -CH2COθ", -C2H4COθ", -C3H6COθ", -C4H8COθ" darstellt, sowie Salze dieser Verbindungen, beschichtet ist und auf, in und/oder unter der hemokompatiblen Schicht sich der Wirkstoff, Paclitaxel, befindet.
Medizinprodukt gemäß Anspruch 1 , worin Y die Reste -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H darstellt, sowie Salze dieser Verbindungen.
3. Medizinprodukt gemäß Anspruch 2, worin Y -COCH3 ist.
4. Medizinprodukt gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei sich die hemokompatible Schicht direkt auf der Oberfläche des Medizinprodukts befindet und auf die hemokompatible Schicht Paclitaxel sowie Mischungen dieser Wirkstoffe aufgebracht ist.
Medizinprodukt gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei sich unter der hemokompatiblen Schicht oder zwischen zwei hemokompatiblen Schichten mindestens eine biostabile und/oder bioabbaubare Schicht befindet.
6. Medizinprodukt gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei die hemokompatible Schicht mit mindestens einer weiteren, darüberliegenden biostabilen und/oder bioabbaubaren Schicht vollständig oder/und unvollständig überzogen ist.
7. Medizinprodukt gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei mindestens eine Wirkstoffschicht aus Paclitaxel zwischen der biostabilen und der hemokompatiblen Schicht liegt.
8. Medizinprodukt gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei Paclitaxel kovalent und/oder adhäsiv in und/oder auf der hemokompatiblen Schicht und/oder der biostabilen und/oder der bioabbaubaren Schicht gebunden ist.
9. Medizinprodukt gemäß einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als bioabbaubare Substanzen für die bioabbaubare Schicht Polyvalerolactone, Poly-ε-Decalactone, Polylactonsäure, Polyglycolsäure Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und
Polyglycolide, Poly-ε-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure,
Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyhydroxybutyrate-co-valerate, Poly(1 ,4-dioxan-2,3-dione), Poly(1 ,3-dioxan-2-one), Poly-para-dioxanone, Polyanhydride wie Polymaleinsäure-anhydride, Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolactondimethylacrylate, Poly-b-
Maleinsäure Polycaprolactonbutyl-acrylate, Multiblockpolymere wie z.B. aus Oligocaprolactondiole und Oligodioxanondiole,
Polyetherestermultiblockpolymere wie z.B. PEG und Poly(butylenterephtalat. Polypivotolactone, Polyglycolsäuretrimethyl-carbonate Polycaprolacton- glycolide, Poly(g-ethylglutamat), Poly(DTH-lminocarbonat), Poly(DTE-co-DT- carbonat), Poly(Bisphenol A-iminocarbonat), Polyorthoester, Polyglycol- säuretrimethyl-carbonate, Polytrimethylcarbonate Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)-Pyrrolidon, Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glycolierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p- carboxyphenoxy)propan] Polyhydroxypentan-säure, Polyanhydride,
Polyethylenoxid-propylenoxid, weiche Polyurethane, Polyurethane mit Aminosäurereste im Backbone, Polyetherester wie das Polyethylenoxid, Polyalkenoxalate, Polyorthoester sowie deren Copolymere, Lipide, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Kollagen, protein-basierende Polymere, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, modifiziertes Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pectinsäure, Actinsäure, modifiziertes und unmodifiziertes Fibrin und Casein, Carboxymethylsulfat, Albumin, desweiteren Hyaluronsäure, Chitosan und seine Derivate, Heparansulfate uns eine Derivate, Heparine, Chondroitinsulfat, Dextran, b-Cyclodextrine, und Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Collagen Collagen-N-Hydroxysuccinimid, Lipide, Phospholipide, Modifikationen und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Substanzen eingesetzt werden.
10. Medizinprodukt gemäß einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als biostabile Substanzen für die biostabile Schicht Polyacrylsäure und Polyacrylate wie Polymethylmethacrylat, Polybutylmethacrylat, Polyacrylamid, Polyacrylonitrile, Polyamide,
Polyetheramide, Polyethylenamin, Polyimide, Polycarbonate,
Polycarbourethane, Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide,
Polyvinylidenhalogenide, Polyvinylether, Polyisobutylene, Polyvinylaromaten, Polyvinylester, Polyvinylpyrollidone, Polyoxymethylene, Polytetramethylenoxid, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen,
Polyurethane, Polyetherurethane Silicon-Polyetherurethane, Silicon- Polyurethane, Silicon-Polycarbonat-Urethane, Polyolefin-Elastomere, Polyisobutylene, EPDM-Gummis, Fluorosilicone, Carboxymethylchitosane, Polyaryletheretherketone, Polyetheretherketone, Polyethylenterephtalat, Polyvalerate, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Rayon, Rayontriacetate,
Cellulosenitrate, Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrate, Celluloseacetatbutyrate, Ethylvinylacetat-copolymere, Polysulfone,
Epoxyharze, ABS-Harze, EPDM-Gummis, Silicone wie Polysiloxane, Polydimethylsiloxane, Polyvinylhalogene und Copolymere, Celluloseether, Cellulosetriacetate. Chitosane und Copolymere und/oder Mischungen derselben eingesetzt werden.
11. Medizinprodukt gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei anstelle des Wirkstoffs Paclitaxel einer der folgenden Wirkstoffe verwendet wird: Simvastatin, Tialin-Natrium, Macrocyclisches Suboxid (MCS), Derivate von
MCS, aktiviertes Protein C (aPC), PETN, Trapidil, ß-Estradiol sowie Mischungen dieser Wirkstoffe oder Mischungen eines dieser Wirkstoffe mit Paclitaxel.
12. Medizinprodukt gemäß einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Medizinprodukt um Prothesen, Organe, Gefäße, Aorten, Herzklappen, Schläuchen, Organersatzteilen, Implantaten, Fasern, Hohlfasern, Stents, Kanülen, Spritzen, Membranen, Konserven, Blutbehältern, Titerplatten, Herzschrittmachern, Adsorbermedien, Chromatographiemedien, Chromatographiesäulen, Dialysatoren, Verbindungsstücke, Sensoren, Ventile, Zentrifugenkammern, Wäremaustauschern, Endoskope, Filter, Pumpenkammern handelt.
13. Medizinprodukte nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Medizinprodukt um einen Stent handelt.
14. Stents gemäß Anspruch 13, wobei die aufgetragenen Polymermengen zwischen 0,01 mg bis 3 mg / Schicht, bevorzugt 0,20 mg bis 1 mg und insbesondere bevorzugt zwischen 0,2 mg bis 0,5 mg / Schicht liegen.
15. Stent gemäß Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in einer pharmazeutisch aktiven Konzentration von 0,001 - 10 mg pro cm2 Stentoberfläche und pro Schicht eingesetzt wird.
16. Verwendung des Stents gemäß einem der Ansprüche 13 - 15 zur Verhinderung oder Reduzierung der Restenose.
17. Verwendung des Stents gemäß einem der Ansprüche 13 - 16 zur kontinuierlichen Freisetzung von Paclitaxel, Simvastatin, Tialin-Natrium, Macrocyclisches Suboxid (MCS), Derivate von MCS, aktiviertes Protein C (aPC), PETN, Trapidil und/oder ß-Estradiol.
18. Verwendung der Medizinprodukte nach einem der vorherigen Ansprüche für den direkten Kontakt mit Blut.
19. Verwendung der Medizinprodukte nach einem der vorherigen Ansprüche zur Verhinderung oder Verringerung der unspezifischen Anhaftung und/oder Ablagerung von Proteinen auf den beschichteten Oberflächen der
Medizinprodukte.
20. Verwendung nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß die hemokompatibel beschichtete Oberfläche des Medizinprodukts die Oberfläche von Mikrotiterplatten oder anderen Trägermedien für diagnostische Nachweisverfahren ist.
21. Verwendung nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß die hemokompatibel beschichtete Oberfläche des Medizinprodukts die Oberfläche von Adsorbermedien oder Chromatographiemedien ist.
22. Verfahren zur hemokompatiblen Beschichtung von biologischen und/oder künstlichen Oberflächen von Medizinprodukten umfassend die folgenden Schritte: a) Bereitstellen einer Oberfläche eines Medizinprodukts und b) Aufbringen mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 als hemokompatible Schicht auf diese Oberfläche und/oder b') Aufbringen einer biostabilen und/oder bioabbaubaren Schicht auf die Oberfläche des Medizinprodukts oder der hemokompatiblen Schicht.
23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei die hemokompatible Schicht oder die biostabile und/oder bioabbaubaren Schicht im Tauch- oder Sprühverfahren mit mindestens einer bioabbaubaren und/oder biostabilen Schicht, welche Paclitaxel kovalent und/oder adhäsiv gebunden enthält, überzogen wird.
24. Verfahren nach Anspruch 22 oder 23 umfassend den weiteren Schritt c): c. Aufbringen von Paclitaxel in und/oder auf die hemokompatible Schicht oder die biostabile und/oder bioabbaubare Schicht.
25. Verfahren nach Anspruch 24, wobei Paclitaxel im Tauch- oder Sprühverfahren auf und/oder in die hemokompatible Schicht oder die biostabile und/oder bioabbaubare Schicht auf- und/oder eingebracht wird und/oder durch kovalente und/oder adhäsive Kopplung an die hemokompatible Schicht oder die biostabile und/oder bioabbaubare Schicht gebunden wird.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 - 25, umfassend den weiteren Schritt d): d. Aufbringen mindestens einer bioabbaubaren Schicht und/oder mindestens einer biostabilen und/oder bioabbaubaren Schicht auf die hemokompatible Schicht bzw. die Schicht aus Paclitaxel, oder d') Aufbringen mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 als hemokompatible Schicht auf die biostabile und/oder bioabbaubaren Schicht oder der Schicht aus Paclitaxel.
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 - 26, umfassend den weiteren Schritt e.): e. Aufbringen von Paclitaxel in und/oder auf die mindestens eine bioabbaubare und/oder biostabile Schicht oder die hemokompatible Schicht.
28. Verfahren nach Anspruch 27, wobei Paclitaxel im Tauch- oder Sprühverfahren auf und/oder in die mindestens eine bioabbaubare und/oder biostabile Schicht oder die hemokompatible Schicht auf- und/oder eingebracht wird und/oder durch kovalente und/oder adhäsive Kopplung an die mindestens eine bioabbaubare und/oder biostabile Schicht oder hemokompatible Schicht gebunden wird.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 - 28, wobei die biostabile und/oder bioabbaubare Schicht kovalent und/oder adhäsiv an die Oberfläche des Medizinprodukts gebunden wird und die hemokompatible Schicht kovalent an die biostabile und/oder bioabbaubare Schicht gebunden wird und diese vollständig oder unvollständig überzieht.
30. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 - 29, dadurch gekennzeichnet, daß die hemokompatible Schicht aus Heparin nativen Ursprungs regioselektiv hergestellter Derivate unterschiedlicher Sulfatierungsgrade und
Acylierungsgrade im Molekulargewichtsbereich des für die antithrombotische Wirkung verantwortlichen Pentasaccharides bis zum
Standardmolekulargewicht des käuflichen Heparins von ca. 13kD, Heparansulfate und seine Derivate, Oligo- und Polysaccharide der Erythrocytenglycocalix, desulfatiertes und N-reacetyliertes Heparin,
N-carboxymethyliertes und/oder partiell N-acetyliertes Chitosan sowie aus Mischungen dieser Substanzen besteht.
1. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 - 30, dadurch gekennzeichnet, dass als bioabbaubare Substanzen für die bioabbaubare Schicht Polyvalerolactone, Poly-ε-Decalactone, Polylactonsäure, Polyglycolsäure Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-ε-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyhydroxybutyrate,
Polyhydroxyvalerate, Polyhydroxybutyrate-co-valerate, Poly(1 ,4-dioxan-2,3- dione), Poly(1 ,3-dioxan-2-one), Poly-para-dioxanone, Polyanhydride wie Polymaleinsäure-anhydride, Polyhydroxymethacrylate, Fibrin,
Polycyanoacrylate, Polycaprolactondimethylacrylate, Poly-b-Maleinsäure Polycaprolactonbutyl-acrylate, Multiblockpolymere wie z.B. aus
Oligocaprolactondiole und Oligodioxanondiole,
Polyetherestermultiblockpolymere wie z.B. PEG und Poly(butylenterephtalat. Polypivotolactone, Polyglycolsäuretrimethyl-carbonate Polycaprolacton- glycolide, Poly(g-ethylglutamat), Poly(DTH-lminocarbonat), Poly(DTE-co-DT- carbonat), Poly(Bisphenol A-iminocarbonat), Polyorthoester, Polyglycol- säuretrimethyl-carbonate, Polytrimethylcarbonate Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)-Pyrrolidon, Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glycolierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p- carboxyphenoxy)propan] Polyhydroxypentan-säure, Polyanhydride, Polyethylenoxid-propylenoxid, weiche Polyurethane, Polyurethane mit
Aminosäurereste im Backbone, Polyetherester wie das Polyethylenoxid, Polyalkenoxalate, Polyorthoester sowie deren Copolymere, Lipide, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Kollagen, protein-basierende Polymere, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, modifiziertes Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pectinsäure, Actinsäure, modifiziertes und unmodifiziertes Fibrin und Casein, Carboxymethylsulfat, Albumin, desweiteren Hyaluronsäure, Chitosan und seine Derivate, Heparansulfate uns eine Derivate, Heparine, Chondroitinsulfat, Dextran, b-Cyclodextrine, und Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Collagen Collagen-N-Hydroxysuccinimid, Lipide, Phospholipide,
Modifikationen und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Substanzen eingesetzt werden.
32. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 - 31 , dadurch gekennzeichnet, dass als biostabile Substanzen für die biostabile Schicht Polyacrylsäure und
Polyacrylate wie Polymethylmethacrylat, Polybutylmethacrylat, Polyacrylamid, Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide,
Polyethylenamin, Polyimide, Polycarbonate, Polycarbourethane, Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide, Polyvinylidenhalogenide,
Polyvinylether, Polyisobutylene, Polyvinylaromaten, Polyvinylester, Polyvinylpyrollidone, Polyoxymethylene, Polytetramethylenoxid, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polyurethane, Polyetherurethane Silicon-Polyetherurethane, Silicon-Polyurethane, Silicon-Polycarbonat-
Urethane, Polyolefin-Elastomere, Polyisobutylene, EPDM-Gummis, Fluorosilicone, Carboxymethylchitosane, Polyaryletheretherketone,
Polyetheretherketone, Polyethylenterephtalat, Polyvalerate,
Carboxymethylcellulose, Cellulose, Rayon, Rayontriacetate, Cellulosenitrate, Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrate,
Celluloseacetatbutyrate, Ethylvinylacetat-copolymere, Polysulfone,
Epoxyharze, ABS-Harze, EPDM-Gummis, Silicone wie Polysiloxane, Polydimethylsiloxane, Polyvinylhalogene und Copolymere, Celluloseether, Cellulosetriacetate. Chitosane und Copolymere und/oder Mischungen derselben eingesetzt werden.
33. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 - 32, dadurch gekennzeichnet, daß die Aufbringung Polysaccharide der Formel I gemäß Anspruch 1 durch hydrophobe Wechselwirkungen, van der Waals Kräfte, elektrostatische Wechselwirkungen, Wasserstoff brücken, ionische Wechselwirkungen,
Quervernetzung und/oder kovalente Bindung erfolgt.
34. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 - 33, wobei anstelle des Wirkstoffs Paclitaxel einer der folgenden Wirkstoffe verwendet wird: Simvastatin, Tialin-Natrium, Macrocyclisches Suboxid (MCS), Derivate von MCS, aktiviertes Protein C (aPC), PETN, Trapidil, ß-Estradiol sowie Mischungen dieser Wirkstoffe oder Mischungen eines dieser Wirkstoffe mit Paclitaxel.
35. Medizinprodukt erhältlich nach einem Verfahren gemäß eines des Ansprüche 22 - 34.
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EA200401485A EA009092B1 (ru) 2002-05-09 2003-04-15 Медицинское устройство с покрытием для предупреждения рестеноза (варианты) и способ нанесения гемосовместимого покрытия на поверхность медицинского устройства
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KR1020047017957A KR100854985B1 (ko) 2002-05-09 2003-04-15 혈친화성 코팅을 함유하는 의료기, 이의 제조 방법 및 용도
IL16494703A IL164947A0 (en) 2002-05-09 2003-04-15 Medical products comprising haemocompatible coating, production and use thereof
JP2004503071A JP4208830B2 (ja) 2002-05-09 2003-04-15 血液適合性コーティングを有する医療用具、およびその製造方法、並びにその使用
MXPA04011111A MXPA04011111A (es) 2002-05-09 2003-04-15 Productos medicos que comprenden un revestimiento hemocompatible, produccion y uso de los mismos.
CA2484374A CA2484374C (en) 2002-05-09 2003-04-15 Medical products comprising a haemocompatible coating, production and use thereof
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Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005334653A (ja) * 2004-05-28 2005-12-08 Cordis Corp 緩衝剤を含む生分解性血管内器具
WO2007019994A1 (de) * 2005-08-16 2007-02-22 Maquet Cardiopulmonary Ag Verwendung von nichtionischen estern in einer beschichtung für mit blut in kontakt kommende oberflächen
JP2007516740A (ja) * 2003-11-10 2007-06-28 アンジオテック インターナショナル アーゲー 医療移植片（ｉｍｐｌａｎｔｓ）および瘢痕化抑制剤
WO2009146803A1 (de) * 2008-05-30 2009-12-10 Ls Medcap Gmbh Vollsynthetisches albumin-analogon
WO2013169879A1 (en) * 2012-05-09 2013-11-14 Cook Medical Technologies Llc Coated medical devices comprising a water - insoluble therapeutic agent and an additive
US8889211B2 (en) 2010-09-02 2014-11-18 Boston Scientific Scimed, Inc. Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory
US9056152B2 (en) 2011-08-25 2015-06-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device with crystalline drug coating
US9192697B2 (en) 2007-07-03 2015-11-24 Hemoteq Ag Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis
US10080821B2 (en) 2009-07-17 2018-09-25 Boston Scientific Scimed, Inc. Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density
US10369256B2 (en) 2009-07-10 2019-08-06 Boston Scientific Scimed, Inc. Use of nanocrystals for drug delivery from a balloon

Families Citing this family (163)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8527026B2 (en) 1997-03-04 2013-09-03 Dexcom, Inc. Device and method for determining analyte levels
US6001067A (en) 1997-03-04 1999-12-14 Shults; Mark C. Device and method for determining analyte levels
US20030032874A1 (en) 2001-07-27 2003-02-13 Dexcom, Inc. Sensor head for use with implantable devices
US7828728B2 (en) 2003-07-25 2010-11-09 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US8364229B2 (en) 2003-07-25 2013-01-29 Dexcom, Inc. Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise
US7613491B2 (en) 2002-05-22 2009-11-03 Dexcom, Inc. Silicone based membranes for use in implantable glucose sensors
WO2003094991A1 (de) * 2002-05-09 2003-11-20 Hemoteq Gmbh Hemokompatibel beschichtete medizinprodukte, deren herstellung und verwendung
US7226978B2 (en) 2002-05-22 2007-06-05 Dexcom, Inc. Techniques to improve polyurethane membranes for implantable glucose sensors
WO2004010900A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Avantec Vascular Corporation Devices delivering therapeutic agents and methods regarding the same
KR20050086648A (ko) * 2002-11-15 2005-08-30 노파르티스 아게 약물 전달 시스템
FR2847474B1 (fr) * 2002-11-25 2006-03-24 Inst Rech Developpement Ird Utilisation de la canthin-6-one, des extraits de plantes la contenant et de ses derives dans le traitement de la maladie de chagas
US7758881B2 (en) * 2004-06-30 2010-07-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
AR043504A1 (es) * 2003-03-17 2005-08-03 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden rapamicina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
DE10328815A1 (de) * 2003-06-21 2005-01-05 Biotronik Meß- und Therapiegeräte GmbH & Co. Ingenieurbüro Berlin Beschichtungssystem für Implantate zur Erhöhung der Gewebsverträglichkeit
US9763609B2 (en) 2003-07-25 2017-09-19 Dexcom, Inc. Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise
US7074307B2 (en) 2003-07-25 2006-07-11 Dexcom, Inc. Electrode systems for electrochemical sensors
JP4708342B2 (ja) 2003-07-25 2011-06-22 デックスコム・インコーポレーテッド 埋設可能な装置に用いる酸素増大膜システム
WO2007120442A2 (en) 2003-07-25 2007-10-25 Dexcom, Inc. Dual electrode system for a continuous analyte sensor
US7920906B2 (en) 2005-03-10 2011-04-05 Dexcom, Inc. System and methods for processing analyte sensor data for sensor calibration
US7488343B2 (en) 2003-09-16 2009-02-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices
US20050129731A1 (en) * 2003-11-03 2005-06-16 Roland Horres Biocompatible, biostable coating of medical surfaces
US9247900B2 (en) 2004-07-13 2016-02-02 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US8423114B2 (en) 2006-10-04 2013-04-16 Dexcom, Inc. Dual electrode system for a continuous analyte sensor
EP1711790B1 (de) 2003-12-05 2010-09-08 DexCom, Inc. Kalibrationsmethoden für einen kontinuierlich arbeitenden analytsensor
US11633133B2 (en) 2003-12-05 2023-04-25 Dexcom, Inc. Dual electrode system for a continuous analyte sensor
US8137397B2 (en) 2004-02-26 2012-03-20 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices
US20050214339A1 (en) 2004-03-29 2005-09-29 Yiwen Tang Biologically degradable compositions for medical applications
DE102004021658A1 (de) * 2004-05-03 2005-12-01 Rudy Dr. Susilo Kombinationspräparate enthaltend 2-Methylthiazolidin-2,4-dicarbonsäure
US8277713B2 (en) 2004-05-03 2012-10-02 Dexcom, Inc. Implantable analyte sensor
US7670282B2 (en) 2004-06-14 2010-03-02 Pneumrx, Inc. Lung access device
US20050281740A1 (en) * 2004-06-16 2005-12-22 Glen Gong Imaging damaged lung tissue
US20050281799A1 (en) * 2004-06-16 2005-12-22 Glen Gong Targeting damaged lung tissue using compositions
US20050281739A1 (en) * 2004-06-16 2005-12-22 Glen Gong Imaging damaged lung tissue using compositions
US7678767B2 (en) 2004-06-16 2010-03-16 Pneumrx, Inc. Glue compositions for lung volume reduction
US7608579B2 (en) * 2004-06-16 2009-10-27 Pneumrx, Inc. Lung volume reduction using glue compositions
US20050281798A1 (en) * 2004-06-16 2005-12-22 Glen Gong Targeting sites of damaged lung tissue using composition
US8709469B2 (en) 2004-06-30 2014-04-29 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
US7766938B2 (en) 2004-07-08 2010-08-03 Pneumrx, Inc. Pleural effusion treatment device, method and material
US7766891B2 (en) 2004-07-08 2010-08-03 Pneumrx, Inc. Lung device with sealing features
US7654956B2 (en) 2004-07-13 2010-02-02 Dexcom, Inc. Transcutaneous analyte sensor
WO2006127694A2 (en) 2004-07-13 2006-11-30 Dexcom, Inc. Analyte sensor
EP1814544A4 (de) * 2004-11-05 2009-12-02 Cephalon Inc Krebsbehandlungen
JP4874259B2 (ja) 2004-11-23 2012-02-15 ヌームアールエックス・インコーポレーテッド 標的部位にアクセスするための操縦可能な装置
US8436190B2 (en) 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
CN101146514B (zh) * 2005-02-18 2013-03-27 阿布拉西斯生物科学公司 用于整合入医疗装置的疏水性改善的药物
US20060204546A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-14 Conor Medsystems, Inc. Methods and systems for delivering immunosuppressant and anti-inflammatory agents from a stent
US8744546B2 (en) 2005-05-05 2014-06-03 Dexcom, Inc. Cellulosic-based resistance domain for an analyte sensor
JP5026004B2 (ja) * 2005-06-28 2012-09-12 江崎グリコ株式会社 リン酸化糖を含有するチタンインプラント材
GB0515003D0 (en) * 2005-07-21 2005-08-31 Univ Aston Medical devices and coatings therefor
US20070048350A1 (en) * 2005-08-31 2007-03-01 Robert Falotico Antithrombotic coating for drug eluting medical devices
CN104013996B (zh) * 2005-11-15 2018-02-02 奥巴斯尼茨医学公司 夺取祖内皮细胞的药物洗脱可移植的医疗设备
US20070142905A1 (en) * 2005-12-16 2007-06-21 Medtronic Vascular, Inc. Medical devices to treat or inhibit restenosis
US20070207183A1 (en) * 2006-01-05 2007-09-06 Med Institute, Inc. Zein coated medical device
US8840660B2 (en) 2006-01-05 2014-09-23 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioerodible endoprostheses and methods of making the same
US20070212388A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Sahajanand Medical Technologies Pvt. Ltd. Compositions comprising porous articles and uses in implantable medical devices
US9402633B2 (en) 2006-03-13 2016-08-02 Pneumrx, Inc. Torque alleviating intra-airway lung volume reduction compressive implant structures
US8888800B2 (en) 2006-03-13 2014-11-18 Pneumrx, Inc. Lung volume reduction devices, methods, and systems
US8157837B2 (en) 2006-03-13 2012-04-17 Pneumrx, Inc. Minimally invasive lung volume reduction device and method
JP2007244601A (ja) * 2006-03-15 2007-09-27 Kanazawa Univ 心筋用パッド
EP2019657B1 (de) 2006-04-26 2015-05-27 Micell Technologies, Inc. Beschichtungen mit mehreren wirkstoffen
US20070254002A1 (en) * 2006-04-26 2007-11-01 Sheng-Qian Wu Biocompatible devices coated with activated protein C
CA2775940A1 (en) * 2006-07-03 2008-01-10 Hemoteq Ag Catheter balloon with polymeric coating
EP1887355B1 (de) * 2006-08-02 2017-09-27 F. Hoffmann-La Roche AG Beschichtungsverfahren für ein mikrofluidiksystem.
WO2008086490A2 (en) * 2007-01-11 2008-07-17 Robert Lamar Bjork, Jr Multiple drug-eluting coronary artery stent for percutaneous coronary artery intervention
US9359718B2 (en) * 2007-01-16 2016-06-07 Dainichiseika Color & Chemicals Mfg. Co., Ltd. Aqueous solution composition
CA2743022C (en) 2007-01-21 2012-10-09 Hemoteq Ag Methods for coating catheter balloons with a defined quantity of active agent
CA2682291C (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Medovent Gmbh Device made at least partially of n-acetylchitosan with controlled biodissolution
JP2010526625A (ja) * 2007-05-15 2010-08-05 カメレオン バイオサーフェセズ リミテッド 医療器具へのポリマー・コーティング
US20200037874A1 (en) 2007-05-18 2020-02-06 Dexcom, Inc. Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise
US20100161021A1 (en) * 2007-06-07 2010-06-24 National University Corporation Kanazawa University Myocardial pad
US8070798B2 (en) 2007-07-20 2011-12-06 Josiah Wilcox Drug eluting medical device and method
EP2258414A3 (de) 2007-09-04 2014-08-27 Japan Stent Technology Co., Ltd. Stent zur stetigen Arzneimittelabgabe
US20090092664A1 (en) * 2007-10-08 2009-04-09 University Of Kentucky Research Foundation Polymer-metal chelator conjugates and uses thereof
WO2009049426A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Interface Biologics Inc. Self-eliminating coatings
EP2214747A2 (de) * 2007-11-20 2010-08-11 Cook Incorporated Gesteuerte wirkstofffreisetzung mit anhand von lävulinsäure veränderter zeinschicht
ES2386231T3 (es) * 2007-11-30 2012-08-14 Universiteit Maastricht Herramienta de diagnóstico y terapéuticas para enfermedades que alteran la función vascular
US9717896B2 (en) 2007-12-18 2017-08-01 Gearbox, Llc Treatment indications informed by a priori implant information
US8636670B2 (en) 2008-05-13 2014-01-28 The Invention Science Fund I, Llc Circulatory monitoring systems and methods
US20090287120A1 (en) 2007-12-18 2009-11-19 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Circulatory monitoring systems and methods
CN101234217B (zh) * 2008-03-07 2013-12-18 苏州盖依亚生物医药有限公司 一种功能性靶向治疗可降解的生物支架及其用途
AR072777A1 (es) 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
US11730407B2 (en) 2008-03-28 2023-08-22 Dexcom, Inc. Polymer membranes for continuous analyte sensors
US8583204B2 (en) 2008-03-28 2013-11-12 Dexcom, Inc. Polymer membranes for continuous analyte sensors
US8682408B2 (en) 2008-03-28 2014-03-25 Dexcom, Inc. Polymer membranes for continuous analyte sensors
DE102008002471A1 (de) * 2008-06-17 2009-12-24 Biotronik Vi Patent Ag Stent mit einer Beschichtung oder einem Grundkörper, der ein Lithiumsalz enthält, und Verwendung von Lithiumsalzen zur Restenoseprophylaxe
US8632605B2 (en) 2008-09-12 2014-01-21 Pneumrx, Inc. Elongated lung volume reduction devices, methods, and systems
GB0816783D0 (en) * 2008-09-15 2008-10-22 Carmeda Ab Immobilised biological entities
WO2010033724A2 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Dexcom, Inc. Particle-containing membrane and particulate electrode for analyte sensors
AU2009296734B2 (en) 2008-09-25 2016-02-18 Cephalon Llc Liquid formulations of bendamustine
AU2010204765A1 (en) * 2009-01-15 2011-07-28 Cephalon, Inc. Novel forms of bendamustine free base
WO2010101072A1 (ja) * 2009-03-02 2010-09-10 株式会社日本ステントテクノロジー 薬剤溶出性ステント
US20110301697A1 (en) * 2009-04-10 2011-12-08 Hemoteq Ag Manufacture, method and use of drug-eluting medical devices for permanently keeping blood vessels open
EP2419435A2 (de) * 2009-04-15 2012-02-22 Basf Se Verfahren zur herstellung von monoethylenisch ungesättigten glykosylaminen
EP2421571A2 (de) * 2009-04-24 2012-02-29 Boston Scientific Scimed, Inc. Verwendung von arzneimittelpolymorphen zur erzielung kontrollierter arzneifreisetzung aus einem beschichteten medizinprodukt
HUE032005T2 (en) * 2009-05-15 2017-08-28 Interface Biologics Inc Antithrombotic hollow fiber membranes, embedded resin and blood tube
JP5809621B2 (ja) 2009-05-18 2015-11-11 ヌームアールエックス・インコーポレーテッド 患者の肺を治療するインプラント
US8591932B2 (en) * 2009-09-17 2013-11-26 W. L. Gore & Associates, Inc. Heparin entities and methods of use
US8900603B2 (en) 2009-12-18 2014-12-02 Interface Biologics, Inc. Local delivery of drugs from self assembled coatings
US20130197325A1 (en) * 2010-03-03 2013-08-01 Edwards Lifesciences Corporation Anti-coagulant infusion fluid source
GB201004101D0 (en) * 2010-03-12 2010-04-28 Carmeda Ab Immobilised biological entities
CA2794630A1 (en) * 2010-05-14 2011-11-17 Liliana Atanasoska Endoprosthesis
EP2409766A1 (de) * 2010-07-23 2012-01-25 F. Hoffmann-La Roche AG Verfahren zur Hydrophilisierung von Oberflächen fluidischer Komponenten und derartige Komponenten enthaltende Bauteile
WO2012028310A2 (en) * 2010-08-31 2012-03-08 Avidal Vascular Gmbh Pharmaceutical compositions comprising a taxane
JP6034795B2 (ja) * 2010-12-04 2016-11-30 アレクサンダー リュベンＡｌｅｘａｎｄｅｒ Ｒｕｅｂｂｅｎ バルーンカテーテルのバルーンのためのコーティング及びコーティング方法並びにコーティングされたバルーンを備えるバルーンカテーテル
US10064406B2 (en) * 2011-01-06 2018-09-04 Cytosorbents Corporation Polymeric sorbent for removal of impurities from whole blood and blood products
EP2667805B1 (de) 2011-01-28 2023-04-05 The General Hospital Corporation Gewebebiopsievorrichtung und -verfahren
WO2012103492A1 (en) 2011-01-28 2012-08-02 The General Hospital Corporation Method and apparatus for skin resurfacing
EP2508198B1 (de) 2011-04-07 2014-08-27 Fresenius Medical Care Deutschland GmbH Peptide zur Unterdrückung von Entzündungsreaktionen bei Hämodialyse
ES2518493T3 (es) 2011-04-07 2014-11-05 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Hormona estimulante de melanocitos para suprimir reacciones inflamatorias en la hemodiálisis
TW201311774A (zh) * 2011-06-23 2013-03-16 Toray Industries 具有抗血液凝固作用的疏水性高分子化合物
WO2013013196A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 The General Hospital Corporation Method and apparatus for damage and removal of fat
US8669360B2 (en) 2011-08-05 2014-03-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form
RU2484178C2 (ru) * 2011-09-08 2013-06-10 Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Биохимической Физики Им. Н.М. Эмануэля Российской Академии Наук (Ибхф Ран) Способ получения белковых покрытий на поверхности твердых тел, содержащих ионы металлов переменной валентности
US8669314B2 (en) 2012-02-03 2014-03-11 Sabic Innovative Plastics Ip B.V. Hydrolytic stability in polycarbonate compositions
CN104168927B (zh) * 2012-03-27 2016-10-05 泰尔茂株式会社 涂布组合物及医疗器械
CN102691083B (zh) * 2012-05-29 2014-12-03 上海大学 一种改善金属材料表面血液相容性的电化学方法
DE102012010800A1 (de) * 2012-06-01 2013-12-05 Alexander Rübben Beschichtung von Ballonkathetern
US9395468B2 (en) 2012-08-27 2016-07-19 Ocular Dynamics, Llc Contact lens with a hydrophilic layer
WO2014112956A1 (en) 2013-01-17 2014-07-24 Center Odličnosti Polimerni Marteriali In Tehnologije Method for treatment of a vascular graft
US10543127B2 (en) 2013-02-20 2020-01-28 Cytrellis Biosystems, Inc. Methods and devices for skin tightening
CN105263536B (zh) * 2013-03-15 2017-10-31 巴克斯特国际公司 活性剂在衬底上的固定
AU2014274766B2 (en) 2013-06-07 2017-12-07 Baxter Healthcare Sa Immobilization of an active agent on a substrate using compounds including trihydroxyphenyl groups
EP3060174B1 (de) * 2013-10-22 2020-05-27 Concievalve LLC Verfahren zur hemmung von stenose, obstruktionen oder verkalkung einer gestenteten herzklappe oder bioprothese
CA2930552C (en) 2013-11-15 2022-12-13 Ocular Dynamics, Llc Contact lens with a hydrophilic layer
IL229645A0 (en) * 2013-11-26 2014-03-31 Omrix Biopharmaceuticals Ltd A dry bandage containing thrombin and pectin
CN103721300B (zh) * 2013-12-19 2015-05-20 华中科技大学 一种抗凝血涂层材料及其制备方法
US11839698B2 (en) 2014-03-13 2023-12-12 W. L. Gore & Associates, Inc. Drug composition and coating
US10390838B1 (en) 2014-08-20 2019-08-27 Pneumrx, Inc. Tuned strength chronic obstructive pulmonary disease treatment
JP6389009B2 (ja) * 2014-10-30 2018-09-12 チェンデュ バイユ ファーマシューティカル カンパニー リミテッドＣｈｅｎｇｄｕ Ｂａｉｙｕ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ギンコライドＢと第Ｘａ因子阻害剤とを含有する薬物組成物及びその製造方法と用途
WO2016077759A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Cytrellis Biosystems, Inc. Devices and methods for ablation of the skin
CN107206119B (zh) * 2014-12-09 2021-01-29 实体科学公司 具有生物相容性层的医疗设备涂层
US20170145475A1 (en) 2015-11-20 2017-05-25 Streck, Inc. Single spin process for blood plasma separation and plasma composition including preservative
KR102561605B1 (ko) 2016-03-29 2023-08-01 사이트렐리스 바이오시스템즈, 인크. 미용 피부 리설페이싱용 디바이스 및 방법
CN106119820B (zh) 2016-06-01 2018-06-22 华南理工大学 一种利用可控接枝技术提高材料表面血液相容性的方法
EP3258260B1 (de) 2016-06-16 2020-01-15 Lake Region Manufacturing, Inc. Verbundsäule zur verwendung in der hochdruckflüssigkeitschromatographie
US11464954B2 (en) 2016-09-21 2022-10-11 Cytrellis Biosystems, Inc. Devices and methods for cosmetic skin resurfacing
CA3041063C (en) 2016-10-18 2021-06-08 Interface Biologics, Inc. Plasticized pvc admixtures with surface modifying macromolecules and articles made therefrom
IT201700075956A1 (it) * 2017-07-12 2019-01-12 Mediplasma S R L Immobilizzazione covalente di Eparina su lenti a contatto (LAC) e dispositivi di interesse medico-chirurgico trattati via plasma
CN110891997B (zh) 2017-07-14 2022-05-24 费森尤斯医疗保健控股公司 利用改进的副产物去除来提供表面改性组合物的方法
CN107456611A (zh) * 2017-07-23 2017-12-12 北京化工大学 一种抗凝血复合涂层的制备方法
WO2019079743A1 (en) * 2017-10-19 2019-04-25 Streck, Inc. COMPOSITIONS FOR HEMOLYSIS AND REGULATION OF COAGULATION AND STABILIZATION OF EXTRACELLULAR VESICLES
CN109925536B (zh) * 2017-12-15 2021-01-26 先健科技(深圳)有限公司 可吸收铁基植入式器械
EP3796948A4 (de) 2018-05-22 2022-03-02 Interface Biologics Inc. Zusammensetzungen und verfahren zur verabreichung von arzneimitteln an eine gefässwand
CN108715875B (zh) * 2018-05-30 2021-05-25 上海交通大学 酶化学法合成结构明确的硫酸肝素寡糖的方法
CN112169018A (zh) * 2018-09-25 2021-01-05 湖南博隽生物医药有限公司 一种抗血栓心脏瓣膜替换物
CN109568676A (zh) * 2018-12-29 2019-04-05 张桂玲 一种抗菌超滑医用留置导管用材料
CN109821076B (zh) * 2019-03-13 2021-05-07 陕西师范大学 一种抗凝抗感染的多功能涂层的制备方法及抗凝抗感染的多功能材料
US11931482B2 (en) 2019-03-18 2024-03-19 Brown University Auranofin-releasing antibacterial and antibiofilm polyurethane intravascular catheter coatings
CN109806850B (zh) * 2019-03-25 2021-12-10 东华大学 一种具有吸附性能的粘胶无纺布材料及其制备方法
CN109943068B (zh) * 2019-03-28 2022-01-25 金旸（厦门）新材料科技有限公司 一种耐高温尼龙材料和电镀尼龙材料及其准备方法和应用
CN110506634B (zh) * 2019-09-29 2022-07-05 上海市农业科学院 一种鸢尾化学诱变剂量筛选方法
TWI749395B (zh) * 2019-11-08 2021-12-11 高鼎精密材料股份有限公司 具有高暢通率的高分子纖維管材結構的製備方法
CN110790970B (zh) * 2019-11-22 2022-08-12 辽宁万鑫富利新材料有限公司 一种高血液相容性pet复合薄膜材料的制备方法
BR112022010381A2 (pt) * 2019-11-30 2022-09-13 Smart Reactors Service Ltd Revestimento para dispositivos médicos
CN111729083B (zh) * 2020-04-03 2022-08-23 广州医科大学附属第二医院 内皮蛋白c受体的新用途
CN111644084A (zh) * 2020-06-15 2020-09-11 齐松松 一种改性羧甲基壳聚糖聚四氟乙烯纳滤膜及其制备方法
CN113171499A (zh) * 2021-03-17 2021-07-27 广东粤港澳大湾区国家纳米科技创新研究院 一种抗凝血材料、双层水凝胶管路及其制备方法和应用
CN115607750B (zh) * 2021-07-16 2024-02-23 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 一种原位抗凝改性医用pvc材料、其制备方法及应用
CN113616861A (zh) * 2021-08-03 2021-11-09 广州维力医疗器械股份有限公司 逐层自组装复合抗凝血涂层、其制备方法及医疗器械
CN113648013A (zh) * 2021-08-25 2021-11-16 心凯诺医疗科技(上海)有限公司 一种血流导向密网支架
CN114949347B (zh) * 2022-05-31 2023-05-12 四川大学 一种改性交联生物瓣膜及其制备方法和用途
CN115490827A (zh) * 2022-11-16 2022-12-20 北京新尖科技有限公司 聚碳酸酯聚二甲基硅氧烷型聚氨酯脲及制备方法
CN117696017A (zh) * 2024-02-05 2024-03-15 四川大学华西医院 一种血液净化吸附改性材料及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999026983A1 (en) * 1997-11-25 1999-06-03 Jenny Ja Antti Wihurin Rahasto Heparin-like compounds, their preparation and use to prevent arterial thrombosis associated with vascular injury and interventions
WO1999027976A1 (en) * 1997-11-28 1999-06-10 Baxter Biotech Technology S.A.R.L. Non thrombogenic polymers with compatibility with organic fluids and tissues
WO2000021584A1 (en) * 1998-10-14 2000-04-20 Boston Scientific Limited Loading and release of water-insoluble drugs
US20010032014A1 (en) * 1999-07-02 2001-10-18 Scimed Life Sciences, Inc. Stent coating

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4152513A (en) * 1977-06-01 1979-05-01 University Of Delaware Preparation of alkyl glycosides of amino sugars
DE2862107D1 (en) * 1977-12-02 1982-11-18 Takeda Chemical Industries Ltd Glucosamine-peptide derivatives and their pharmaceutical compositions
JPS56161803A (en) 1980-05-17 1981-12-12 Nitto Electric Ind Co Ltd Treatment of resin containing organic solution
US4572901A (en) * 1983-06-23 1986-02-25 Children's Hospital Medical Center Of Northern California Method and composition for protein immobilization
US4661345A (en) * 1985-02-26 1987-04-28 The Rockefeller University Method for treating pertussis
SE8501613D0 (sv) 1985-04-01 1985-04-01 Bio Carb Ab Foreningar for terapeutisk eller diagnostisk anvendning jemte forfarande for terapeutisk behandling
US5155110A (en) * 1987-10-27 1992-10-13 Warner-Lambert Company Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US5206318A (en) * 1989-04-20 1993-04-27 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Styrene derivatives having N-acetylchito-oligosaccharide chains and method for the same
US5510077A (en) * 1992-03-19 1996-04-23 Dinh; Thomas Q. Method of making an intraluminal stent
US5583121A (en) * 1994-01-12 1996-12-10 Michigan State University Non-anticoagulant chemically modified heparinoids for treating hypovolemic shock and related shock syndromes
EP0769502B1 (de) * 1994-07-01 2003-10-15 Seikagaku Corporation Verfahren zur herstellung von desulfatiertem polysaccharid und desulfatiertem heparin
US6179817B1 (en) * 1995-02-22 2001-01-30 Boston Scientific Corporation Hybrid coating for medical devices
US5718862A (en) * 1996-04-24 1998-02-17 Hercules Incorporated Secondary shaping of ionically crosslinked polymer compositions for medical devices
US5767269A (en) * 1996-10-01 1998-06-16 Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. Processes for the preparation of low-affinity, low molecular weight heparins useful as antithrombotics
US5997517A (en) * 1997-01-27 1999-12-07 Sts Biopolymers, Inc. Bonding layers for medical device surface coatings
DE19705366C2 (de) * 1997-02-12 2002-08-01 Fresenius Ag Trägermaterial zur Reinigung proteinhaltiger Lösungen, Verfahren zur Herstellung des Trägermaterials und Verwendung des Trägermaterials
DE19724869C2 (de) 1997-06-12 1999-05-12 Henkel Kgaa Verwendung von Citosanderivaten zur Oberflächenbeschichtung
US5922692A (en) * 1998-03-11 1999-07-13 Marino; Richard P. Concentration of glycosaminoglycans and precursors thereto in food products
US6206914B1 (en) * 1998-04-30 2001-03-27 Medtronic, Inc. Implantable system with drug-eluting cells for on-demand local drug delivery
DE69935716T2 (de) * 1998-05-05 2007-08-16 Boston Scientific Ltd., St. Michael Stent mit glatten enden
ITPD980169A1 (it) * 1998-07-06 2000-01-06 Fidia Advanced Biopolymers Srl Ammidi dell'acido ialuronico e dei suoi derivati e processo per la loro preparazione.
US6299604B1 (en) * 1998-08-20 2001-10-09 Cook Incorporated Coated implantable medical device
ATE464947T1 (de) * 1999-01-22 2010-05-15 Dow Global Technologies Inc Oberflächenverändertes divinylbenzenharz mit hämokompatibler beschichtung
DE19908318A1 (de) 1999-02-26 2000-08-31 Michael Hoffmann Hämokompatible Oberflächen und Verfahren zu deren Herstellung
US7781416B2 (en) * 2000-01-25 2010-08-24 Sigma-Tau Research Switzerland S.A. Derivatives of partially desulphated glycosaminoglycans as heparanase inhibitors, endowed with antiangiogenic activity and devoid of anticoagulating effect
EP1278559B1 (de) * 2000-04-28 2008-03-26 Baylor College Of Medicine Dezellularisierte gefässprothesen
US6489311B1 (en) * 2000-05-02 2002-12-03 Charlotte-Mecklenburg Hospital Authoirty Method for the prevention of apoptosis
NO20013534L (no) * 2000-07-18 2002-01-21 Koyo Chemical Company Ltd Anvendelse av en blanding omfattende et glucosaminsalt eller et glucosaminderivat for fremstilling av et medikament for behandling av human trombose
US6503538B1 (en) * 2000-08-30 2003-01-07 Cornell Research Foundation, Inc. Elastomeric functional biodegradable copolyester amides and copolyester urethanes
US20020087123A1 (en) * 2001-01-02 2002-07-04 Hossainy Syed F.A. Adhesion of heparin-containing coatings to blood-contacting surfaces of medical devices
US6833488B2 (en) * 2001-03-30 2004-12-21 Exotech Bio Solution Ltd. Biocompatible, biodegradable, water-absorbent material and methods for its preparation
CA2458828A1 (en) * 2001-09-24 2003-05-01 James J. Barry Optimized dosing for drug coated stents
DK1435877T3 (da) * 2001-10-15 2009-08-03 Hemoteq Ag Overtrækning af stents for at forhindre restenose
WO2003094991A1 (de) * 2002-05-09 2003-11-20 Hemoteq Gmbh Hemokompatibel beschichtete medizinprodukte, deren herstellung und verwendung

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999026983A1 (en) * 1997-11-25 1999-06-03 Jenny Ja Antti Wihurin Rahasto Heparin-like compounds, their preparation and use to prevent arterial thrombosis associated with vascular injury and interventions
WO1999027976A1 (en) * 1997-11-28 1999-06-10 Baxter Biotech Technology S.A.R.L. Non thrombogenic polymers with compatibility with organic fluids and tissues
WO2000021584A1 (en) * 1998-10-14 2000-04-20 Boston Scientific Limited Loading and release of water-insoluble drugs
US20010032014A1 (en) * 1999-07-02 2001-10-18 Scimed Life Sciences, Inc. Stent coating

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007516740A (ja) * 2003-11-10 2007-06-28 アンジオテック インターナショナル アーゲー 医療移植片（ｉｍｐｌａｎｔｓ）および瘢痕化抑制剤
JP2005334653A (ja) * 2004-05-28 2005-12-08 Cordis Corp 緩衝剤を含む生分解性血管内器具
WO2007019994A1 (de) * 2005-08-16 2007-02-22 Maquet Cardiopulmonary Ag Verwendung von nichtionischen estern in einer beschichtung für mit blut in kontakt kommende oberflächen
JP2009504286A (ja) * 2005-08-16 2009-02-05 マクエット カルディオプルモナリー アーゲー 血液と接触する表面を被覆するに際しての非イオン性エステル類の使用
KR100990926B1 (ko) 2005-08-16 2010-11-01 마쿠에트 카디오폴머너리 아게 혈액과 접촉하게 되는 표면들을 위한 코팅 내 비이온성에스테르들의 용도
US8187622B2 (en) 2005-08-16 2012-05-29 Maquet Cardiopulmonary Ag Use of nonionic esters in a coating for surfaces coming in contact with blood
US9226999B2 (en) 2005-08-16 2016-01-05 Maquet Cardiopulmonary Ag Use of nonionic esters in a coating for surfaces coming in contact with blood
US9192697B2 (en) 2007-07-03 2015-11-24 Hemoteq Ag Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis
WO2009146803A1 (de) * 2008-05-30 2009-12-10 Ls Medcap Gmbh Vollsynthetisches albumin-analogon
US8309520B2 (en) 2008-05-30 2012-11-13 Ls Medcap Gmbh Fully synthetic albumin analog
US10369256B2 (en) 2009-07-10 2019-08-06 Boston Scientific Scimed, Inc. Use of nanocrystals for drug delivery from a balloon
US11278648B2 (en) 2009-07-10 2022-03-22 Boston Scientific Scimed, Inc. Use of nanocrystals for drug delivery from a balloon
US10080821B2 (en) 2009-07-17 2018-09-25 Boston Scientific Scimed, Inc. Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density
US8889211B2 (en) 2010-09-02 2014-11-18 Boston Scientific Scimed, Inc. Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory
US9056152B2 (en) 2011-08-25 2015-06-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device with crystalline drug coating
WO2013169879A1 (en) * 2012-05-09 2013-11-14 Cook Medical Technologies Llc Coated medical devices comprising a water - insoluble therapeutic agent and an additive
AU2013259639B2 (en) * 2012-05-09 2016-09-01 Cook Medical Technologies Llc Coated medical devices comprising a water - insoluble therapeutic agent and an additive

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