WO2004058233A1 - Powdered medicament for inhalation comprising a tiotropium salt and salmeterol xinafoate - Google Patents

Powdered medicament for inhalation comprising a tiotropium salt and salmeterol xinafoate Download PDF

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WO2004058233A1
WO2004058233A1 PCT/EP2003/013691 EP0313691W WO2004058233A1 WO 2004058233 A1 WO2004058233 A1 WO 2004058233A1 EP 0313691 W EP0313691 W EP 0313691W WO 2004058233 A1 WO2004058233 A1 WO 2004058233A1
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inhalation
salmeterol xinafoate
powder
tiotropium
inhalable
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PCT/EP2003/013691
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Hagen Graebner
Mareke Hartig-Heimel
Peter Sieger
Rainer Soyka
Michael Trunk
Michael Walz
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Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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Publication date
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Definitions

  • Tiotropium bromide is known from European patent application EP 418 716 AI and has the following chemical structure:
  • Tiotropium is the free ammonium cation.
  • the beta imetic salmeterol is also known from the prior art. It is used, for example, in the therapy of asthma.
  • WO 00/69468 discloses pharmaceutical combinations of long-acting betamimetics 25 with long-acting anticholinergics, which are characterized by a synergistic effect of the two pharmaceutical components.
  • One of the specific drug combinations disclosed in WO 00/69468 is the combination of tiotropium bromide with salmeterol xinafoate.
  • the active ingredients salmeterol and tiotropium are administered by inhalation. Suitable inhalable powders can be used.
  • the correct preparation of the above-mentioned compositions which can be used for the inhalative administration of a medicinal substance, is based on various parameters which are connected with the nature of the medicinal substance itself. Without limitation, examples of these parameters are the stability of action of the starting material under various environmental conditions, the stability during the course of the preparation of the pharmaceutical formulation and the stability in the final compositions of the drug.
  • the active pharmaceutical ingredient used in the preparation of the aforementioned pharmaceutical compositions should be as pure as possible and its stability in long-term storage must be ensured under various environmental conditions. This is imperative in order to prevent drug compositions from being used which, in addition to the actual active ingredient, contain, for example, degradation products thereof. In such a case, the content of active substance found in capsules could be lower than specified.
  • Active pharmaceutical ingredient must be avoided as far as possible, a high stability of the active ingredient compared to the grinding process is an essential necessity. Only a sufficiently high stability of the active ingredient during the grinding process allows the production of a homogeneous drug formulation in which the defined amount of active ingredient is always reproducible is included. Another problem that can arise during the grinding process for producing the desired pharmaceutical formulation is the energy supply resulting from this process and the stress on the surface of the crystals. Under certain circumstances, this can lead to polymorphic changes, to a conversion to the amorphous shape or to a change in the crystal lattice. Since the same crystalline morphology of the active ingredient must always be guaranteed for the pharmaceutical quality of a pharmaceutical formulation, increased demands must also be made on the stability and properties of the crystalline active ingredient against this background.
  • a further object of the present invention is to provide a pharmaceutical formulation comprising a tiotropium salt and salmeterol xinafoate, which is characterized by the highest possible stability of the two active ingredients in the formulation.
  • the active ingredients tiotropium and salmeterol are particularly effective.
  • active substances which have a particularly high effectiveness, only small amounts of the active substance are required per individual dose in order to achieve the therapeutically desired effect.
  • the auxiliary its grain size is of particular importance. The finer the auxiliary, the poorer its flow properties are.
  • the particle size of the auxiliary is of great importance for the emptying behavior of capsules in an inhaler during use. It has also shown that the grain size of the excipient has a strong influence on the inhalable active ingredient content of the inhalable powder.
  • the inhalable or inhalable active ingredient fraction is understood to mean the particles of the inhalation powder that are transported deep into the branches of the lungs when inhaled with the air we breathe. The particle size required for this is between 1 and 10 / m, preferably less than 6 ⁇ m.
  • an inhalation powder containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate, which is characterized by a high degree of homogeneity and uniformity of dispersibility.
  • the present invention further aims at Provision of an inhalation powder which allows the application of the inhalable active ingredient with the least possible variability.
  • the emptying behavior from the powder reservoir plays an important role, although not exclusively, but especially when applying inhalation powders using powder-containing capsules. If the powder formulation is only released to a small extent from the powder reservoir due to poor or poor emptying behavior, significant amounts of the active ingredient-containing inhalation powder remain in the powder reservoir (e.g. the capsule) and cannot be used therapeutically by the patient. The consequence of this is that the dosage of the active ingredient in the powder mixture must be increased so that the amount of active ingredient applied is sufficiently high to achieve the therapeutically desired effect.
  • tiotropium salts 1 are understood to mean salts which are formed by the pharmacologically active cation Tiotropium T.
  • an explicit reference to the cation tiotropium can be recognized by using the designation T.
  • the inhalable powders according to the invention contain tiotropium T and salmeterol xinafoate 2, which is characterized by a melting point of about 124 ° C., in a mixture with a physiologically acceptable auxiliary.
  • the above melting point was obtained via DSC (Differential Scanning Calorimetry) using a Mettler DSC 820 and evaluated with the Mettler software package STAR. The data were collected at a heating rate of 10 K / min.
  • X-ray powder diagram data can be found in the experimental part of the present invention.
  • the X-ray powder diagram of the salmeterol xinafoate which is preferably used according to the invention is shown in FIG. 1.
  • the salmeterol xinafoate 2 used in the inhalable powders according to the invention particularly preferably has a tamped volume> 0.134 g / cm, preferably of> 0.14 g / cm, particularly preferably of> 0.145 g / cm.
  • the tamped volume is determined according to the test method of European Pharmacopoeia 4 (2002): "apparent density after settling” / "density of settled product", identical to "tapped density”, measured in grams per milliliter) or as "Carr packed bulk density”"determined according to the ASTM standard (D6393-99, Standard Test Method for Bulk Solids Characterization by Carr Indices), measured in grams per cm 3 .
  • the ramming volume is a measure of the volume that solid, crushed materials take up after compression of the same under defined conditions.
  • the salmeterol xinafoate 2 described above is preferably contained in an amount of 0.002 to 15%.
  • Inhalation powders containing 0.01 to 10% 2 are preferred according to the invention.
  • Particularly preferred inhalation powders contain 2 in an amount of 0.05 to 5%, preferably 0.1 to 3%, particularly preferably 0.125 to 2%, further preferably 0.25 to 2%.
  • the inhalable powders according to the invention also preferably contain 0.001 to 5% tiotropium.
  • Inhalation powders containing 0.01 to 3% tiotropium V_ are preferred according to the invention.
  • Particularly preferred inhalation powders contain Tiotropium Y_ in an amount of 0.02 to 2.5%, preferably 0.03 to 2.5%, particularly preferably 0.04 to
  • Tiotropium Y_ means the free ammonium cation. If the term 1 is used in the context of the present invention, this is to be understood as a reference to tiotropium in combination with a corresponding counterion.
  • the preferred counterion (anion) is chloride, bromide, iodide, methanesulfonate or para-toluenesulfonate. Of these anions, bromide is preferred.
  • the present invention preferably relates to inhalable powders which contain between 0.0012 to 6%, preferably 0.012 to 3.6%, tiotropium bromide 1.
  • inhalable powders which contain about 0.024 to 3%, preferably about 0.036 to 3%, particularly preferably about 0.048 to 2.4% tiotropium bromide 1.
  • the tiotropium bromide preferably contained in the inhalable powders according to the invention can include solvent molecules during the crystallization.
  • the hydrates of tiotropium bromide are preferably used to produce the inhalable powders containing tiotropium according to the invention.
  • the crystalline tiotropium bromide monohydrate known from WO 02/30928 is particularly preferably used. This crystalline tiotropium bromide monohydrate is characterized by an endothermic maximum at 230 ⁇ 5 ° C. which occurs in the thermal analysis by means of DSC at a heating rate of lOK / min.
  • the present invention preferably relates to inhalable powders which contain between 0.00125 to 6.25%, preferably 0.0125 to 3.75%, crystalline tiotropium bromide monohydrate.
  • inhalable powders which contain about 0.025 to 3.125%, preferably about 0.0375 to 3.125%, particularly preferably about 0.05 to 2.5% tiotropium bromide monohydrate.
  • the medicinal products according to the invention containing the combinations of 1 and 2 are usually used in such a way that the tiotropium V_ and salmeterol xinafoate 2 together in doses of 5 to 5000 ⁇ g, preferably 10 to 2000 ⁇ g, particularly preferably 15 to 100 ⁇ g, further preferably 20 to 500 ⁇ g , according to the invention preferably from 25 to 250 ⁇ g, preferably from 30 to 125 ⁇ g, particularly preferably 40 to 70 ⁇ g per single dose.
  • the combinations according to the invention from 1 and 2 may contain such an amount of tiotropium V_ and salmeterol xinyfoat 2 that, for example, 4.5 ⁇ g V_ and 25 ⁇ g 2, 4.5 ⁇ g V and 30 ⁇ g 2 per single dose.
  • the amounts of active ingredients V and 2 applied per single dose above correspond approximately to the subsequent amounts of 1 and 2: 5 applied per single dose , 4 ⁇ g 1 and 25 ⁇ g 2, 5.4 ⁇ g 1 and 30 ⁇ g 2, 5.4 ⁇ g 1 and 35 ⁇ g 2, 5.4 ⁇ g 1 and40 ⁇ g 2, 5.4 ⁇ g 1 and 50 ⁇ g 2, 5.4 ⁇ g 1 and 60 ⁇ g 2, 5.4 ⁇ g 1 and70 ⁇ g 2, 5.4 ⁇ g 1 and 80 ⁇ g 2, 5.4 ⁇ g 1 and 90 ⁇ g 2, 5.4 ⁇ g 1 and lOO ⁇ g 2, 5.4 ⁇ g 1 and 10 ⁇ g 2, 12 ⁇ g 1 and 25 ⁇ g 2, 12 ⁇ g 1 and 30 ⁇ g 2, 12 ⁇ g 1 and 35 ⁇ g 2, 12 ⁇ g 1 and 40 ⁇ g 2, 12 ⁇ g 1 and 50 ⁇ g 2, 12 ⁇ g 1 and 60 ⁇ g 2, 12 ⁇ g 1 and 70 ⁇ g 2, 12 ⁇ g 1 and 80 ⁇ g 2, 12 ⁇ g 1 and 90 ⁇ g 2,
  • the amounts of active ingredients 1 and 2 applied per single dose above correspond approximately to the subsequent amounts of tiotropium bromide monohydrate 1 and 2 applied per single dose : 5.6 ⁇ g 1 and 25 ⁇ g 2, 5.6 ⁇ g 1 and 30 ⁇ g 2, 5.6 ⁇ g 1 and 35 ⁇ g 2, 5.6 ⁇ g 1 and 40 ⁇ g 2, 5.6 ⁇ g 1 and 50 ⁇ g 2, 5.6 ⁇ g 1 and 60 ⁇ g 2, 5 , 6 ⁇ g 1 and 70 ⁇ g 2, 5.6 ⁇ g 1 and 80 ⁇ g 2, 5.6 ⁇ g 1 and 90 ⁇ g 2, 5.6 ⁇ g 1 and lOO ⁇ g 2, 5.6 ⁇ g 1 and 1 lO ⁇ g 2, 12.5 ⁇ g 1 and 25 ⁇ g 2, 12, 5 ⁇ g 1 and 30 ⁇ g 2, 12.5 ⁇ g 1 and 35 ⁇ g 2, 12.5 ⁇ g 1 and 40 ⁇ g 2, 12.5 ⁇ g 1 and 50 ⁇ g 2, 12.5 ⁇ g 1
  • auxiliaries which are used to represent the inhalable powder used in the pharmaceuticals according to the invention
  • Monosacchari.de e.g. glucose or arabinose
  • disaccharides e.g. lactose, sucrose, maltose, trehalose
  • oligo- and polysaccharides e.g. dextrans
  • polyalcohols e.g. sorbitol, mannitol, xylitol
  • salts e.g. sodium chloride, calcium carbonate.
  • Mono- or disaccharides are preferably used, the use of lactose or glucose being particularly, but not exclusively in the form of their hydrates, is preferred.
  • Lactose is used as an auxiliary, particularly preferably lactose monohydrate, as particularly preferred in the sense of the invention.
  • Auxiliaries which have an average particle size of 10 to 50 ⁇ m are particularly preferably used.
  • the mean particle size in the sense used here is understood to mean the 50% value from the volume distribution, measured with a laser diffractometer using the dry dispersion method.
  • the excipient is characterized by an average particle size of 12 to 35 ⁇ m, particularly preferably 13 to 30 ⁇ m.
  • the 10% fine fraction in the sense used here means the 10% value from the volume distribution measured with a laser diffractometer.
  • the 10% fine fraction value stands for the particle size below which 10% of the particle quantity lies (based on volume distribution).
  • inhalation powders in which the 10% fine fraction is approximately 1 to 4 ⁇ m, preferably approximately 1.5 to 3 ⁇ m, are particularly preferred.
  • Inhalation powders in which the excipient has a specific surface area between 0.2 and 1.5 m 2 / g, preferably between 0.3 and 1.0 m / g, are also preferred according to the invention.
  • Auxiliaries of high crystallinity are preferably used for the powder formulations according to the invention. This crystallinity can be assessed on the basis of the enthalpy (enthalpy of solution) released when the auxiliary is dissolved.
  • enthalpy enthalpy of solution
  • the inhalable powders according to the invention are characterized by a high degree of homogeneity in the sense of the individual dosage accuracy. This is in a range of ⁇ 8%, preferably ⁇ 6%, particularly preferably ⁇ 4%.
  • excipient mixtures which consist of a mixture of coarser excipient with an average particle size of 17 to 50 ⁇ m, preferably from 20 to 40 ⁇ m, particularly preferably 25 to 35 ⁇ m and finer excipient with an average particle size from 1 to 8 ⁇ m, preferably from 2 to 7 ⁇ m, particularly preferably 3 to 6 ⁇ m.
  • the mean particle size is understood to mean the 50% value from the volume distribution measured by means of laser diffraction using the dry dispersion method. If the above-mentioned excipient mixtures are used, the 10% fine fraction of the coarser excipient component is about 2 to 5 ⁇ m, preferably about 3 to 4 ⁇ m, and that of the finer excipient component is about 0.5 to 1.5 ⁇ m.
  • Inhalable powders are preferred in which the proportion of finer excipient in the total formulation is 2 to 10%, preferably 3 to 7%, particularly preferably 4 to 6%.
  • auxiliary mixture in the context of the present invention, it is always to be understood here as a mixture which was obtained by mixing previously clearly defined components.
  • an auxiliary mixture of coarser and finer auxiliary components is to be understood as meaning only those mixtures which are obtained by mixing a coarser auxiliary component with a finer auxiliary component.
  • the coarser and finer excipient components can consist of the chemically identical or chemically different substances already mentioned above as excipients, preference being given to inhalation powders in which the coarser excipient component and the finer auxiliary component consist of the same chemical compound. If, for example, lactose monohydrate is used as the auxiliary, lactose monohydrate is preferably also used if an auxiliary fraction with the above-mentioned smaller average particle size is specifically added.
  • the procedure according to the invention is preferably as follows.
  • the free base of salmeterol known from the prior art is taken up together with l-hydroxy-2-naphthoic acid in a solvent mixture consisting of an alcohol and an ether.
  • At least 1 mol of 1-hydroxy-2-naphthoic acid preferably 1 to 1.1 mol of 1-hydroxy-, is used per mole of salmeterol used.
  • 2-naphthoic acid particularly preferably 1 mol of 1-hydroxy-2-naphthoic acid.
  • Suitable low-chain alcohols according to the invention preferably ethanol, n-propanol or isopropanol, particularly preferably ethanol, are suitable as alcohol.
  • diethyl ether, methyl ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or tert-butyl methyl ether are particularly preferably used according to the invention, the tert-butyl methyl ether being particularly preferred according to the invention.
  • the ratio of alcohol to ether (volume ratio) according to the invention is preferably in a range from about 1: 2 to 2: 1, particularly preferably in a range from about 1: 1.5 to 1.5: 1.
  • the ratio of alcohol to ether is particularly preferred 1: 1.
  • the total amount of solvent used is naturally determined by the size of the batch. About 5 to 20 liters, particularly preferably about 7 to 15 liters, of solvent are preferably used per mole of salmeterol base used. It is particularly preferred to use about 9 to 12 liters of solvent per mole of salmeterol used, it being possible for the two components alcohol and ether to be present in the aforementioned volume ratios in said solvent.
  • the suspension obtained is heated to a temperature of> 40 ° C., preferably to a temperature of> 50 ° C., particularly preferably to a temperature of about 55-56 ° C., and stirred in the process. The heating is carried out until a clear solution is obtained.
  • the solution is then filtered and the filter is optionally rinsed with a small amount (about 1 to 1.5 liters per mole of salmeterol used) of the above-mentioned solvent.
  • the filtrate obtained is then cooled to a temperature of about 30 to 40 ° C., preferably about 35-38 ° C. and stirred at this temperature until the crystallization of the salmeterol xinafoate begins.
  • the addition of salmeterol xinafoate seed crystals can be helpful here.
  • the suspension is cooled further with stirring, preferably to a temperature of about -10 ° C to about 10 ° C, particularly preferably to a temperature of about 0 ° C to about 5 ° C.
  • the crystallization is complete and the product obtained is separated off using a suitable filter and, if appropriate, washed with alcohol and / or ether.
  • the salmeterol xinafoate obtained in this way corresponds to the above-mentioned specification by which the inhalable powders according to the invention are characterized.
  • another aspect of the present invention relates to inhalation powder containing, in addition to Tiotropium V_ salmeterol xinafoate 2, which can be obtained according to the process described above.
  • the inhalable powders are prepared from the excipient and the active ingredient using methods known in the art.
  • the inhalable powders according to the invention are accordingly obtainable, for example, according to the procedure described below.
  • the active ingredient 1 used has an average particle size of 0.5 to 10 ⁇ m, preferably 1 to 6 ⁇ m, particularly preferably 2 to 5 ⁇ m.
  • 1 and the auxiliary are preferably added via a sieve or a sieve granulator with a mesh width of 0.1 to 2 mm, particularly preferably 0.3 to 1 mm, most preferably 0.3 to 0.6 mm.
  • the auxiliary is preferably introduced and then the active ingredient is introduced into the mixing container. This is preferably done
  • auxiliary substance mixture consisting of coarser auxiliary substance with an average particle size of 17 to 50 ⁇ m, particularly preferably from 20 to 35 ⁇ m and finer auxiliary substance with an average particle size of 1 to 8 ⁇ m, preferably from 2 to 7 ⁇ m, particularly preferably 3 to 6 ⁇ m, is used as the auxiliary substance
  • the auxiliary substance mixture is first prepared by alternately layering the two auxiliary substance components in layers and then mixing them.
  • the addition of the salmeterol xinafoate 2 takes place in an analogous manner an average particle size of 0.5 to 10 ⁇ m, preferably 1 to 6 ⁇ m, particularly preferably 2 to 5 ⁇ m.
  • 2 and the powder mixture containing component 1 are preferably added via a sieve or a sieve granulator with a mesh size of 0.1 to 2 mm, particularly preferably 0.3 to 1 mm, most preferably 0.3 to 0.6 mm.
  • the powder mixture containing component 1 is preferably introduced and then 2 is introduced into the mixing container. In this mixing process, the two components are preferably added in portions. Alternating, layer-by-layer sieving of the two components is particularly preferred.
  • the mixing process of the powder mixture containing the component 1 with the active ingredient 2 can already take place during the addition of the two components. However, it is preferred to mix only after the two components have been sieved in layers.
  • the inhalable powder according to the invention can also be obtained by first presenting, in analogy to the procedure described above, a powder mixture consisting of auxiliary and 2, to which component 1 is then added in accordance with the procedure described above.
  • the inhalable powder according to the invention can also be obtained by initially introducing an auxiliary portion, then adding the first portion 1 or the first portion 2, then sieving in an auxiliary portion again and finally the first portion of the second Active ingredient component 1 or 2 is added.
  • This addition sequence of the components auxiliary, 1 and 2 is then repeated until all of the components have been added in the desired amount.
  • the alternating, layer-by-layer sieving of the 3 components is also particularly preferred here.
  • the mixing process can take place while the 3 components are being added. Preferably, however, the three components are mixed only after the layered sieving.
  • micronizing Corresponding micronizing processes are known from the prior art.
  • the procedure below has proven particularly useful for micronizing this crystalline active ingredient modification 1.
  • Common mills can be used to carry out the process.
  • the micronization is preferably carried out with exclusion of moisture, particularly preferably using an appropriate inert gas, such as nitrogen.
  • an appropriate inert gas such as nitrogen.
  • the use of air jet mills has proven to be particularly preferred, in which the grinding material is comminuted by the particles colliding with one another and the particles colliding with the walls of the grinding container.
  • nitrogen is preferably used as the grinding gas.
  • the ground material is conveyed by means of the grinding gas under specific pressures (grinding pressure).
  • the grinding pressure is usually set to a value between approximately 2 and approximately 8 bar, preferably between approximately 3 and approximately 7 bar, particularly preferably between approximately 3.5 and approximately 6.5 bar.
  • the ground material is introduced into the air jet mill by means of the feed gas under specific pressures (feed pressure).
  • feed pressure a feed pressure between approximately 2 and approximately 8 bar, preferably between approximately 3 and approximately 7 bar, particularly preferably between approximately 3.5 and approximately 6 bar, has proven successful.
  • An inert gas, particularly preferably nitrogen, is also preferably used as the feed gas.
  • the grinding stock (crystalline tiotropium bromide monohydrate 1) can be fed in at a conveying rate of approximately 5-35 g / min, preferably approximately 10-30 g / min.
  • the following device has proven to be a possible embodiment of an air jet mill: 2-inch microniser with grinding ring 0.8 mm bore, from Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239 , UNITED STATES.
  • the grinding process is preferably carried out with the following grinding parameters: grinding pressure: about 4.5 - 6.5 bar; Feed pressure: approx. 4.5 - 6.5 bar: supply of the regrind: approx. 17 - 21 g / min.
  • the ground material thus obtained is then processed under the specific conditions specified below.
  • the micronisate is exposed to a relative humidity of at least 40% at a temperature of 15-40 ° C., preferably 20-35 ° C., particularly preferably at 25-30 ° C. water vapor.
  • the humidity is preferably up a value of 50-95% RH, preferably 60-90% RH, particularly preferably 70-80% RH.
  • Relative humidity is understood here as the quotient of the partial pressure of water vapor and the vapor pressure of water at the temperature in question.
  • the micronizate obtainable from the grinding process described above is preferably exposed to the above-mentioned room conditions at least over a period of 6 hours. However, the micronizate is preferably exposed to the above-mentioned room conditions for about 12 to about 48 hours, preferably about 18 to about 36 hours, particularly preferably about 20 to about 28 hours.
  • the inventive micronizate of tiotropium bromide 1 obtainable according to the above procedure has an average particle size of between 1.0 ⁇ m and 3.5 ⁇ m, preferably between 1.1 ⁇ m and 3.3 ⁇ m, particularly preferably between 1.2 ⁇ m and 3.0 ⁇ m Q ( 5.8) of greater than 60%, preferably greater than 70%, particularly preferred greater than 80%.
  • the characteristic value Q denotes (5. 8), the amount of particles of the particles in the volume distribution of the particles is below 5.8 microns based.
  • the particle sizes were determined in the context of the present invention by means of laser diffraction (Fraunhofer diffraction). More detailed information can be found in the experimental descriptions of the invention.
  • tiotropium micronizate which is preferably used according to the invention and was produced according to the above process are specific surface values in the range between 2 m 2 / g and 5 m 2 / g, particularly values between 2.5 m / g and 4.5 m / g and particularly outstandingly between 3.0 m 2 / g and 4.0 m 2 / g.
  • a particularly preferred aspect of the present invention relates to the inhalable powders according to the invention, which are characterized as containing component 1 of the tiotropium bromide monohydrate micronizate described above.
  • the procedure below has proven particularly useful.
  • Common mills can be used to carry out the process.
  • the micronization is preferably carried out with exclusion of moisture, particularly preferably using an appropriate inert gas, such as nitrogen.
  • an appropriate inert gas such as nitrogen.
  • the use of air jet mills has proven to be particularly preferred, in which the grinding material is comminuted by the particles colliding with one another and the particles colliding with the walls of the grinding container.
  • nitrogen is preferably used as the grinding gas.
  • the ground material is conveyed by means of the grinding gas under specific pressures (grinding pressure).
  • the grinding pressure is usually set to a value between approximately 2 and approximately 12 bar, preferably between approximately 5 and approximately 10 bar, particularly preferably between approximately 5 and approximately 8.5 bar.
  • the ground material is introduced into the air jet mill by means of the feed gas under specific pressures (feed pressure).
  • feed pressure a feed pressure between approximately 2 and approximately 12 bar, preferably between approximately 5.5 and approximately 10.5 bar, particularly preferably between approximately 5.5 and approximately 9 bar, has proven successful.
  • An inert gas, particularly preferably nitrogen, is also preferably used as the feed gas.
  • the grinding stock (crystalline salmeterol xinafoate) can be fed in at a conveying rate of approximately 5-100 g / min, preferably approximately 10-60 g / min.
  • a particularly preferred aspect of the present invention relates to the inhalable powders according to the invention, which are characterized by a content of salmeterol xinafoate micronisate 2, which was obtained according to the micronization process described above.
  • the present invention further relates to the use of the inhalable powder according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of respiratory diseases, in particular for the treatment of COPD and / or asthma.
  • the inhalable powders according to the invention can be administered, for example, by means of inhalers which dose a single dose from a supply by means of a measuring chamber (e.g. according to US 4570630A) or via other apparatus (e.g. according to DE 36 25 685 A).
  • the inhalable powders according to the invention are preferably filled into capsules (for so-called inhalers), which are used in inhalers as described, for example, in WO 94/28958.
  • the capsules containing the inhalable powder according to the invention are particularly preferably administered with an inhaler as shown in FIG.
  • This inhaler is characterized by a housing 1, containing two windows 2, a deck 3, in which there are air inlet openings and which is provided with a sieve 5 fastened via a sieve housing 4, an inhalation chamber 6 connected to deck 3, one of which has two Ground needles 7 provided, against a spring 8 movable pusher 9 is provided, a mouthpiece 12 connected to the housing 1, the deck 3 and a cap 11 via an axis 10 and air passage holes 13 for adjusting the flow resistance.
  • the present invention further relates to the use of the inhalable powder according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of
  • Respiratory diseases in particular for the treatment of COPD and / or asthma, characterized in that the inhaler described above and shown in FIG. 2 is used.
  • Capsules whose material is selected from the group of synthetic plastics, particularly preferably selected from the group consisting of polyethylene, polycarbonate, polyester, polypropylene and polyethylene terephthalate, are particularly preferably used for the application of the inhalable powder according to the invention by means of capsules containing powder.
  • Polyethylene, polycarbonate or polyethylene terephthalate are particularly preferred as synthetic plastic materials. If polyethylene is used as one of the capsule materials particularly preferred according to the invention, polyethylene with a density of between 900 and 1000 kg / m 3 , preferably from 940 to 980 kg / m 3 , particularly preferably from about 960 to 970 kg / m 3 (high density polyethylene) for use.
  • the synthetic plastics in the sense of the invention can be processed in many ways by means of the manufacturing process known in the prior art.
  • the injection molding processing of the plastics is preferred. Injection molding is particularly preferred, without the use of mold release agents. This manufacturing process is well defined and characterized by a particularly good reproducibility.
  • capsules mentioned above which contain the aforementioned inhalation powder according to the invention.
  • These capsules can contain about 1 to 20 mg, preferably about 3 to 15, particularly preferably about 4 to 12 mg of inhalation powder.
  • Formulations preferred according to the invention contain 4 to 6 mg inhalation powder.
  • Inhalation capsules which contain the formulations according to the invention in an amount of 8 to 12 mg, particularly preferably 9 to 11 mg, are of equal importance according to the invention.
  • the present invention relates to an inhalation kit consisting of one or more of the capsules described above, characterized by a content of inhalable powder according to the invention, in conjunction with the inhaler according to FIG. 2.
  • the present invention further relates to the use of the capsules mentioned above, characterized by a content of inhalable powder according to the invention, for the manufacture of a medicament for the treatment of respiratory diseases, in particular for the treatment of COPD and / or asthma.
  • Filled capsules containing the inhalable powders according to the invention are produced by methods known in the art by filling the empty capsules with the inhaled powders according to the invention.
  • lactose monohydrate is used as auxiliary. This can be obtained, for example, from Borculo Domo Ingredients, Borculo / NL under the product name Lactochem Extra Fine Powder. The specifications for particle size and specific surface area according to the invention are met by this lactose quality. Furthermore, this lactose has the above-mentioned solution enthalpy values preferred for lactose according to the invention.
  • the following examples used lactose batches that had the following specifications: a): average particle size: 17.9 ⁇ m; 10% fine fraction: 2.3 ⁇ m; specific surface area: 0.61 m 2 / g; or b) average particle size: 18.5 ⁇ m; 10% fine fraction: 2.2 ⁇ m; specific surface area: 0.83 2 / g; c) average particle size: 21.6 ⁇ m; 10% fine fraction: 2.5 ⁇ m; specific surface area: 0.59 m 2 / g; d) average particle size: 16.0 ⁇ m; 10% fine fraction: 2.0 ⁇ m; specific surface area: 0.79 m 2 / g
  • lactose monohydrate (200M) is used as the coarser auxiliary. This can be obtained, for example, from DMV International, 5460 Veghel NL under the product name Pharmatose 200M. This lactose is characterized by an average particle size of approximately 30 to 35 ⁇ m. Lactose batches 200M used, for example, had a medium one
  • lactose monohydrate with an average particle size of 3-4 ⁇ m is used as the finer excipient. This can be obtained by customary processes (micronization) from commercially available lactose monohydrate, for example the lactose 200M mentioned above. Micronized lactose batches used had, for example, an average particle size of 3.7 ⁇ m with a 10% fine fraction of 1.1 ⁇ m or also an average particle size of 3.2 ⁇ m with a 10% fine fraction of 1.0 ⁇ m.
  • the crystalline salmeterol xinafoate thus obtained has a tamped volume of 0.27 g / cm 3 .
  • the salmeterol xinafoate obtainable according to the above procedure is blown with an air jet mill of the type MC JETMLLL 50 from Jetpharma; Via Sotto Bisio 42 a / c, 6828-Balixa, Switzerland, micronized.
  • the following grinding parameters are set, for example: grinding pressure 7.5 bar, feed pressure 8.0 bar. Feed (of the crystalline salmeterol xinafoate) or flow rate) 40 g / min.
  • the micronized salmeterol xinafoate thus obtained has a tamped volume of 0.19 g / cm 3 .
  • the crystalline tiotropium bromide monohydrate obtainable according to WO 02/30928 is blown with an air jet mill of the type 2-inch Microniser with a grinding ring 0.8 mm bore,
  • nitrogen as the grinding gas is, for example, the following
  • the ground material obtained is then spread out on tray plates in a layer thickness of approximately 1 cm and subjected to the following climatic conditions for 24-24.5 hours: temperature: 25-30 ° C .; Relative humidity: 70-80%.
  • the devices were operated in accordance with the manufacturer's operating instructions.
  • Measuring device Laser diffraction spectrometer (HELOS), Sympatec (particle size determination by means of Fraunhofer diffraction) Dispersing unit: Dry disperser RODOS with
  • Focal length 100 mm (measuring range: 0.9 - 175 ⁇ m)
  • Measuring time / waiting time approx. 15 s (in the case of 200 mg)
  • Sample preparation / product supply Approximately 200 mg of the test substance are weighed out on a card sheet.
  • the powder is then on the front half of the vibrating trough (from about 1 cm from the front
  • the frequency of the vibrating trough is varied so that the
  • the sample is fed as continuously as possible. However, the amount of product must not be too large so that sufficient dispersion is achieved.
  • the devices were operated in accordance with the manufacturer's operating instructions.
  • Measuring device laser diffraction spectrometer (HELOS),
  • Dispersing unit RODOS dry disperser with suction funnel,
  • Focal length 200 mm (measuring range: 1.8 - 350 ⁇ m)
  • Measuring time / waiting time approx. 10 s (in the case of 200 mg)
  • test substance Approximately 200 mg of the test substance are weighed out on a card sheet. With another map sheet all larger agglomerates are crushed. The powder is transferred to the vibrating trough. A distance of 1.2 to 1.4 mm is set between the vibrating channel and the funnel. After starting the measurement, the Amplitude setting of the vibrating trough increased as continuously as possible to 100% towards the end of the measurement.
  • the specific surface is determined by exposing the powder sample to a nitrogen / helium atmosphere at different pressures. By cooling the sample, the nitrogen molecules condense on the surface of the particles. The amount of condensed nitrogen is determined by the change in the thermal conductivity of the nitrogen / helium mixture and the surface of the sample is determined by the area requirement of nitrogen. The specific surface is calculated using this value and the sample weight.
  • Measuring device Monosorb, Quantachrome
  • Adsorbate 30% nitrogen in helium
  • Measuring cell with capillary tube, W. Pabisch GmbH & Co.KG.
  • the measured values are displayed by the device in [m 2 ] and are usually converted in [cm 2 / g] to the sample weight (dry mass):
  • Reaction cell 100 ml thermistor resistance: 30.0 k ⁇ (at 25 ° C) stirrer speed: 500 rpm Thermostat: Thermostat of the 2277 Thermal Activity Monitor TAM, Fa.
  • Measuring ampoules Crushing ampoules 1 ml, Thermometric. Seal: silicone stopper and beeswax, Thermometric
  • the electrical calibration takes place during the measurement, once before and once after the ampoule break. The calibration after the ampoule break is used for evaluation.
  • Heating power 500 mW
  • the empty inhalation capsules can be filled manually or by machine with inhalation powder containing tiotropium.
  • the following devices can be used.
  • MG2 S.r.l 1-40065 Pian di Macina di Pianoro (BO), Italy
  • the sieved components are then mixed (mixing: 900 revolutions).
  • the final mixture is passed twice over a hand sieve and then mixed in each case (mixing: 900 revolutions).
  • the sieved components are then mixed (mixing: 900 revolutions).
  • the final mixture is passed twice over a rotary sieve and then mixed in each case (mixing: 900 revolutions).
  • Inhalation powders can be obtained in accordance with or in analogy to the procedure described in Example 1, which lead, for example, to the following inhalation capsules after filling the corresponding plastic capsules:
  • Tiotropium bromide monohydrate 0.0113 mg salmeterol xinafoate 0.0726 mg
  • Lactose monohydrate 5.41-61 mg
  • Tiotropium bromide monohydrate 0.0225 mg salmeterol xinafoate 0.1450 mg
  • Tiotropium bromide monohydrate 0.0225 mg salmeterol xinafoate 0.2180 mg
  • Lactose monohydrate 10.7595 mg polvethylene capsules: 100.0 mg
  • Tiotropium bromide monohydrate 0.0056 mg salmeterol xinafoate 0.0726 mg
  • Tiotropium bromide monohydrate 0.0056 mg salmeterol xinafoate 0.1090 mg
  • Tiotropium bromide monohydrate 0.0125 mg salmeterol xinafoate 0.0435 mg
  • Tiotropium bromide monohydrate 0.0125 mg salmeterol xinafoate 0.0508 mg
  • Lactose monohydrate 9.9367 mg polvethylene capsules: 100.0 mg
  • Tiotropium bromide monohydrate 0.0225 mg salmeterol xinafoate 0.0435 mg
  • Tiotropium bromide monohydrate 0.0063 mg salmeterol xinafoate 0.0435 mg
  • auxiliary material About 20-23 g of auxiliary material are placed in a suitable mixing container via a hand sieve with a mesh size of 0.315 mm. Then one after the other
  • Tiotropium bromide monohydrate 1 in portions of approx. 90-110 mg, auxiliary in portions of approx. 20-23 g and salmeterol xinafoate 2 in portions of approx. 650-670 mg are sieved in layers. This procedure is repeated 6 times. Finally, a final portion of adjuvant of about 20-23 g is added. The sieved components (6 layers 1 and 2 as well as 13 layers of excipient) are then mixed (mixing: 900 revolutions). The final mixture is passed twice over a hand sieve and then mixed in each case (mixing: 900 revolutions).
  • Inhalation powders can be obtained in accordance with or in analogy to the procedure described in Example 13, which lead, for example, to the following inhalation capsules after filling the corresponding plastic capsules:
  • Example 14 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0113 mg
  • Lactose monohydrate 5.3437 mg polvethylene capsules: 100.0 mg
  • Tiotropium bromide monohydrate 0.0225 mg salmeterol xinafoate 0.2180 mg
  • Example 19 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0056 mg
  • Lactose monohydrate 9.9512 mg polvethylene capsules: 100.0 mg
  • Tiotropium bromide monohydrate 0.0125 mg salmeterol xinafoate 0.0508 mg
  • Example 24 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0063 mg
  • the auxiliary mixture thus obtained is then subjected to the procedure of Example 13 to produce the final mixture.
  • the sieved components (6 layers 1 and 2 and 13 layers of excipient mixture) are then mixed (mixing: 900 revolutions).
  • the final mixture is passed twice over a hand sieve and then mixed in each case (mixing: 900 revolutions).
  • lactose monohydrate (3-4 ⁇ m) stands for micronized lactose and the term lactose monohydrate for coarser lactose:
  • Example 26 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0113 mg
  • Lactose monohydrate 5.0575 mg polvethylene capsules: 100.0 mg
  • Tiotropium bromide monohydrate 0.0225 mg salmeterol xinafoate 0.2180 mg
  • Example 31 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0056 mg
  • Lactose monohydrate 5.1104 mg
  • Tiotropium bromide monohydrate 0.0125 mg salmeterol xinafoate 0.0435 mg
  • Tiotropium bromide monohydrate 0.0125 mg salmeterol xinafoate 0.0508 mg
  • Example 36 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0063 mg Salmeterol xinafoate 0.0435 mg

Abstract

The invention relates to powdered compositions for inhalation comprising a tiotropium salt and salmeterol xinafoate, a method for production and use thereof for the production of a medicament for treatment of respiratory diseases, in particular for the treatment of COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease) and asthma.

Description

PULVERFORMIGE ARZNEIMITTEL ZUR INHALATION ENTHALTEND EIN TIOTROPIUMSALZ UNDPOWDERED MEDICINAL PRODUCTS FOR INHALATION CONTAINING A TIOTROPIUM SALT AND
SALMETEROLXINAFOATsalmeterol
Die Erfindung betrifft pulverförmige Zubereitungen für die Inhalation enthaltend ein 5 Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere zur Behandlung von COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronisch obstruktive Lungenerkrankung) und Asthma.The invention relates to powdered preparations for inhalation containing a 5 tiotropium salt and salmeterol xinafoate, processes for their preparation and their use for the manufacture of a medicament for the treatment of respiratory diseases, in particular for the treatment of COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronic obstructive pulmonary disease) and asthma.
10 Hintergrund der Erfindung10 Background of the Invention
Tiotropiumbromid ist aus der Europäischen Patentanmeldung EP 418 716 AI bekannt und weist die folgende chemische Struktur auf:Tiotropium bromide is known from European patent application EP 418 716 AI and has the following chemical structure:
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15 Tiotropiumbromid, wie auch die anderen Salze des Tiotropiums, stellen ein hoch wirksames Anticholinergikum mit langanhaltender Wirkdauer dar, welches zur Therapie von Atemwegserkrankungen, insbesondere von COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronisch obstruktive Lungenerkrankung) und Asthma Verwendung finden kann. Unter Tiotropium ist das freie Ammoniumkation zu verstehen.15 Tiotropium bromide, like the other salts of tiotropium, is a highly effective anticholinergic with a long-lasting effect, which can be used to treat respiratory diseases, especially COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronic obstructive pulmonary disease) and asthma. Tiotropium is the free ammonium cation.
2020
Das Beta imetikum Salmeterol ist ebenfalls aus dem Stand der Technik bekannt. Es gelangt beispielsweise bei der Therapie des Asthma zur Anwendung.The beta imetic salmeterol is also known from the prior art. It is used, for example, in the therapy of asthma.
In der WO 00/69468 werden Arzneimittelkombination von langwirksamen Betamimetika 25 mit langwirksamen Anticholinergika offenbart, die durch eine synergistische Wirkung der beiden Arzneimittelbestandteile gekennzeichnet sind. Eine der in der WO 00/69468 offenbarten spezifischen Arzneimittelkombinationen ist die Kombination von Tiotropiumbromid mit Salmeterolxinafoat. Die Applikation der Wirkstoffe Salmeterol und Tiotropium erfolgt auf inhalativem Wege. Hierbei können geeignete Inhaltionspulver zum Einsatz kommen.WO 00/69468 discloses pharmaceutical combinations of long-acting betamimetics 25 with long-acting anticholinergics, which are characterized by a synergistic effect of the two pharmaceutical components. One of the specific drug combinations disclosed in WO 00/69468 is the combination of tiotropium bromide with salmeterol xinafoate. The active ingredients salmeterol and tiotropium are administered by inhalation. Suitable inhalable powders can be used.
Die richtige Herstellung der vorgenannten, zur inhalativen Verabreichung eines Arzneiwirkstoffes verwendbaren Zusammensetzungen stützt sich auf verschiedene Parameter, die mit der Beschaffenheit des Arzneiwirkstoffes selbst verbunden sind. Ohne Einschränkung darauf sind Beispiele dieser Parameter die Wirkstabilität des Ausgangsstoffes unter verschiedenen Umgebungsbedingungen, die Stabilität im Verlauf der Herstellung der pharmazeutischen Formulierung sowie die Stabilität in den Endzusammensetzungen des Arzneimittels. Der zur Herstellung der vorgenannten Arzneimittelzusammensetzungen verwendete Arzneiwirkstoff sollte so rein wie möglich sein, und seine Stabilität bei Langzeitlagerung muß unter verschiedenen Umgebungsbedingungen gewährleistet sein. Dies ist zwingend erforderlich, um zu verhindern, daß Arzneimittelzusammensetzungen Verwendung finden, in denen neben tatsächlichem Wirkstoff beispielsweise Abbauprodukte desselben enthalten sind. In einem solchen Fall könnte ein in Kapseln vorgefundener Gehalt an Wirkstoff niedriger sein als spezifiziert.The correct preparation of the above-mentioned compositions, which can be used for the inhalative administration of a medicinal substance, is based on various parameters which are connected with the nature of the medicinal substance itself. Without limitation, examples of these parameters are the stability of action of the starting material under various environmental conditions, the stability during the course of the preparation of the pharmaceutical formulation and the stability in the final compositions of the drug. The active pharmaceutical ingredient used in the preparation of the aforementioned pharmaceutical compositions should be as pure as possible and its stability in long-term storage must be ensured under various environmental conditions. This is imperative in order to prevent drug compositions from being used which, in addition to the actual active ingredient, contain, for example, degradation products thereof. In such a case, the content of active substance found in capsules could be lower than specified.
Eine gleichmäßige Verteilung des Arzneimittels in der Formulierung ist ferner ein kritischer Faktor, insbesondere wenn eine niedrige Dosierung des Arzneimittels erforderlich ist. Dies ist insbesondere dann bedeutsam, wenn eine Mischung von Wirkstoffen zum Einsatz gelangen soll. Ein weiterer Aspekt, der bei inhalativ, mittels eines Pulvers zu applizierenden Wirkstoffen bedeutsam ist, ist durch den Umstand bedingt, daß nur Teilchen einer bestimmten Teilchengröße bei der Inhaltion in die Lunge gelangen. Die Teilchengröße dieser lungengängigen Partikel (inhalierbarer Anteil) liegt im Submicronbereich. Um Wirkstoffe mit entsprechender Teilchengröße zu erhalten, ist ebenfalls ein Mahlvorgang (sogenanntes Mikronisieren) erforderlich. Da als Begleiterscheinung des Mahlens (bzw. Mikronisierens) trotz der beim Verfahrensablaufs erforderlichen harten Bedingungen ein Abbau desEven distribution of the drug in the formulation is also a critical factor, especially when a low dose of the drug is required. This is particularly important when a mixture of active ingredients is to be used. Another aspect, which is important in the case of active ingredients to be administered by inhalation using a powder, is due to the fact that only particles of a certain particle size enter the lungs during inhalation. The particle size of these respirable particles (inhalable fraction) is in the submicron range. In order to obtain active substances with a corresponding particle size, a grinding process (so-called micronization) is also required. As a side effect of grinding (or micronizing), despite the harsh conditions required in the course of the process, a breakdown of the
Arzneimittel Wirkstoffs weitestgehend vermieden werden muß, stellt eine hohe Stabilität des Wirkstoffs gegenüber dem Mahlvorgang eine unabdingbare Notwendigkeit dar. Nur eine ausreichend große Stabilität des Wirkstoffs beim Mahlvorgang erlaubt die Herstellung einer homogenen Arzneimittelformulierung, in der stets in reproduzierbarer Art und Weise die festgelegte Menge an Wirkstoff enthalten ist. Eine weitere Problematik, die beim Mahlvorgang zur Herstellung der gewünschten Arzneimittelformulierung auftreten kann, ist die durch diesen Prozess erfolgende Energiezufuhr und die Belastung der Oberfläche der Kristalle. Dies kann unter Umständen zu polymorphen Veränderungen, zu einer Umwandlung zur amorphen Gestalt hin oder zu einer Änderung des Kristallgitters führen. Da für die pharmazeutische Qualität einer Arzneimittelformulierung stets dieselbe kristalline Morphologie des Wirkstoffs gewährleistet sein muß, sind auch vor diesem Hintergrund an die Stabilität und Eigenschaften des kristallinen Wirkstoffs erhöhte Anforderungen zu stellen.Active pharmaceutical ingredient must be avoided as far as possible, a high stability of the active ingredient compared to the grinding process is an essential necessity. Only a sufficiently high stability of the active ingredient during the grinding process allows the production of a homogeneous drug formulation in which the defined amount of active ingredient is always reproducible is included. Another problem that can arise during the grinding process for producing the desired pharmaceutical formulation is the energy supply resulting from this process and the stress on the surface of the crystals. Under certain circumstances, this can lead to polymorphic changes, to a conversion to the amorphous shape or to a change in the crystal lattice. Since the same crystalline morphology of the active ingredient must always be guaranteed for the pharmaceutical quality of a pharmaceutical formulation, increased demands must also be made on the stability and properties of the crystalline active ingredient against this background.
Neben den vorstehend angegebenen Erfordernissen ist generell zu berücksichtigen, dass jede Änderung des Feststoffzustandes eines Arzneimittels, welche dessen physikalische und chemische Stabilität verbessern kann, gegenüber weniger stabilen Formen desselben Arzneimittels einen erheblichen Vorteil ergibt.In addition to the requirements stated above, it should generally be taken into account that any change in the solid state of a drug, which can improve its physical and chemical stability, gives a considerable advantage over less stable forms of the same drug.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Arzneimittelformulierung enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat bereitzustellen, in denen beide Wirkstoffe, den vorstehend genannten Anforderungen genügen. Insbesondere ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Arzneimittelformulierung enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat bereitzustellen, die durch eine möglichst hohe Stabilität der beiden Wirkstoffe in der Formulierung gekennzeichnet ist.It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical formulation comprising a tiotropium salt and salmeterol xinafoate, in which both active ingredients meet the requirements mentioned above. In particular, a further object of the present invention is to provide a pharmaceutical formulation comprising a tiotropium salt and salmeterol xinafoate, which is characterized by the highest possible stability of the two active ingredients in the formulation.
Die Wirkstoffe Tiotropium und Salmeterol weisen eine besonders hohe Wirksamkeit auf. Bei Wirkstoffen, die eine besonders hohe Wirksamkeit aufweisen, sind pro Einzeldosis zur Erzielung des therapeutisch erwünschten Effekts nur geringe Mengen des Wirkstoffs erforderlich. In solchen Fällen ist es notwendig, zur Herstellung des Inhalationspulvers den Wirkstoff mit geeigneten Hilfsstoffen zu verdünnen. Aufgrund des hohen Anteils an Hilfsstoff werden die Eigenschaften des Inhalationspulvers maßgeblich durch die Wahl des Hilfsstoffs beeinflußt. Bei der Wahl des Hilfsstoffs kommt dessen Korngröße eine besondere Bedeutung zu. Je feiner der Hilfsstoff, desto schlechter sind in der Regel dessen Fließeigenschaften. Gute Fließeigenschaften sind allerdings Voraussetzung für eine hohe Dosiergenauigkeit bei der Abfüllung und Abteilung der einzelnen Präparatedosen, wie etwa bei der Herstellung von Kapseln (Inhaletten) zur Pulverinhalation oder der Dosierung eines Einzelhubes durch den Patienten vor der Anwendung eines Mehrdosisinhalators. Des weiteren ist die Korngröße des Hilfsstoffs von großer Bedeutung für das Entleerungsverhalten von Kapseln in einem Inhalator bei der Anwendung. Es hat sich ferner gezeigt, daß die Korngröße des Hilfsstoffs starken Einfluß auf den ausgebrachten inhalierbaren Wirkstoffanteil des Inhalationspulvers hat. Unter inhalierbarem bzw. inhalierfähigem Wirkstoffanteil werden die Teilchen des Inhalationspulvers verstanden, die beim Inhalieren mit der Atemluft tief in die Verästelungen der Lunge transportiert werden. Die hierzu erforderliche Teilchengröße liegt zwischen 1 und 10/ m, vorzugsweise unter 6 μm.The active ingredients tiotropium and salmeterol are particularly effective. In the case of active substances which have a particularly high effectiveness, only small amounts of the active substance are required per individual dose in order to achieve the therapeutically desired effect. In such cases, it is necessary to dilute the active ingredient with suitable excipients to prepare the inhalable powder. Due to the high proportion of excipient, the properties of the inhalation powder are significantly influenced by the choice of the excipient. When choosing the auxiliary, its grain size is of particular importance. The finer the auxiliary, the poorer its flow properties are. However, good flow properties are a prerequisite for high dosing accuracy in the filling and department of the individual preparation doses, such as in the manufacture of capsules (inhalers) for powder inhalation or the dosing of a single stroke by the patient before using a multi-dose inhaler. Furthermore, the particle size of the auxiliary is of great importance for the emptying behavior of capsules in an inhaler during use. It has also shown that the grain size of the excipient has a strong influence on the inhalable active ingredient content of the inhalable powder. The inhalable or inhalable active ingredient fraction is understood to mean the particles of the inhalation powder that are transported deep into the branches of the lungs when inhaled with the air we breathe. The particle size required for this is between 1 and 10 / m, preferably less than 6 μm.
Es ist Aufgabe der Erfindung, ein ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat enthaltendes Inhaltionspulver bereitzustellen, welches bei guter Dosiergenauigkeit (betreffend die pro Kapsel herstellerseitig abgefüllte Menge an Wirkstoff und Pulvermischung wie auch die pro Kapsel durch den Inhalationsvorgang ausgebrachte und lungengängige Wirkstoffmenge) und geringer chargenweisen Variabilität die Applikation des Wirkstoffs mit hohem inhalierfähigen Anteil erlaubt. Es ist ferner Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat enthaltendes Inhaltionspulver bereitzustellen, welches ein gutes Entleerungsverhalten der Kapseln gewährleistet, sollte es z.B. mittels eines Inhalators, wie er beispielsweise in der WO 94/28958 beschrieben wird, am Patienten oder in vitro über einen Impaktor oder Impinger zur Anwendung gelangen.It is an object of the invention to provide an inhalation powder containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate, which, with good dosing accuracy (regarding the amount of active ingredient and powder mixture filled per capsule by the manufacturer as well as the amount of active ingredient applied per capsule by the inhalation process and respirable amount of active ingredient) and the low batch variability of the application of the active ingredient with a high inhalable content allowed. It is also an object of the present invention to provide an inhalable powder containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate, which ensures good emptying behavior of the capsules, should it e.g. by means of an inhaler, as described for example in WO 94/28958, on the patient or in vitro via an impactor or impinger.
Daß insbesondere Tiotropiumsalze, aber auch Salmeterolxinafoat, bereits in sehr geringen Dosen eine hohe therapeutische Wirksamkeit aufweisen, stellt weitere Anforderungen an ein mit hoher Dosiergenauigkeit einzusetzendes Inhalationspulver welches beide der genannten Wirkstoffe enthält. Aufgrund der geringen, zur Erzielung des therapeutischen Effekts erforderlichen Konzentration der Wirkstoffe im Inhalationspulver, muß ein hohes Maß an Homogenität der Pulvermischung und eine geringe Schwankung im Dispergierverhalten von Pulverkapsel- zu Pulverkapselcharge gewährleistet werden. Die Homogenität der Pulvermischung wie auch gering schwankende Dispergiereigenschaften tragen entscheidend dazu bei, daß die Freisetzung des inhalierfähigen Anteils der Wirkstoffe reproduzierbar in gleichbleibend hohen Mengen und somit möglichst geringer Variabilität erfolgt.The fact that tiotropium salts in particular, but also salmeterol xinafoate, have high therapeutic efficacy even in very small doses, places further demands on an inhalation powder which can be used with high dosing accuracy and which contains both of the active ingredients mentioned. Due to the low concentration of the active substances in the inhalation powder required to achieve the therapeutic effect, a high degree of homogeneity of the powder mixture and a slight fluctuation in the dispersion behavior from powder capsule batch to powder capsule batch must be ensured. The homogeneity of the powder mixture and the slightly fluctuating dispersing properties make a decisive contribution to ensuring that the inhalable portion of the active ingredients is released in a reproducible manner in consistently high amounts and thus as little variability as possible.
Dementsprechend ist es ferner Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat enthaltendes Inhalationspulver bereitzustellen, welches durch eine hohes Maß an Homogenität und Gleichförmigkeit der Dispergierbarkeit gekennzeichnet ist. Ferner zielt die vorliegende Erfindung auf die Bereitstellung eines Inhalationspulvers, welches die Applikation des inhalierfähigen Wirkstoffanteils bei möglichst geringer Variabilität erlaubt.Accordingly, it is a further object of the present invention to provide an inhalation powder containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate, which is characterized by a high degree of homogeneity and uniformity of dispersibility. The present invention further aims at Provision of an inhalation powder which allows the application of the inhalable active ingredient with the least possible variability.
Wenn auch nicht ausschließlich, so aber doch insbesondere bei der Applikation von Inhalationspulvern mittels pulver-haltiger Kapseln, spielt das Entleerungsverhalten aus dem Pulverreservoir (das Behältnis, aus dem heraus das wirkstoffhaltige Inhalationspulver zur inhalativen Applikation freigesetzt wird) eine bedeutsame Rolle. Wird die Pulverformulierung aus dem Pulverreservoir aufgrund eines nur geringen bzw. schlechten Entleerungsverhaltens nur in geringem Maße freigesetzt, bleiben bedeutsame Mengen des wirkstoffhaltigen Inhalationspulvers im Pulverreservoir (z.B. der Kapsel) zurück und können durch den Patienten nicht therapeutisch nutzbar gemacht werden. Dies hat zur Konsequenz, daß die Dosierung des Wirkstoffs in der Pulvermischung erhöht werden muß, damit die ausgebrachte Wirkstoffmenge zur Erzielung des therapeutisch gewünschten Effekts ausreichend hoch ist. Vor diesem Hintergrund ist es eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat enthaltendes Inhalationspulver bereitzustellen, welches ferner durch ein sehr gutes Entleerungsverhalten gekennzeichnet ist.The emptying behavior from the powder reservoir (the container from which the active ingredient-containing inhalation powder is released for inhalation administration) plays an important role, although not exclusively, but especially when applying inhalation powders using powder-containing capsules. If the powder formulation is only released to a small extent from the powder reservoir due to poor or poor emptying behavior, significant amounts of the active ingredient-containing inhalation powder remain in the powder reservoir (e.g. the capsule) and cannot be used therapeutically by the patient. The consequence of this is that the dosage of the active ingredient in the powder mixture must be increased so that the amount of active ingredient applied is sufficiently high to achieve the therapeutically desired effect. Against this background, it is a further object of the present invention to provide an inhalation powder containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate, which is furthermore characterized by very good emptying behavior.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung Überraschenderweise wurde gefunden, daß die eingangs genannten Aufgaben durch die nachstehend beschriebenen, erfindungsgemäßen pulverförmigen Zubereitungen für die Inhalation (Inhalationspulver) enthaltend eine Tiotropiumsalz 1 und Salmeterolxinafoat 2 gelöst werden.Detailed description of the invention Surprisingly, it has been found that the above-mentioned objects are achieved by the powdered preparations for inhalation according to the invention described below (inhalation powder) containing a tiotropium salt 1 and salmeterol xinafoate 2.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Tiotropiumsalzen 1 Salze verstanden, die durch von dem pharmakologisch wirksamen Kation Tiotropium T gebildet werden. Im Rahmen der vorliegenden Patentanmeldung ist eine explizite Bezugnahme auf das Kation Tiotropium durch Verwendung der Bezeichnung T erkennbar.In the context of the present invention, tiotropium salts 1 are understood to mean salts which are formed by the pharmacologically active cation Tiotropium T. In the context of the present patent application, an explicit reference to the cation tiotropium can be recognized by using the designation T.
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver enthalten Tiotropium T und Salmeterolxinafoat 2, welches durch einen Schmelzpunkt von etwa 124°C gekennzeichnet ist, im Gemisch mit einem physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff. Der oben genannte Schmelzpunkt wurde über DSC (Differential Scanning Calorimetry) mittels eines Mettler DSC 820 erhalten und mit dem Mettler Software-Paket STAR ausgewertet. Die Daten wurden bei einer Heizrate von 10 K/min erhoben.The inhalable powders according to the invention contain tiotropium T and salmeterol xinafoate 2, which is characterized by a melting point of about 124 ° C., in a mixture with a physiologically acceptable auxiliary. The above melting point was obtained via DSC (Differential Scanning Calorimetry) using a Mettler DSC 820 and evaluated with the Mettler software package STAR. The data were collected at a heating rate of 10 K / min.
Vorzugsweise weist das in den erfindungsgemäßen Inhalationspulvern zum Einsatz gelangende Salmeterolxinafoat 2 im Röntgenpulverdiagramm unter anderem die charakteristischen Werte d= 21,5 Ä; 8,41 Ä; 5,14 Ä; 4,35 Ä; 4,01 Ä und 3,63 Ä auf. Detaillierte Angaben zur Bestimmung dieser charakteristischenThe salmeterol xinafoate 2 used in the inhalable powders according to the invention preferably has the characteristic values d = 21.5 Å in the X-ray powder diagram; 8.41 Å; 5.14 Å; 4.35 Å; 4.01 Å and 3.63 Ä. Detailed information to determine this characteristic
Röntgenpul verdiagrammdaten sind dem experimentellen Teil der vorliegenden Erfindung zu entnehmen. Das Röntgenpulverdiagramm des erfindungsgemäß bevorzugt zum Einsatz gelangenden Salmeterolxinafoats ist in Figur 1 dargestellt.X-ray powder diagram data can be found in the experimental part of the present invention. The X-ray powder diagram of the salmeterol xinafoate which is preferably used according to the invention is shown in FIG. 1.
Besonders bevorzugt weist das in den erfindungsgemäßen Inhalationspulvern zum Einsatz gelangende Salmeterolxinafoat 2 ein Stampfvolumen > 0,134 g/cm , bevorzugt von > 0,14 g/cm , besonders bevorzugt von > 0,145 g/cm auf.The salmeterol xinafoate 2 used in the inhalable powders according to the invention particularly preferably has a tamped volume> 0.134 g / cm, preferably of> 0.14 g / cm, particularly preferably of> 0.145 g / cm.
Das Stampfvolumen wird dabei nach der Testmethode der Europäischen Pharmakopöe 4 (2002): „apparent density after settling" / „density of settled product", identisch mit „tapped density", gemessen in Gramm pro Milliliter) bzw. als „Carr packed bulk density" nach der ASTM-Norm (D6393-99, Standard Test Method for Bulk Solids Charakterizaion by Carr Indices), gemessen in Gramm pro cm3 bestimmt. Das Stampfvolumen ist dabei ein Maß für das Volumen, welches feste, zerkleinerte Materialien nach Verdichtung derselben unter definierten Bedingungen einnehmen.The tamped volume is determined according to the test method of European Pharmacopoeia 4 (2002): "apparent density after settling" / "density of settled product", identical to "tapped density", measured in grams per milliliter) or as "Carr packed bulk density""determined according to the ASTM standard (D6393-99, Standard Test Method for Bulk Solids Characterization by Carr Indices), measured in grams per cm 3 . The ramming volume is a measure of the volume that solid, crushed materials take up after compression of the same under defined conditions.
Die besondere Eignung des Salmeterolxinafoats, welches durch die vorstehend genannten Parameter gekennzeichnet ist, ist sowohl für das Ausgangsmaterial eines Mikronisierverfahrens als auch bei der Verwendung eines Mikronisats dieser Substanz mit obigen physikalischen Eigenschaften im Rahmen der Herstellung eines Pulverinhalativums gegeben. Insbesondere ist sowohl das nach Mikronisierung erhaltene Produkt als auch das in die Mikronisierung eingesetzte Salmeterolxinafoat durch die vorstehend genannten Parameter gekennzeichnet.The special suitability of the salmeterol xinafoate, which is characterized by the parameters mentioned above, is given both for the starting material of a micronization process and for the use of a micronizate of this substance with the above physical properties in the context of the manufacture of a powder inhalant. In particular, both the product obtained after micronization and the salmeterol xinafoate used in the micronization are characterized by the parameters mentioned above.
In den erfindungsgemäßen Inhalationspulvern ist das vorstehend beschriebene Salmeterolxinafoat 2 vorzugsweise in einer Menge von 0,002 bis 15% enthalten. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Inhalationspulver, die 0,01 bis 10% 2 enthalten. Besonders bevorzugte Inhalationspulver enthalten 2 in einer Menge von 0,05 bis 5%, bevorzugt 0,1 bis 3%, besonders bevorzugt 0,125 bis 2%, ferner bevorzugt 0,25 bis 2%.In the inhalable powders according to the invention, the salmeterol xinafoate 2 described above is preferably contained in an amount of 0.002 to 15%. Inhalation powders containing 0.01 to 10% 2 are preferred according to the invention. Particularly preferred inhalation powders contain 2 in an amount of 0.05 to 5%, preferably 0.1 to 3%, particularly preferably 0.125 to 2%, further preferably 0.25 to 2%.
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver enthalten ferner bevorzugt 0,001 bis 5% Tiotropium . Erfindungsgemäß bevorzugt sind Inhalationspulver, die 0,01 bis 3% Tiotropium V_ enthalten. Besonders bevorzugte Inhalationspulver enthalten Tiotropium Y_ in einer Menge von 0,02 bis 2,5%, bevorzugt 0,03 bis 2,5%, besonders bevorzugt 0,04 bisThe inhalable powders according to the invention also preferably contain 0.001 to 5% tiotropium. Inhalation powders containing 0.01 to 3% tiotropium V_ are preferred according to the invention. Particularly preferred inhalation powders contain Tiotropium Y_ in an amount of 0.02 to 2.5%, preferably 0.03 to 2.5%, particularly preferably 0.04 to
2%.2%.
Unter Tiotropium Y_ ist das freie Ammoniumkation zu verstehen. Wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Bezeichnung 1 verwendet, so ist dies als Bezugnahme auf Tiotropium in Kombination mit einem entsprechenden Gegenion zu verstehen. Als Gegenion (Anion) kommen bevorzugt Chlorid, Bromid, Iodid, Methansulfonat oder para- Toluolsulfonat in Betracht. Von diesen Anionen ist das Bromid bevorzugt.Tiotropium Y_ means the free ammonium cation. If the term 1 is used in the context of the present invention, this is to be understood as a reference to tiotropium in combination with a corresponding counterion. The preferred counterion (anion) is chloride, bromide, iodide, methanesulfonate or para-toluenesulfonate. Of these anions, bromide is preferred.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung bevorzugt Inhalationspulver, die zwischen 0,0012 bis 6%, bevorzugt 0,012 bis 3,6% Tiotropiumbromid 1 enthalten. Erfindungsgemäß von besonderem Interesse sind Inhalationspulver, die etwa 0,024 bis 3%, bevorzugt etwa 0,036 bis 3%, besonders bevorzugt etwa 0,048 bis 2,4% Tiotropiumbromid 1 enthalten.Accordingly, the present invention preferably relates to inhalable powders which contain between 0.0012 to 6%, preferably 0.012 to 3.6%, tiotropium bromide 1. Of particular interest according to the invention are inhalable powders which contain about 0.024 to 3%, preferably about 0.036 to 3%, particularly preferably about 0.048 to 2.4% tiotropium bromide 1.
Das in den erfindungsgemäßen Inhalationspulvern bevorzugt enthaltene Tiotropiumbromid kann bei der Kristallisation Lösungsmittelmoleküle mit einschließen. Bevorzugt werden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Tiotropium-haltigen Inhalationspulver die Hydrate des Tiotropiumbromids eingesetzt. Besonders bevorzugt wird dabei das aus der WO 02/30928 bekannte kristalline Tiotropiumbromid-monohydrat verwendet. Dieses kristalline Tiotropiumbromid-Monohydrat ist gekennzeichnet durch ein bei der thermischen Analyse mittels DSC auftretendes endothermes Maximum bei 230 ± 5°C bei einer Heizrate von lOK/min. Ferner ist es dadurch gekennzeichnet daß es im IR- Spektrum unter anderem bei den Wellenzahlen 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 und 720 cm"1 Banden aufweist. Schließlich weist dieses kristalline Tiotropiumbromid- monohydrat, wie mittels Einkristallröntgenstrukturanalyse bestimmt, eine einfache monoklinische Zelle.mit folgenden Dimensionen auf: a = 18.0774 Ä, b = 11.9711 Ä, c = 9.9321 Ä, ß = 102.691°, V = 2096.96 Ä3. Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung bevorzugt Inhaltionspulver, die zwischen 0,00125 bis 6,25%, bevorzugt 0,0125 bis 3,75% kristallines Tiotropiumbromid- monohydrat enthalten. Erfindungsgemäß von besonderem Interesse sind Inhalationspulver, die etwa 0,025 bis 3,125%, bevorzugt etwa 0,0375 bis 3,125%, besonders bevorzugt etwa 0,05 bis 2,5% Tiotropiumbromid-monohydrat enthalten.The tiotropium bromide preferably contained in the inhalable powders according to the invention can include solvent molecules during the crystallization. The hydrates of tiotropium bromide are preferably used to produce the inhalable powders containing tiotropium according to the invention. The crystalline tiotropium bromide monohydrate known from WO 02/30928 is particularly preferably used. This crystalline tiotropium bromide monohydrate is characterized by an endothermic maximum at 230 ± 5 ° C. which occurs in the thermal analysis by means of DSC at a heating rate of lOK / min. Furthermore, it is characterized in that it has bands in the IR spectrum, inter alia, at the wave numbers 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 and 720 cm "1. Finally, this crystalline tiotropium bromide monohydrate, as determined by means of single-crystal X-ray structure analysis, has a simple one monoclinic cell with the following dimensions: a = 18.0774 Ä, b = 11.9711 Ä, c = 9.9321 Ä, ß = 102.691 °, V = 2096.96 Ä 3 . Accordingly, the present invention preferably relates to inhalable powders which contain between 0.00125 to 6.25%, preferably 0.0125 to 3.75%, crystalline tiotropium bromide monohydrate. Of particular interest according to the invention are inhalable powders which contain about 0.025 to 3.125%, preferably about 0.0375 to 3.125%, particularly preferably about 0.05 to 2.5% tiotropium bromide monohydrate.
Bei den im Rahmen der vorliegenden Erfindung genannten prozentualen Angaben, handelt es sich stets um Gewichtsprozent, soweit nichts Gegenteiliges spezifisch hervorgehoben wird.The percentages given in the context of the present invention are always percentages by weight, unless specifically stated to the contrary.
Die Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel enthaltend die Kombinationen aus 1 und 2 erfolgt üblicherweise so, daß das Tiotropium V_ und Salmeterolxinafoat 2 gemeinsam in Dosierungen von 5 bis 5000μg, bevorzugt von 10 bis 2000μg, besonders bevorzugt von 15 bis lOOOμg, ferner bevorzugt von 20 bis 500μg, erfindungsgemäß bevorzugt von 25 bis 250μg, bevorzugt von 30 bis 125μg, besonders bevorzugt 40 bis 70μg pro Einmalgabe enthalten sind.The medicinal products according to the invention containing the combinations of 1 and 2 are usually used in such a way that the tiotropium V_ and salmeterol xinafoate 2 together in doses of 5 to 5000μg, preferably 10 to 2000μg, particularly preferably 15 to 100μg, further preferably 20 to 500μg , according to the invention preferably from 25 to 250μg, preferably from 30 to 125μg, particularly preferably 40 to 70μg per single dose.
Beispielsweise und ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können die erfindungsgemäßen Kombinationen aus 1 und 2 eine solche Menge an Tiotropium V_ und Salmeterolxinyfoat 2 enthalten, daß pro Einmalgabe beispielsweise 4,5μg V_ und 25μg 2, 4,5μg V und 30μg 2, 4,5μg V und 35μg 2, 4,5μg V und 40μg 2, 4,5μg V und 43,5μg 2, 4,5μg V und 50μg 2, 4,5μg V und 60μg 2, 4,5μg V und 70μg 2, 4,5μg V und 80μg 2, 4,5μg T und 90μg 2, 4,5μg V und lOOμg 2, 4,5μg V und HOμg 2, lOμg V und 25μg 2, lOμg r und 30μg 2, lOμg V und 35μg 2, lOμg V und 40μg 2, lOμg V und 50μg 2, lOμg V und 60μg 2, lOμg V und 70μg 2, lOμg V und 80μg 2, lOμg V und 90μg 2, lOμg V und lOOμg 2, lOμg V und HOμg 2, 18μg V und 25μg 2, 18μg V und 30μg 2, 18μg V und 35μg 2, 18μg V und 40μg 2, 18μg T und 50μg 2, 18μg T und 60μg 2, 18μg V und 70μg 2, 18μg und 80μg 2, 18μg V und 90μg 2, 18μg V und lOOμg 2, 18μg V und HOμg 2, 36μg r und 25μg 2, 36μg V und 30μg 2, 36μg V und 35μg 2, 36μg V und 40μg 2, 36μg r und 50μg 2, 36μg V und 60μg 2, 36μg V und 70μg 2, 36μg V und 80μg 2, 36μg V und 90μg 2, 36μg V_ und lOOμg 2, 36μg T und HOμg 2 appliziert werden.For example, and without restricting the scope of the invention thereto, the combinations according to the invention from 1 and 2 may contain such an amount of tiotropium V_ and salmeterol xinyfoat 2 that, for example, 4.5μg V_ and 25μg 2, 4.5μg V and 30μg 2 per single dose. 4.5μg V and 35μg 2, 4.5μg V and 40μg 2, 4.5μg V and 43.5μg 2, 4.5μg V and 50μg 2, 4.5μg V and 60μg 2, 4.5μg V and 70μg 2, 4.5μg V and 80μg 2, 4.5μg T and 90μg 2, 4.5μg V and lOOμg 2, 4.5μg V and HOμg 2, lOμg V and 25μg 2, lOμg r and 30μg 2, lOμg V and 35μg 2, lOμg V and 40μg 2, lOμg V and 50μg 2, lOμg V and 60μg 2, lOμg V and 70μg 2, lOμg V and 80μg 2, lOμg V and 90μg 2, lOμg V and lOOμg 2, lOμg V and HOμg 2, 18μg V and 25μg 2, 18μg V and 30μg 2, 18μg V and 35μg 2, 18μg V and 40μg 2, 18μg T and 50μg 2, 18μg T and 60μg 2, 18μg V and 70μg 2, 18μg and 80μg 2, 18μg V and 90μg 2 , 18μg V and 100μg 2, 18μg V and HOμg 2, 36μg r and 25μg 2, 36μg V and 30μg 2, 36μg V and 35μg 2, 36μg V and 40μg 2, 36μg r and 50μg 2, 36μg V and 60μg 2, 36μg V and 70μg 2, 36μg V and 80μg 2, 36μg V and 90μg 2, 36μg V_ and lOOμg 2 , 36μg T and HOμg 2 can be applied.
Wird als eine erfindungsgemäß bevorzugte Kombination aus 1 und 2 die Wirkstoffkombination verwendet, in der als Salz 1 das Bromid verwendet wird, entsprechen die vorstehend beispielhaft genannten pro Einmalgabe applizierten Wirkstoffmengen von V und 2 etwa den nachfolgenden pro Einmalgabe applizierten Mengen an 1 und 2: 5,4μg 1 und 25μg 2, 5,4μg 1 und 30μg 2, 5,4μg 1 und 35μg 2, 5,4μg 1 und40μg 2, 5,4μg 1 und 50μg 2, 5,4μg 1 und 60μg 2, 5,4μg 1 und70μg 2, 5,4μg 1 und 80μg 2, 5,4μg 1 und 90μg 2, 5,4μg 1 und lOOμg 2, 5,4μg 1 und 1lOμg 2, 12μg 1 und 25μg 2, 12μg 1 und 30μg 2, 12μg 1 und 35μg 2, 12μg 1 und 40μg 2, 12μg 1 und 50μg 2, 12μg 1 und 60μg 2, 12μg 1 und 70μg 2, 12μg 1 und 80μg 2, 12μg 1 und 90μg 2, 12μg 1 und lOOμg 2, 12μg 1 und llOμg 2, 21,7μg 1 und 25μg 2, 21,7μg 1 und 30μg 2, 21,7μg 1 und 35μg 2, 21,7μg 1 und 40μg 2, 21,7μg 1 und 50μg 2, 21,7μg 1 und 60μg 2, 21,7μg 1 und 70μg 2, 21,7μg 1 und 80μg2, 21,7μg 1 und 90μg 2, 21,7μg 1 und lOOμg2, 21,7μg 1 und 1lOμg 2, 43,3μg 1 und 25μg 2, 43,3μg 1 und 30μg 2, 43,3μg 1 und 35μg 2, 43,3μg 1 und 40μg 2, 43,3μg 1 und 50μg 2, 43,3μg 1 und 60μg 2, 43,3μg 1 und 70μg 2, 43,3μg 1 und 80μg 2, 43,3μg 1 und 90μg 2, 43,3μg 1 und lOOμg 2, 43,3μg 1 und 1lOμg 2.If the combination of active ingredients in which bromide is used as salt 1 is used as a combination of 1 and 2 preferred according to the invention, the amounts of active ingredients V and 2 applied per single dose above correspond approximately to the subsequent amounts of 1 and 2: 5 applied per single dose , 4μg 1 and 25μg 2, 5.4μg 1 and 30μg 2, 5.4μg 1 and 35μg 2, 5.4μg 1 and40μg 2, 5.4μg 1 and 50μg 2, 5.4μg 1 and 60μg 2, 5.4μg 1 and70μg 2, 5.4μg 1 and 80μg 2, 5.4μg 1 and 90μg 2, 5.4μg 1 and lOOμg 2, 5.4μg 1 and 10μg 2, 12μg 1 and 25μg 2, 12μg 1 and 30μg 2, 12μg 1 and 35μg 2, 12μg 1 and 40μg 2, 12μg 1 and 50μg 2, 12μg 1 and 60μg 2, 12μg 1 and 70μg 2, 12μg 1 and 80μg 2, 12μg 1 and 90μg 2, 12μg 1 and lOOμgg 2, 12μg 1 and llOμg 2, 21.7μg 1 and 25μg 2, 21.7μg 1 and 30μg 2, 21.7μg 1 and 35μg 2, 21, 7μg 1 and 40μg 2, 21.7μg 1 and 50μg 2, 21.7μg 1 and 60μg 2, 21.7μg 1 and 70μg 2, 21.7μg 1 and 80μg2, 21.7μg 1 and 90μg 2, 21.7μg 1 and lOOμg2, 21.7μg 1 and 1lOμg 2, 43.3μg 1 and 25μg 2, 43.3μg 1 and 30μg 2, 43.3μg 1 and 35μg 2, 43.3μg 1 and 40μg 2, 43.3μg 1 and 50μg 2, 43.3μg 1 and 60μg 2, 43.3μg 1 and 70μg 2, 43.3μg 1 and 80μg 2, 43.3μg 1 and 90μg 2, 43.3μg 1 and lOOμg 2, 43.3μg 1 and 1lOμg 2.
Wird als eine erfindungsgemäß bevorzugte Kombination aus 1 und 2 die Wirkstoffkombination verwendet, in der als Salz 1 das kristalline Tiotropiumbromidmonohydrat verwendet wird, entsprechen die vorstehend beispielhaft genannten pro Einmalgabe applizierten Wirkstoffmengen von 1 und 2 etwa den nachfolgenden pro Einmalgabe applizierten Mengen an Tiotropiumbromidmonohydrat 1 und 2: 5,6μg 1 und 25μg 2, 5,6μg 1 und 30μg 2, 5,6μg 1 und 35μg 2, 5,6μg 1 und 40μg 2, 5,6μg 1 und 50μg 2, 5,6μg 1 und 60μg 2, 5,6μg 1 und 70μg 2, 5,6μg 1 und 80μg 2, 5,6μg 1 und 90μg 2, 5,6μg 1 und lOOμg 2, 5,6μg 1 und 1 lOμg 2, 12,5μg 1 und 25μg 2, 12,5μg 1 und 30μg 2, 12,5μg 1 und 35μg 2, 12,5μg 1 und 40μg 2, 12,5μg 1 und 50μg 2, 12,5μg 1 und 60μg 2, 12,5μg 1 und 70μg 2, 12,5μg 1 und 80μg 2, 12,5μg 1 und 90μg 2, 12,5μg 1 und lOOμg 2, 12,5μg 1 und 1 lOμg 2, 22,5μg 1 und 25μg 2, 22,5μg 1 und 30μg 2, 22,5μg 1 und 35μg 2, 22,5μg 1 und 40μg 2, 22,5μg 1 und 50μg 2, 22,5μg 1 und 60μg 2, 22,5μg 1 und 70μg 2, 22,5μg 1 und 80μg 2, 22,5μg 1 und 90μg 2, 22,5μg 1 und lOOμg 2, 22,5μg 1 und 1 lOμg 2, 45μg 1 und 25μg 2, 45μg 1 und 30μg 2, 45μg 1 und 35μg 2, 45μg 1 und 40μg 2, 45μg 1 und 50μg 2, 45μg 1 und 60μg 2, 45μg 1 und 70μg 2, 45μg 1 und 80μg 2, 45μg 1 und 90μg 2, 45μg 1 und lOOμg 2, 45μg 1 und 1 lOμg 2.If the combination of active ingredients in which the crystalline tiotropium bromide monohydrate is used as salt 1 is used as a combination of 1 and 2 preferred according to the invention, the amounts of active ingredients 1 and 2 applied per single dose above correspond approximately to the subsequent amounts of tiotropium bromide monohydrate 1 and 2 applied per single dose : 5.6μg 1 and 25μg 2, 5.6μg 1 and 30μg 2, 5.6μg 1 and 35μg 2, 5.6μg 1 and 40μg 2, 5.6μg 1 and 50μg 2, 5.6μg 1 and 60μg 2, 5 , 6μg 1 and 70μg 2, 5.6μg 1 and 80μg 2, 5.6μg 1 and 90μg 2, 5.6μg 1 and lOOμg 2, 5.6μg 1 and 1 lOμg 2, 12.5μg 1 and 25μg 2, 12, 5μg 1 and 30μg 2, 12.5μg 1 and 35μg 2, 12.5μg 1 and 40μg 2, 12.5μg 1 and 50μg 2, 12.5μg 1 and 60μg 2, 12.5μg 1 and 70μg 2, 12.5μg 1 and 80μg 2, 12.5μg 1 and 90μg 2, 12.5μg 1 and lOOμg 2, 12.5μg 1 and 1 lOμg 2, 22.5μg 1 and 25μg 2, 22.5μg 1 and 30μg 2, 22.5μg 1 and 35μg 2, 22.5μg 1 and 40μg 2, 22.5μg 1 and 50μg 2, 2 2.5μg 1 and 60μg 2, 22.5μg 1 and 70μg 2, 22.5μg 1 and 80μg 2, 22.5μg 1 and 90μg 2, 22.5μg 1 and lOOμg 2, 22.5μg 1 and 1 lOμg 2, 45μg 1 and 25μg 2, 45μg 1 and 30μg 2, 45μg 1 and 35μg 2, 45μg 1 and 40μg 2, 45μg 1 and 50μg 2, 45μg 1 and 60μg 2, 45μg 1 and 70μg 2, 45μg 1 and 80μg 2, 45μg 1 and 90μg 2, 45μg 1 and lOOμg 2, 45μg 1 and 1 lOμg 2.
Als physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffe, die zur Darstellung der im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Anwendung gelangenden InhalationspulverAs physiologically acceptable auxiliaries, which are used to represent the inhalable powder used in the pharmaceuticals according to the invention
Verwendung finden können seien beispielsweise genannt Monosacchari.de (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose, Trehalose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit) oder auch Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat). Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt als Hilfsstoff Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat zur Anwendung.Monosacchari.de (e.g. glucose or arabinose), disaccharides (e.g. lactose, sucrose, maltose, trehalose), oligo- and polysaccharides (e.g. dextrans), polyalcohols (e.g. sorbitol, mannitol, xylitol) or salts ( e.g. sodium chloride, calcium carbonate). Mono- or disaccharides are preferably used, the use of lactose or glucose being particularly, but not exclusively in the form of their hydrates, is preferred. Lactose is used as an auxiliary, particularly preferably lactose monohydrate, as particularly preferred in the sense of the invention.
Besonders bevorzugt werden Hilfsstoffe verwendet, die eine mittlere Teilchengröße von 10 bis 50 μm aufweisen. Dabei wird unter der mittleren Teilchengröße im hier verwendeten Sinne der 50 % - Wert aus der Volumenverteilung, gemessen mit einem Laserdiffraktometer nach der Trockendispersionsmethode verstanden. In besonders bevorzugten Inhalationspulvern ist der Hilfsstoff durch eine mittlere Teilchengröße von 12 bis 35 μm, besonders bevorzugt von 13 bis 30 μm gekennzeichnet.Auxiliaries which have an average particle size of 10 to 50 μm are particularly preferably used. The mean particle size in the sense used here is understood to mean the 50% value from the volume distribution, measured with a laser diffractometer using the dry dispersion method. In particularly preferred inhalable powders, the excipient is characterized by an average particle size of 12 to 35 μm, particularly preferably 13 to 30 μm.
Besonders bevorzugt werden ferner solche Hilfsstoffe verwendet, die einen 10%-Feinanteil von 0,5 bis 6 μm aufweisen. Dabei ist unter dem 10 % - Feinanteil im hier verwendeten Sinne der 10 % - Wert aus der mit einem Laserdiffraktometer gemessenen Volumenverteilung zu verstehen. Mit anderen Worten steht im Sinne der vorliegenden Erfindung der 10%-Feinanteil-Wert für die Teilchengröße, unterhalb derer 10% der Teilchenmenge liegt (bezogen auf Volumen Verteilung). Ferner sind insbesondere solche Inhalationspulver besonders bevorzugt, in denen der 10%-Feinanteil etwa 1 bis 4 μm, bevorzugt etwa 1,5 bis 3 μm beträgt.Auxiliaries which have a 10% fine fraction of 0.5 to 6 μm are also particularly preferably used. The 10% fine fraction in the sense used here means the 10% value from the volume distribution measured with a laser diffractometer. In other words, for the purposes of the present invention, the 10% fine fraction value stands for the particle size below which 10% of the particle quantity lies (based on volume distribution). In addition, inhalation powders in which the 10% fine fraction is approximately 1 to 4 μm, preferably approximately 1.5 to 3 μm, are particularly preferred.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind ferner solche Inhalationspulver, in denen der Hilfsstoff eine spezifische Oberfläche zwischen 0,2 und 1,5 m2/g, bevorzugt zwischen 0,3 und 1,0 m /g besitzt.Inhalation powders in which the excipient has a specific surface area between 0.2 and 1.5 m 2 / g, preferably between 0.3 and 1.0 m / g, are also preferred according to the invention.
Für die erfindungsgemäßen Pulverformulierungen werden bevorzugt Hilfsstoffe hoher Kristallinität verwendet. Diese Kristallinität kann anhand der beim Lösen des Hilfsstoffs freiwerdenden Enthalpie (Lösungsenthalpie) beurteilt. Im Falle des erfindungsgemäß besonders bevorzugt zum Einsatz gelangenden Hilfsstoffs Lactosemonohydrat, wird vorzugsweise Lactose verwendet, die durch eine Lösungsenthalpie von > 45 J/g, bevorzugt von > 50 J/g, besonders bevorzugt von > 52 J/g gekennzeichnet ist.Auxiliaries of high crystallinity are preferably used for the powder formulations according to the invention. This crystallinity can be assessed on the basis of the enthalpy (enthalpy of solution) released when the auxiliary is dissolved. In the case of the auxiliary substance lactose monohydrate used with particular preference according to the invention, preference is given to using lactose which is characterized by an enthalpy of solution of> 45 J / g, preferably of> 50 J / g, particularly preferably of> 52 J / g.
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver sind entsprechend der der vorliegenden Erfindung zugrunde liegenden Aufgabe gekennzeichnet durch ein hohes Maß an Homogenität im Sinne der Einzeldosierungsgenauigkeit. Diese liegt in einem Bereich von < 8% , bevorzugt < 6% , besonders bevorzugt < 4%. Gegebenenfalls kann es hilfreich sein, alternativ zu den vorstehend genannten Hilfsstoffen Hilfsstoffgemische zu verwenden, die aus einem Gemisch von gröberem Hilfsstoff mit einer mittleren Teilchengröße von 17 bis 50μm, bevorzugt von 20 bis 40μm, besonders bevorzugt 25 bis 35μm und feinerem Hilfststoff mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 8μm, bevorzugt von 2 bis 7μm, besonders bevorzugt 3 bis 6μm bestehen. Auch hier wird unter der mittleren Teilchengröße der 50%-Wert aus der Volumenverteilung gemessen mittels Laserbeugung nach der Trockendispersionsmethode verstanden. Werden vorstehend genannte Hilfsstoffgemische verwendet, liegt der 10%-Feinanteil der gröberen Hilfsstoffkomponente bei etwa 2 bis 5 μm, bevorzugt etwa 3 bis 4 μm, und der der feineren Hilfsstoffkomponente bei etwa 0,5 bis 1,5 μm.In accordance with the object on which the present invention is based, the inhalable powders according to the invention are characterized by a high degree of homogeneity in the sense of the individual dosage accuracy. This is in a range of <8%, preferably <6%, particularly preferably <4%. Optionally, it may be helpful to use, as an alternative to the above-mentioned excipients, excipient mixtures which consist of a mixture of coarser excipient with an average particle size of 17 to 50 μm, preferably from 20 to 40 μm, particularly preferably 25 to 35 μm and finer excipient with an average particle size from 1 to 8 μm, preferably from 2 to 7 μm, particularly preferably 3 to 6 μm. Here, too, the mean particle size is understood to mean the 50% value from the volume distribution measured by means of laser diffraction using the dry dispersion method. If the above-mentioned excipient mixtures are used, the 10% fine fraction of the coarser excipient component is about 2 to 5 μm, preferably about 3 to 4 μm, and that of the finer excipient component is about 0.5 to 1.5 μm.
Bevorzugt sind Inhalationspulver bei denen der Anteil von feinerem Hilfsstoff an der Gesamtformulierung 2 bis 10%, bevorzugt 3 bis 7%, besonders bevorzugt 4 bis 6% beträgt. Wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung auf die Bezeichnung Hilfsstoffgemisch Bezug genommen, so ist hierbei stets eine Mischung zu verstehen, die durch Mischen zuvor klar definierter Komponenten erhalten wurde. Entsprechend sind beispielsweise als Hilfsstoffgemisch aus gröberen und feineren Hilfsstoffanteilen nur solche Gemische zu verstehen, die durch Mischen einer gröberen Hilfsstoffkomponente mit einer feineren Hilfsstoffkomponente erhalten werden. Die gröberen und feineren Hilfsstoffanteile können aus dem chemisch gleichen oder aus chemisch verschiedenen der bereits vorstehend als Hilfsstoff genannten Substanzen bestehen, wobei Inhalationspulver, bei denen der gröbere Hilfsstoffanteil und der feinere Hilfsstoffanteil aus der selben chemischen Verbindung bestehen, bevorzugt sind. Wird beispielsweise als Hilfsstoff Lactosemonohydrat verwendet, gelangt im Falle des spezifischen Zusatzes einer Hilfsstoffraktion mit vorstehend genannter kleineren mittleren Teilchengröße vorzugsweise ebenfalls Lactosemonohydrat zum Einsatz.Inhalable powders are preferred in which the proportion of finer excipient in the total formulation is 2 to 10%, preferably 3 to 7%, particularly preferably 4 to 6%. If reference is made to the term auxiliary mixture in the context of the present invention, it is always to be understood here as a mixture which was obtained by mixing previously clearly defined components. Correspondingly, for example, an auxiliary mixture of coarser and finer auxiliary components is to be understood as meaning only those mixtures which are obtained by mixing a coarser auxiliary component with a finer auxiliary component. The coarser and finer excipient components can consist of the chemically identical or chemically different substances already mentioned above as excipients, preference being given to inhalation powders in which the coarser excipient component and the finer auxiliary component consist of the same chemical compound. If, for example, lactose monohydrate is used as the auxiliary, lactose monohydrate is preferably also used if an auxiliary fraction with the above-mentioned smaller average particle size is specifically added.
Zur Darstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist es zunächst erforderlich, Salmeterolxinafoat 2 in einer Form bereitzustellen, die den vorstehend genannten Spezifikationen für 2 genügt.To prepare the pharmaceuticals according to the invention, it is first necessary to provide salmeterol xinafoate 2 in a form which meets the above-mentioned specifications for 2.
Hierzu wird erfindungsgemäß bevorzugt wie folgt vorgegangen. Die aus dem Stand der Technik bekannte freie Base des Salmeterols wird gemeinsam mit l-Hydroxy-2-Naphthoesäure in einem Lösemittelgemisch bestehend aus einem Alkohol und einem Ether aufgenommen. Pro Mol eingesetztes Salmeterol wird wenigstens 1 Mol l-Hydroxy-2-Naphthoesäure, vorzugsweise 1 bis 1,1 Mol 1-Hydroxy- 2-Naphthoesäure, besonders bevorzugt 1 Mol l-Hydroxy-2-Naphthoesäure eingesetzt. Als Alkohol kommen erfindungsgemäße niederkettige Alkohole, bevorzugt Ethanol, n- Propanol oder Iso-Propanaol, besonders bevorzugt Ethanol in Betracht. Als Ether werden erfindungsgemäß besonders bevorzugt Diethylether, Methylethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder tert-Butylmethylether, verwendet, wobei der tert- Butylmethylether erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist. Das Verhältnis von Alkohol zu Ether (Volumenverhältnis) liegt erfindungsgemäß bevorzugt in einem Bereich von etwa 1:2 bis 2:1, besonders bevorzugt in einem Bereich von etwa 1:1,5 bis 1,5:1. Besonders bevorzugt ist das Verhältnis von Alkohol zu Ether 1:1. Die Gesamtmenge an eingesetztem Lösemittel bestimmt sich naturgemäß nach der Größe des Ansatzes. Pro Mol eingesetzte Salmeterolbase werden vorzugsweise etwa 5 bis 20 Liter, besonders bevorzugt etwa 7 bis 15 Liter Lösemittel verwendet. Besonders bevorzugt gelangen pro Mol eingesetztes Salmeterol etwa 9 bis 12 Liter Lösemittel zum Einsatz, wobei in besagtem Lösemittel die beiden Komponenten Alkohol und Ether in den vorstehend genannten Volumenverhältnissen vorliegen können.For this purpose, the procedure according to the invention is preferably as follows. The free base of salmeterol known from the prior art is taken up together with l-hydroxy-2-naphthoic acid in a solvent mixture consisting of an alcohol and an ether. At least 1 mol of 1-hydroxy-2-naphthoic acid, preferably 1 to 1.1 mol of 1-hydroxy-, is used per mole of salmeterol used. 2-naphthoic acid, particularly preferably 1 mol of 1-hydroxy-2-naphthoic acid. Suitable low-chain alcohols according to the invention, preferably ethanol, n-propanol or isopropanol, particularly preferably ethanol, are suitable as alcohol. According to the invention, diethyl ether, methyl ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or tert-butyl methyl ether are particularly preferably used according to the invention, the tert-butyl methyl ether being particularly preferred according to the invention. The ratio of alcohol to ether (volume ratio) according to the invention is preferably in a range from about 1: 2 to 2: 1, particularly preferably in a range from about 1: 1.5 to 1.5: 1. The ratio of alcohol to ether is particularly preferred 1: 1. The total amount of solvent used is naturally determined by the size of the batch. About 5 to 20 liters, particularly preferably about 7 to 15 liters, of solvent are preferably used per mole of salmeterol base used. It is particularly preferred to use about 9 to 12 liters of solvent per mole of salmeterol used, it being possible for the two components alcohol and ether to be present in the aforementioned volume ratios in said solvent.
Die erhaltene Suspension wird nach Zugabe aller vorstehend genannten Komponenten auf eine Temperatur von > 40°C, bevorzugt auf eine Temperatur von > 50°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur von etwa 55-56°C erwärmt und dabei gerührt. Die Erwärmung wird solange durchgeführt, bis eine klare Lösung entstanden ist. Die Lösung wird anschließend filtriert, und der Filter gegebenenfalls mit einer kleinen Menge (pro Mol eingesetztes Salmeterol etwa 1 bis 1,5 Liter) des vorstehend genanntem Lösemittel ausgespült. Anschließend wird das erhaltene Filtrat auf eine Temperatur von etwa 30 bis 40°C, bevorzugt etwa 35-38°C abgekühlt und bei dieser Temperatur gerührt, bis die Kristallisation des Salmeterolxinafoats einsetzt. Gegebenenfalls kann an dieser Stelle der Zusatz von Salmeterolxinafoat-Impfkristallen hilfreich sein. Nach Einsetzen der Kristallisation wird die Suspension unter Rühren weiter abgekühlt, vorzugsweise auf eine Temperatur von etwa -10°C bis etwa 10°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur von etwa 0°C bis etwa 5°C. Nach etwa 20 bis 60 Minuten ist die Kristallisation vollständig und das erhaltene Produkt wird über einen geeigneten Filter abgetrennt und gegebenenfalls mit Alkohol und/oder Ether gewaschen. Das so erhaltene Salmeterolxinafoat entspricht den vorstehend genannten Spezifikation, durch die die erfindungsgemäßen Inhalationspulver gekennzeichnet sind. Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung, Inhalationspulver, enthaltend neben Tiotropium V_ Salmeterolxinafoat 2, welches gemäß vorstehend beschriebenem Verfahren erhältlich ist.After all of the components mentioned above have been added, the suspension obtained is heated to a temperature of> 40 ° C., preferably to a temperature of> 50 ° C., particularly preferably to a temperature of about 55-56 ° C., and stirred in the process. The heating is carried out until a clear solution is obtained. The solution is then filtered and the filter is optionally rinsed with a small amount (about 1 to 1.5 liters per mole of salmeterol used) of the above-mentioned solvent. The filtrate obtained is then cooled to a temperature of about 30 to 40 ° C., preferably about 35-38 ° C. and stirred at this temperature until the crystallization of the salmeterol xinafoate begins. If necessary, the addition of salmeterol xinafoate seed crystals can be helpful here. After the onset of crystallization, the suspension is cooled further with stirring, preferably to a temperature of about -10 ° C to about 10 ° C, particularly preferably to a temperature of about 0 ° C to about 5 ° C. After about 20 to 60 minutes, the crystallization is complete and the product obtained is separated off using a suitable filter and, if appropriate, washed with alcohol and / or ether. The salmeterol xinafoate obtained in this way corresponds to the above-mentioned specification by which the inhalable powders according to the invention are characterized. Accordingly, another aspect of the present invention relates to inhalation powder containing, in addition to Tiotropium V_ salmeterol xinafoate 2, which can be obtained according to the process described above.
Nach Einwaage der Ausgangsmaterialien erfolgt die Herstellung der Inhalationspulver aus dem Hilfsstoff und dem Wirkstoff unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren an. Hierbei sei beispielsweise auf die Offenbarung der WO 02/30390 verwiesen. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver sind dementsprechend beispielsweise gemäß der nachfolgend beschriebenen Vorgehensweise erhältlich. Bei den nachstehend beschriebenen Herstellverfahren werden die genannten Komponenten in denAfter the starting materials have been weighed out, the inhalable powders are prepared from the excipient and the active ingredient using methods known in the art. Here, reference is made, for example, to the disclosure of WO 02/30390. The inhalable powders according to the invention are accordingly obtainable, for example, according to the procedure described below. In the manufacturing processes described below, the components mentioned in the
Gewichtsanteilen eingesetzt, wie sie in den zuvor beschriebenen Zusammensetzungen der Inhalationspulver beschrieben wurden.Parts by weight used as described in the compositions of the inhalation powder described above.
Zunächst werden der Hilfsstoff und Tiotropiumsalz 1 in einen geeigneten Mischbehälter eingebracht. Der verwendete Wirkstoff 1 weist eine mittlere Teilchengröße von 0,5 bis 10 μm, vorzugsweise von 1 bis 6 μm, besonders bevorzugt von 2 bis 5 μm auf. Die Zugabe von 1 und des Hilfsstoffs erfolgt vorzugsweise über ein Sieb oder einen Siebgranulator mit einer Maschen weite von 0,1 bis 2 mm, besonders bevorzugt 0,3 bis 1 mm, höchst bevorzugt 0,3 bis 0,6 mm. Vorzugsweise wird der Hilfsstoff vorgelegt und anschließend der Wirkstoff in den Mischbehälter eingebracht. Bevorzugt erfolgt bei diesemFirst, the auxiliary and tiotropium salt 1 are placed in a suitable mixing container. The active ingredient 1 used has an average particle size of 0.5 to 10 μm, preferably 1 to 6 μm, particularly preferably 2 to 5 μm. 1 and the auxiliary are preferably added via a sieve or a sieve granulator with a mesh width of 0.1 to 2 mm, particularly preferably 0.3 to 1 mm, most preferably 0.3 to 0.6 mm. The auxiliary is preferably introduced and then the active ingredient is introduced into the mixing container. This is preferably done
Mischverfahren die Zugabe der beiden Komponenten portionsweise. Besonders bevorzugt ist das abwechselnde, schichtweise Einsieben der beiden Komponenten. Der Mischvorgang des Hilfsstoffs mit dem Wirkstoff 1 kann bereits während der Zugabe der beiden Komponenten Hilfsstoff und 1 erfolgen. Vorzugsweise wird allerdings erst nach dem schichtweisen Einsieben der beiden Bestandteile gemischt.Mixing process the addition of the two components in portions. Alternating, layer-by-layer sieving of the two components is particularly preferred. The process of mixing the excipient with the active ingredient 1 can already take place during the addition of the two components excipient and 1. However, it is preferred to mix only after the two components have been sieved in layers.
Wird als Hilfsstoff ein Hilfsstoffgemisch, bestehend aus gröberem Hilf sstoff mit einer mittleren Teilchengröße von 17 bis 50μm, besonders bevorzugt von 20 bis 35μm und feinerem Hilfststoff mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 8μm, bevorzugt von 2 bis 7μm, besonders bevorzugt 3 bis 6μm verwendet, so erfolgt zunächst die Herstellung des Hilfsstoffgemischs durch abwechselndes schichtweises Einsieben der beiden Hilfsstoffkomponenten und anschließendes Mischen.If an auxiliary substance mixture consisting of coarser auxiliary substance with an average particle size of 17 to 50 μm, particularly preferably from 20 to 35 μm and finer auxiliary substance with an average particle size of 1 to 8 μm, preferably from 2 to 7 μm, particularly preferably 3 to 6 μm, is used as the auxiliary substance , the auxiliary substance mixture is first prepared by alternately layering the two auxiliary substance components in layers and then mixing them.
Nach Erhalt der den Wirkstoff 1 enthaltenden vorstehend beschriebenen Pulvermischung erfolgt auf analoge Art und Weise die Zugabe des Salmeterolxinafoats 2. Auch 2 weist hierbei eine mittlere Teilchengröße von 0,5 bis 10 μm, vorzugsweise von 1 bis 6 μm, besonders bevorzugt von 2 bis 5 μm auf. Die Zugabe von 2 und der die Komponente 1 enthaltenden Pulvermischung erfolgt vorzugsweise über ein Sieb oder einen Siebgranulator mit einer Maschenweite von 0,1 bis 2 mm, besonders bevorzugt 0,3 bis 1 mm, höchst bevorzugt 0,3 bis 0,6 mm. Vorzugsweise wird die die Komponente 1 enthaltende Pulvermischung vorgelegt und anschließend 2 in den Mischbehälter eingebracht. Bevorzugt erfolgt bei diesem Mischverfahren die Zugabe der beiden Komponenten portionsweise. Besonders bevorzugt ist das abwechselnde, schichtweise Einsieben der beiden Komponenten. Der Mischvorgang der die Komponente 1 enthaltenden Pulvermischung mit dem Wirkstoff 2 kann bereits während der Zugabe der beiden Komponenten erfolgen. Vorzugsweise wird allerdings erst nach dem schichtweisen Einsieben der beiden Bestandteile gemischt.After the powder mixture described above containing the active ingredient 1 has been obtained, the addition of the salmeterol xinafoate 2 takes place in an analogous manner an average particle size of 0.5 to 10 μm, preferably 1 to 6 μm, particularly preferably 2 to 5 μm. 2 and the powder mixture containing component 1 are preferably added via a sieve or a sieve granulator with a mesh size of 0.1 to 2 mm, particularly preferably 0.3 to 1 mm, most preferably 0.3 to 0.6 mm. The powder mixture containing component 1 is preferably introduced and then 2 is introduced into the mixing container. In this mixing process, the two components are preferably added in portions. Alternating, layer-by-layer sieving of the two components is particularly preferred. The mixing process of the powder mixture containing the component 1 with the active ingredient 2 can already take place during the addition of the two components. However, it is preferred to mix only after the two components have been sieved in layers.
In einer alternativen Ausführungsform der Erfindung kann das erfindungsgemäße Inhalationspulver auch dadurch erhalten werden, daß in Analogie zur vorstehend beschriebenen Vorgehensweise zunächst eine Pulvermischung bestehend aus Hilfsstoff und 2 dargestellt wird, zu der sodann die Komponente 1 entsprechend der vorstehend beschriebenen Vorgehensweise zugegeben wird.In an alternative embodiment of the invention, the inhalable powder according to the invention can also be obtained by first presenting, in analogy to the procedure described above, a powder mixture consisting of auxiliary and 2, to which component 1 is then added in accordance with the procedure described above.
In einer weiteren alternativen Ausführungsform der Erfindung kann das erfindungsgemäße Inhalationspulver auch dadurch erhalten werden, daß zunächst eine Hilfsstoffportion vorgelegt wird, anschließend die erste Portion 1 oder die erste Portion 2 zugegeben wird, danach wieder das Einsieben einer Hilfsstoffportion erfolgt und schließlich die erste Portion der zweiten Wirkstoffkomponente 1 oder 2 zugegeben wird. Diese Zugabesequenz der Komponenten Hilfststoff, 1 und 2 wird sodann solange wiederholt, bis alle Bestandteile in der gewünschten Menge zugegeben worden sind. Besonders bevorzugt ist auch hier das abwechselnde, schichtweise Einsieben der 3 Komponenten. Der Mischvorgang kann bereits während der Zugabe der 3 Komponenten erfolgen. Vorzugsweise wird allerdings erst nach dem schichtweisen Einsieben der 3 Bestandteile gemischt.In a further alternative embodiment of the invention, the inhalable powder according to the invention can also be obtained by initially introducing an auxiliary portion, then adding the first portion 1 or the first portion 2, then sieving in an auxiliary portion again and finally the first portion of the second Active ingredient component 1 or 2 is added. This addition sequence of the components auxiliary, 1 and 2 is then repeated until all of the components have been added in the desired amount. The alternating, layer-by-layer sieving of the 3 components is also particularly preferred here. The mixing process can take place while the 3 components are being added. Preferably, however, the three components are mixed only after the layered sieving.
Sofern die in das oben beschriebene Verfahren eingesetzten Wirkstoffe 1 und 2 nicht bereits nach ihrer chemischen Herstellung in einer kristallinen Form erhältlich sind, die vorstehend genannte Teilchengrößen aufweist, können sie durch Mahlen in die Teilchengrößen überführt werden, die den vorstehend genannten Parametern genügen (sogenanntes Mikronisieren). Entsprechende Mikronisierverfahren sind aus dem Stand der Technik bekannt.If the active substances 1 and 2 used in the process described above are not already available after their chemical production in a crystalline form which has the abovementioned particle sizes, they can be converted into those particle sizes which satisfy the abovementioned parameters (so-called micronizing). Corresponding micronizing processes are known from the prior art.
Wird als Wirkstoff 1 das erfindungsgemäß besonders bevorzugte kristalline Tiotropiumbromid-monohydrat eingesetzt, welches durch die WO 02/30928 offenbart wird, hat sich zur Mikronisierung dieser kristallinen Wirkstoffmodifikation 1 insbesondere die nachstehende Vorgehensweise bewährt. Zur Durchführung des Prozesses können gängige Mühlen zum Einsatz gelangen. Bevorzugt wird die Mikronisierung dabei unter Feuchtigkeitsausschluß durchgeführt, besonders bevorzugt unter Einsatz eines entsprechenden Inertgases, wie beispielsweise Stickstoff. Als besonders bevorzugt hat sich die Verwendung von Luftstrahlmühlen erwiesen, in denen die Zerkleinerung des Mahlguts durch Aufeinanderprallen der Partikel miteinender sowie Aufprall der Partikel auf die Wände des Mahlbehälters erfolgt. Als Mahlgas gelangt erfindungsgemäß bevorzugt Stickstoff zur Anwendung. Das Mahlgut wird mittels des Mahlgases unter spezifischen Drücken (Mahldruck) gefördert. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird der Mahldruck üblicherweise auf einen Wert zwischen etwa 2 und etwa 8 bar, bevorzugt zwischen etwa 3 und etwa 7 bar, besonders bevorzugt zwischen etwa 3,5 und etwa 6,5 bar eingestellt. Der Eintrag des Mahlgutes in die Luftstrahlmühle erfolgt mittels des Speisegases unter spezifischen Drücken (Speisedruck). Im Rahmen der vorliegenden Erfindung hat sich eine Speisedruck zwischen etwa 2 und etwa 8 bar, bevorzugt zwischen etwa 3 und etwa 7 bar, besonders bevorzugt zwischen etwa 3,5 und etwa 6 bar bewährt. Als Speisegas gelangt vorzugsweise ebenfalls ein Inertgas, besonders bevorzugt ebenfalls Stickstoff zur Anwendung. Die Zufuhr des Mahlguts (kristallines Tiotropiumbromidmonohydrat 1) kann dabei in einer Förderrate von etwa 5 - 35 g/min, vorzugsweise mit etwa 10-30 g/min erfolgen. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der Erfindung darauf zu beschränken, hat sich als eine mögliche Ausführungsform einer Luftstrahlmühle das folgende Gerät bewährt: 2-Zoll Microniser mit Mahlring 0,8 mm-Bohrung, Firma Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, USA. Unter Verwendung dieses Geräts wird der Mahlprozess vorzugsweise mit folgenden Mahlparametern durchgeführt: Mahldruck: etwa 4,5 - 6,5 bar; Speisedruck: etwa 4,5 - 6,5 bar: Zufuhr des Mahlguts: etwa 17 - 21 g/min.If the crystalline tiotropium bromide monohydrate which is particularly preferred according to the invention and which is disclosed by WO 02/30928 is used as active ingredient 1, the procedure below has proven particularly useful for micronizing this crystalline active ingredient modification 1. Common mills can be used to carry out the process. The micronization is preferably carried out with exclusion of moisture, particularly preferably using an appropriate inert gas, such as nitrogen. The use of air jet mills has proven to be particularly preferred, in which the grinding material is comminuted by the particles colliding with one another and the particles colliding with the walls of the grinding container. According to the invention, nitrogen is preferably used as the grinding gas. The ground material is conveyed by means of the grinding gas under specific pressures (grinding pressure). In the context of the present invention, the grinding pressure is usually set to a value between approximately 2 and approximately 8 bar, preferably between approximately 3 and approximately 7 bar, particularly preferably between approximately 3.5 and approximately 6.5 bar. The ground material is introduced into the air jet mill by means of the feed gas under specific pressures (feed pressure). In the context of the present invention, a feed pressure between approximately 2 and approximately 8 bar, preferably between approximately 3 and approximately 7 bar, particularly preferably between approximately 3.5 and approximately 6 bar, has proven successful. An inert gas, particularly preferably nitrogen, is also preferably used as the feed gas. The grinding stock (crystalline tiotropium bromide monohydrate 1) can be fed in at a conveying rate of approximately 5-35 g / min, preferably approximately 10-30 g / min. For example, and without restricting the subject matter of the invention, the following device has proven to be a possible embodiment of an air jet mill: 2-inch microniser with grinding ring 0.8 mm bore, from Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239 , UNITED STATES. Using this device, the grinding process is preferably carried out with the following grinding parameters: grinding pressure: about 4.5 - 6.5 bar; Feed pressure: approx. 4.5 - 6.5 bar: supply of the regrind: approx. 17 - 21 g / min.
Das so erhaltene Mahlgut wird anschließend unter den nachfolgend genannten spezifischen Bedingungen weiterverarbeitet. Hierzu wird das Mikronisat bei einer Temperatur von 15 - 40 °C, vorzugsweise 20 - 35 °C, besonders bevorzugt bei 25 - 30 °C Wasserdampf einer relativen Feuchte von wenigstens 40% ausgesetzt. Vorzugsweise wird die Feuchte auf einen Wert von 50 - 95% r.F., bevorzugt auf 60 - 90 % r.F., besonders bevorzugt auf 70 - 80 % r.F. eingestellt.The ground material thus obtained is then processed under the specific conditions specified below. For this purpose, the micronisate is exposed to a relative humidity of at least 40% at a temperature of 15-40 ° C., preferably 20-35 ° C., particularly preferably at 25-30 ° C. water vapor. The humidity is preferably up a value of 50-95% RH, preferably 60-90% RH, particularly preferably 70-80% RH.
Unter relativer Feuchte (r.F.) wird hier der Quotient des Partialdruckes des Wasserdampfs und des Dampfdruckes des Wassers bei der betreffenden Temperatur verstanden. Vorzugsweise wird das aus vorstehend beschriebenem Mahlprozess erhältliche Mikronisat den oben genannten Raumbedingungen wenigstens über einen Zeitraum von 6 Stunden ausgesetzt. Bevorzugt wird das Mikronisat den genannten Raumbedingungen allerdings für etwa 12 bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 18 bis etwa 36 Stunden, besonders bevorzugt etwa 20 bis etwa 28 Stunden ausgesetzt.Relative humidity (RH) is understood here as the quotient of the partial pressure of water vapor and the vapor pressure of water at the temperature in question. The micronizate obtainable from the grinding process described above is preferably exposed to the above-mentioned room conditions at least over a period of 6 hours. However, the micronizate is preferably exposed to the above-mentioned room conditions for about 12 to about 48 hours, preferably about 18 to about 36 hours, particularly preferably about 20 to about 28 hours.
Das gemäß vorstehender Vorgehensweise erhältliche erfindungsgemäße Mikronisat des Tiotropiumbromids 1 weist eine mittlere Teilchengröße von zwischen 1,0 μm und 3,5 μm, bevorzugt zwischen 1,1 μm und 3,3 μm, besonders bevorzugt zwischen 1,2 μm und 3,0μm und Q(5.8) von größer 60%, bevorzugt größer 70 %, besonders bevorzugt größer 80% auf. Dabei bezeichnet der Kennwert Q(5.8) die Teilchenmenge der Partikel, die bezogen auf die Volumen Verteilung der Partikel unterhalb von 5.8 μm liegt. Die Partikelgrößen wurden im Rahmen der vorliegenden Erfindung mittels Laserbeugung (Fraunhoferbeugung) bestimmt. Detailliertere Angaben dazu sind den experimentellen Beschreibungen der Erfindung zu entnehmen.The inventive micronizate of tiotropium bromide 1 obtainable according to the above procedure has an average particle size of between 1.0 μm and 3.5 μm, preferably between 1.1 μm and 3.3 μm, particularly preferably between 1.2 μm and 3.0 μm Q ( 5.8) of greater than 60%, preferably greater than 70%, particularly preferred greater than 80%. The characteristic value Q denotes (5. 8), the amount of particles of the particles in the volume distribution of the particles is below 5.8 microns based. The particle sizes were determined in the context of the present invention by means of laser diffraction (Fraunhofer diffraction). More detailed information can be found in the experimental descriptions of the invention.
Ebenso charakteristisch für das erfindungsgemäß bevorzugt zum Einsatz gelangende Tiotropium-Mikronisat, das nach obigem Prozeß dargestellt wurde, sind spezifische Oberflächenwerte im Bereich zwischen 2 m2/g und 5 m2/g, im besonderen Maße Werte zwischen 2,5 m /g und 4,5 m /g und in besonders herausragendem Maße zwischen 3,0 m2/g und 4,0 m2/g.Also characteristic of the tiotropium micronizate which is preferably used according to the invention and was produced according to the above process are specific surface values in the range between 2 m 2 / g and 5 m 2 / g, particularly values between 2.5 m / g and 4.5 m / g and particularly outstandingly between 3.0 m 2 / g and 4.0 m 2 / g.
Ein besonders bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die erfindungsgemäßen Inhalationspulver, die durch einen Gehalt an vorstehend beschriebenem Tiotropiumbromidmonohydrat-Mikronisat als Komponente 1 gekennzeichnet sind.A particularly preferred aspect of the present invention relates to the inhalable powders according to the invention, which are characterized as containing component 1 of the tiotropium bromide monohydrate micronizate described above.
Für die Mikronisierung des erfindungsgemäß zum Einsatz gelangenden Salmeterolxinafoats 2 hat sich insbesondere die nachstehende Vorgehensweise bewährt. Dabei können zur Durchführung des Prozesses gängige Mühlen zum Einsatz gelangen. Bevorzugt wird die Mikronisierung dabei unter Feuchtigkeitsausschluß durchgeführt, besonders bevorzugt unter Einsatz eines entsprechenden Inertgases, wie beispielsweise Stickstoff. Als besonders bevorzugt hat sich die Verwendung von Luftstrahlmühlen erwiesen, in denen die Zerkleinerung des Mahlguts durch Aufeinanderprallen der Partikel miteinender sowie Aufprall der Partikel auf die Wände des Mahlbehälters erfolgt. Als Mahlgas gelangt erfindungsgemäß bevorzugt Stickstoff zur Anwendung. Das Mahlgut wird mittels des Mahlgases unter spezifischen Drücken (Mahldruck) gefördert. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird der Mahldruck üblicherweise auf einen Wert zwischen etwa 2 und etwa 12 bar, bevorzugt zwischen etwa 5 und etwa 10 bar, besonders bevorzugt zwischen etwa 5 und etwa 8,5 bar eingestellt. Der Eintrag des Mahlgutes in die Luftstrahlmühle erfolgt mittels des Speisegases unter spezifischen Drücken (Speisedruck). Im Rahmen der vorliegenden Erfindung hat sich eine Speisedruck zwischen etwa 2 und etwa 12 bar, bevorzugt zwischen etwa 5,5 und etwa 10,5 bar, besonders bevorzugt zwischen etwa 5,5 und etwa 9 bar bewährt. Als Speisegas gelangt vorzugsweise ebenfalls ein Inertgas, besonders bevorzugt ebenfalls Stickstoff zur Anwendung. Die Zufuhr des Mahlguts (kristallines Salmeterolxinafoat) kann dabei in einer Förderrate von etwa 5 - 100 g/min, vorzugsweise mit etwa 10-60 g/min erfolgen.For the micronization of the salmeterol xinafoate 2 used according to the invention, the procedure below has proven particularly useful. Common mills can be used to carry out the process. The micronization is preferably carried out with exclusion of moisture, particularly preferably using an appropriate inert gas, such as nitrogen. The use of air jet mills has proven to be particularly preferred, in which the grinding material is comminuted by the particles colliding with one another and the particles colliding with the walls of the grinding container. According to the invention, nitrogen is preferably used as the grinding gas. The ground material is conveyed by means of the grinding gas under specific pressures (grinding pressure). In the context of the present invention, the grinding pressure is usually set to a value between approximately 2 and approximately 12 bar, preferably between approximately 5 and approximately 10 bar, particularly preferably between approximately 5 and approximately 8.5 bar. The ground material is introduced into the air jet mill by means of the feed gas under specific pressures (feed pressure). In the context of the present invention, a feed pressure between approximately 2 and approximately 12 bar, preferably between approximately 5.5 and approximately 10.5 bar, particularly preferably between approximately 5.5 and approximately 9 bar, has proven successful. An inert gas, particularly preferably nitrogen, is also preferably used as the feed gas. The grinding stock (crystalline salmeterol xinafoate) can be fed in at a conveying rate of approximately 5-100 g / min, preferably approximately 10-60 g / min.
Ein besonders bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die erfindungsgemäßen Inhalationspulver, die durch einen Gehalt an Salmeterolxinafoatmikronisat 2 gekennzeichnet sind, welches gemäß vorstehend beschriebenem Mikronisierungsverfahren erhalten wurde.A particularly preferred aspect of the present invention relates to the inhalable powders according to the invention, which are characterized by a content of salmeterol xinafoate micronisate 2, which was obtained according to the micronization process described above.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere zur Behandlung von COPD und/oder Asthma.The present invention further relates to the use of the inhalable powder according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of respiratory diseases, in particular for the treatment of COPD and / or asthma.
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können beispielsweise mittels Inhalatoren appliziert werden, die eine einzelne Dosis aus einem Vorrat mittels einer Meßkammer (z.B. gemäß US 4570630A) oder über andere apparative Vorrichtungen (z.B. gemäß DE 36 25 685 A) dosieren. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Inhalationspulver allerdings in Kapseln abgefüllt (zu sogenannten Inhaletten), die in Inhalatoren wie beispielsweise in der WO 94/28958 beschrieben, zur Anwendung gelangen.The inhalable powders according to the invention can be administered, for example, by means of inhalers which dose a single dose from a supply by means of a measuring chamber (e.g. according to US 4570630A) or via other apparatus (e.g. according to DE 36 25 685 A). However, the inhalable powders according to the invention are preferably filled into capsules (for so-called inhalers), which are used in inhalers as described, for example, in WO 94/28958.
Besonders bevorzugt werden die das erfindungsgemäße Inhalationspulver enthaltenden Kapseln mit einem Inhalator appliziert, wie er in Figur 2 dargestellt ist. Dieser Inhalator ist gekennzeichnet durch ein Gehäuse 1, enthaltend zwei Fenster 2, ein Deck 3, in dem sich Lufteinlaßöffnungen befinden und welches mit einem über ein Siebgehäuse 4 befestigten Sieb 5 versehen ist, eine mit Deck 3 verbundene Inhalationskammer 6, an der ein mit zwei geschliffenen Nadeln 7 versehener, gegen eine Feder 8 beweglicher Drücker 9 vorgesehen ist, ein über eine Achse 10 klappbar mit dem Gehäuse 1, dem Deck 3 und einer Kappe 11 verbundenes Mundstück 12, sowie Luftdurchlaßlöcher 13 zur Einstellung des Strömungs Widerstandes.The capsules containing the inhalable powder according to the invention are particularly preferably administered with an inhaler as shown in FIG. This inhaler is characterized by a housing 1, containing two windows 2, a deck 3, in which there are air inlet openings and which is provided with a sieve 5 fastened via a sieve housing 4, an inhalation chamber 6 connected to deck 3, one of which has two Ground needles 7 provided, against a spring 8 movable pusher 9 is provided, a mouthpiece 12 connected to the housing 1, the deck 3 and a cap 11 via an axis 10 and air passage holes 13 for adjusting the flow resistance.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung vonThe present invention further relates to the use of the inhalable powder according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of
Atemwegserkrankungen, insbesondere zur Behandlung von COPD und/oder Asthma, dadurch gekennzeichnet, daß der vorstehend beschriebene, in Figur 2 dargestellte Inhalator zur Anwendung gelangt.Respiratory diseases, in particular for the treatment of COPD and / or asthma, characterized in that the inhaler described above and shown in FIG. 2 is used.
Für die Anwendung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver mittels pulverhaltiger Kapseln werden besonders bevorzugt solche Kapseln verwendet, deren Material ausgewählt ist aus der Gruppe der synthetischen Kunststoffe, besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyethylen, Polycarbonat, Polyester, Polypropylen und Polyethylenterephthalat. Besonders bevorzugt sind als synthetische Kunststoffmaterialien Polyethylen, Polycarbonat oder Polyethylenterephthalat. Wird Polyethylen als eines der erfindungsgemäß besonders bevorzugten Kapselmaterialien verwendet, gelangt vorzugsweise Polyethylen mit einer Dichte zwischen 900 und 1000 kg/m3, bevorzugt von 940 - 980 kg/m3 , besonders bevorzugt von etwa 960 - 970 kg/m3 (high-density Polyethylen) zur Anwendung. Die synthetischen Kunststoffe im Sinne der Erfindung können vielseitig mittels dem im Stand der Technik bekannten Herstellverfahren verarbeitet werden. Bevorzugt im Sinne der Erfindung wird die spritzgusstechnische Verarbeitung der Kunststoffe. Besonders bevorzugt wird die Spritzgusstechnik unter Verzicht auf die Verwendung von Formtrennmitteln. Dieses Herstellverfahren ist wohldefiniert und durch eine besonders gute Reproduzierbarkeit gekennzeichnet.Capsules whose material is selected from the group of synthetic plastics, particularly preferably selected from the group consisting of polyethylene, polycarbonate, polyester, polypropylene and polyethylene terephthalate, are particularly preferably used for the application of the inhalable powder according to the invention by means of capsules containing powder. Polyethylene, polycarbonate or polyethylene terephthalate are particularly preferred as synthetic plastic materials. If polyethylene is used as one of the capsule materials particularly preferred according to the invention, polyethylene with a density of between 900 and 1000 kg / m 3 , preferably from 940 to 980 kg / m 3 , particularly preferably from about 960 to 970 kg / m 3 (high density polyethylene) for use. The synthetic plastics in the sense of the invention can be processed in many ways by means of the manufacturing process known in the prior art. For the purposes of the invention, the injection molding processing of the plastics is preferred. Injection molding is particularly preferred, without the use of mold release agents. This manufacturing process is well defined and characterized by a particularly good reproducibility.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft vorstehend genannte Kapseln, die vorstehend genanntes erfindungsgemäßes Inhalationspulver enthalten. Diese Kapseln können etwa 1 bis 20mg, bevorzugt etwa 3 bis 15, besonders bevorzugt etwa 4 bis 12 mg Inhalationspulver enthalten. Erfindungsgemäß bevorzugte Formulierungen enthalten 4 bis 6 mg Inhalationspulver. Von erfindungsgemäß gleichrangiger Bedeutung sind Inhaltionskapseln, die die erfindungsgemäßen Formulierungen in einer Menge von 8 bis 12 mg, besonders bevorzugt 9 bis 11 mg enthalten.Another aspect of the present invention relates to the capsules mentioned above, which contain the aforementioned inhalation powder according to the invention. These capsules can contain about 1 to 20 mg, preferably about 3 to 15, particularly preferably about 4 to 12 mg of inhalation powder. Formulations preferred according to the invention contain 4 to 6 mg inhalation powder. Inhalation capsules which contain the formulations according to the invention in an amount of 8 to 12 mg, particularly preferably 9 to 11 mg, are of equal importance according to the invention.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Inhalationskit, bestehend aus einer oder mehrerer der vorstehend beschriebenen, durch einen Gehalt an erfindungsgemäßem Inhalationspulver gekennzeichneten Kapseln in Verbindung mit dem Inhalator gemäß Figur 2.Furthermore, the present invention relates to an inhalation kit consisting of one or more of the capsules described above, characterized by a content of inhalable powder according to the invention, in conjunction with the inhaler according to FIG. 2.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der vorstehend genannten, durch einen Gehalt an erfindungsgemäßem Inhalationspulver gekennzeichneten Kapseln, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere zur Behandlung von COPD und/oder Asthma.The present invention further relates to the use of the capsules mentioned above, characterized by a content of inhalable powder according to the invention, for the manufacture of a medicament for the treatment of respiratory diseases, in particular for the treatment of COPD and / or asthma.
Die Darstellung von befüllten Kapseln, die die erfindungsgemäßen Inhalationspulver enthalten, erfolgt nach im Stand der Technik bekannten Verfahren durch Befüllung der leeren Kapseln mit den erfindungsgemäßen Inhalationspulvern.Filled capsules containing the inhalable powders according to the invention are produced by methods known in the art by filling the empty capsules with the inhaled powders according to the invention.
Die folgenden Beispiele dienen einer weitergehenden Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne den Umfang der Erfindung allerdings auf die nachfolgenden beispielhaften Ausführungsformen zu beschränken.The following examples serve to explain the present invention in more detail without, however, restricting the scope of the invention to the following exemplary embodiments.
Ausgangsmaterialienraw materials
I) Hilfsstoff: Ia. :I) Excipient: Ia. :
In den nachfolgenden Beispielen 1 bis 24 wird als Hilfsstoff Lactose-Monohydrat verwendet. Dieser kann beispielsweise von der Firma Borculo Domo Ingredients, Borculo/NL unter der Produktbezeichnung Lactochem Extra Fine Powder bezogen werden. Die erfindungsgemäßen Spezifikationen für die Teilchengröße und die spezifische Oberfläche werden von dieser Lactosequalität erfüllt. Ferner weist diese Lactose die vorstehend genannten, für Lactose erfindungsgemäß bevorzugten Lösungsenthalpie-Werte auf. Beispielsweise wurden in den nachfolgenden Beispielen Lactosechargen verwendet, die die folgenden Spezifikationen aufwiesen: a): mittlere Teilchengröße: 17,9 μm; 10 %-Feinanteil: 2,3 μm; spezifische Oberfläche: 0,61 m2/g; oder b) mittlere Teilchengröße: 18,5 μm; 10 %-Feinanteil: 2,2 μm; spezifische Oberfläche: 0,83 2/g; c) mittlere Teilchengröße: 21,6 μm; 10 %-Feinanteil: 2,5 μm; spezifische Oberfläche: 0,59 m2/g; d) mittlere Teilchengröße: 16,0 μm; 10 %-Feinanteil: 2,0 μm; spezifische Oberfläche: 0,79 m2/gIn Examples 1 to 24 below, lactose monohydrate is used as auxiliary. This can be obtained, for example, from Borculo Domo Ingredients, Borculo / NL under the product name Lactochem Extra Fine Powder. The specifications for particle size and specific surface area according to the invention are met by this lactose quality. Furthermore, this lactose has the above-mentioned solution enthalpy values preferred for lactose according to the invention. For example, the following examples used lactose batches that had the following specifications: a): average particle size: 17.9 μm; 10% fine fraction: 2.3 μm; specific surface area: 0.61 m 2 / g; or b) average particle size: 18.5 μm; 10% fine fraction: 2.2 μm; specific surface area: 0.83 2 / g; c) average particle size: 21.6 μm; 10% fine fraction: 2.5 μm; specific surface area: 0.59 m 2 / g; d) average particle size: 16.0 μm; 10% fine fraction: 2.0 μm; specific surface area: 0.79 m 2 / g
Ib. :Ib. :
In den nachfolgenden Beispielen 25 bis 36 wird als gröberer Hilfsstoff Lactose- Monohydrat (200M) verwendet. Dieser kann beispielsweise von der Firma DMV International, 5460 Veghel NL unter der Produktbezeichnung Pharmatose 200M bezogen werden. Diese Lactose ist gekennzeichnet durch eine mittlere Teilchengröße von etwa 30 bis 35 μm. Verwendete Lactosechargen 200M wiesen beispielsweise eine mittlereIn the following Examples 25 to 36, lactose monohydrate (200M) is used as the coarser auxiliary. This can be obtained, for example, from DMV International, 5460 Veghel NL under the product name Pharmatose 200M. This lactose is characterized by an average particle size of approximately 30 to 35 μm. Lactose batches 200M used, for example, had a medium one
Teilchengröße von 31μm bei einem 10%-Feinanteil von 3,2μm oder auch eine mittlere Teilchengröße von 34μm bei einem 10%-Feinanteil von 3,5μm auf.Particle size of 31 μm with a 10% fine fraction of 3.2 μm or also an average particle size of 34 μm with a 10% fine fraction of 3.5 μm.
In den nachfolgenden Beispielen 25 bis 36 wird als feinerer Hilfsstoff Lactose-Monohydrat mit einer mittleren Teilchengöße von 3-4μm verwendet. Dieses kann durch gängige Verfahren (Mikronisieren) aus kommerziell erhältlichem Lactose-Monohydrat, beispielsweise der vorstehend genannten Lactose 200M erhalten werden. Verwendete mikronisierte Lactosechargen wiesen beispielsweise eine mittlere Teilchengröße von 3,7μm bei einem 10%-Feinanteil von 1,1 μm oder auch eine mittlere Teilchengröße von 3,2μm bei einem 10%-Feinanteil von l,0μm auf.In Examples 25 to 36 below, lactose monohydrate with an average particle size of 3-4 μm is used as the finer excipient. This can be obtained by customary processes (micronization) from commercially available lactose monohydrate, for example the lactose 200M mentioned above. Micronized lactose batches used had, for example, an average particle size of 3.7 μm with a 10% fine fraction of 1.1 μm or also an average particle size of 3.2 μm with a 10% fine fraction of 1.0 μm.
II) Darstellung von erfindungsgemäßem Salmeterolxinafoat:II) Preparation of Salmeterol Xinafoate According to the Invention:
20 g Salmeterol-Base und 9,1 g l-Hydroxy-2-Naphthoesäure werden in 260 ml Ethanol abs. und 260 ml tert.Butylmethylether suspendiert. Die Suspension wird auf 55-56°C erwärmt und gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist. Die Lösung wird filtriert und der Filter mit 30 ml Ethanol abs. und 30 ml tert.Butylmethylether ausgespült. Das Filtrat wird auf 38°C abgekühlt und mit einigen Kristallen Salmeterolxinafoat angeimpft. Die Lösung wird 1 h bei 34-37°C gerührt, wobei die Kristallisation einsetzt. Die Suspension wird auf 1-3°C abgekühlt und ca. 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Der Niederschlag wird über einen Nutschfilter abgesaugt und mit 20 ml Ethanol und 120 ml tert.Butylmethylether gewaschen. Der Feststoff wird bei 45°C im Stickstoffstrom getrocknet. Ausbeute: 26 g (89,5%)20 g of salmeterol base and 9.1 g of l-hydroxy-2-naphthoic acid are abs. In 260 ml of ethanol. and 260 ml of tert-butyl methyl ether. The suspension is heated to 55-56 ° C and stirred until a clear solution has formed. The solution is filtered and the filter with 30 ml of abs. and 30 ml of tert-butyl methyl ether rinsed out. The filtrate is cooled to 38 ° C. and inoculated with a few crystals of salmeterol xinafoate. The solution is stirred for 1 h at 34-37 ° C, whereupon crystallization begins. The suspension is cooled to 1-3 ° C. and stirred at this temperature for about 30 minutes. The precipitate is filtered off with a suction filter and with 20 ml of ethanol and 120 ml washed tert-butyl methyl ether. The solid is dried at 45 ° C. in a stream of nitrogen. Yield: 26 g (89.5%)
Das so erhaltene kristalline Salmeterolxinafoat weist ein Stampfvolumen von 0,27 g/cm3 auf.The crystalline salmeterol xinafoate thus obtained has a tamped volume of 0.27 g / cm 3 .
III) Mikronisierung von Salmeterolxinafoat:III) Micronization of Salmeterol Xinafoate:
Das gemäß der vortshenden Vorgehensweise erhältliche Salmeterolxinafoat wird mit einer Luftstrahlmühle vom Typ MC JETMLLL 50 Firma Jetpharma; Via Sotto Bisio 42 a/c, 6828-Balerna, Schweiz, mikronisiert. Unter Verwendung von Stickstoff als Mahlgas werden dabei beispielsweise die folgenden Mahlparameter eingestellt: Mahldruck 7,5 bar, Speisedruck 8,0 bar. Zufuhr (des kristallinen Salmeterolxinafoats) bzw. Fließgeschwindigkeit) 40 g/min.The salmeterol xinafoate obtainable according to the above procedure is blown with an air jet mill of the type MC JETMLLL 50 from Jetpharma; Via Sotto Bisio 42 a / c, 6828-Balerna, Switzerland, micronized. Using nitrogen as the grinding gas, the following grinding parameters are set, for example: grinding pressure 7.5 bar, feed pressure 8.0 bar. Feed (of the crystalline salmeterol xinafoate) or flow rate) 40 g / min.
Das so erhaltene mikronisierte Salmeterolxinafoat weist ein Stampfvolumen von 0,19 g/cm3 auf.The micronized salmeterol xinafoate thus obtained has a tamped volume of 0.19 g / cm 3 .
IV) Mikronisierung von kristallinem Tiotropiumbromid-monohydrat:IV) Micronization of Crystalline Tiotropium Bromide Monohydrate:
Das gemäß der WO 02/30928 erhältliche kristalline Tiotropiumbromid-monohydrat wird mit einer Luftstrahlmühle vom Typ 2-Zoll Microniser mit Mahlring 0,8 mm-Bohrung,The crystalline tiotropium bromide monohydrate obtainable according to WO 02/30928 is blown with an air jet mill of the type 2-inch Microniser with a grinding ring 0.8 mm bore,
Firma Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, USA mikronisiert. UnterSturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, USA micronized. Under
Verwendung von Stickstoff als Mahlgas werden dabei beispielsweise die folgendenThe use of nitrogen as the grinding gas is, for example, the following
Mahlparameter eingestellt:Grinding parameters set:
Mahldruck: 5,5 bar; Speisedruck: 5,5 bar; Zufuhr (des kristallinen Monohydrats) bzw. Fließgeschwindigkeit: 19 g/min.Grinding pressure: 5.5 bar; Supply pressure: 5.5 bar; Feed (of the crystalline monohydrate) or flow rate: 19 g / min.
Das erhaltene Mahlgut wird anschließend auf Hordenblechen in einer Schichtdicke von etwa 1 cm ausgebreitet und für 24 - 24,5 Stunden den folgenden Klimabedingungen unterworfen: Temperatur: 25 - 30 °C; Relative Feuchte: 70-80%.The ground material obtained is then spread out on tray plates in a layer thickness of approximately 1 cm and subjected to the following climatic conditions for 24-24.5 hours: temperature: 25-30 ° C .; Relative humidity: 70-80%.
Meßmethoden:measurement methods:
I) Röntgenstrukturanalyse von Salmeterolxinafoat:I) X-ray structure analysis of salmeterol xinafoate:
Messgerät und Einstellungen: Das Röntgenpulverdiagramm wurde im Rahmen der vorliegenden Erfindung aufgenommen mittels eines BRUKERD8 ADVANCED - Diffraktometers, ausgerüstet mit einem ortsempfindlichen Detektor (=OED) und einer Cu-Anode als Röntgenquelle (CuKα Measuring device and settings: The X-ray powder diagram was recorded in the context of the present invention by means of a BRUKERD8 ADVANCED diffractometer, equipped with a location-sensitive detector (= OED) and a Cu anode as an X-ray source (CuK α
- Strahlung, λ = 1.5418 Ä, 40 kV, 40 mA).- radiation, λ = 1.5418 Ä, 40 kV, 40 mA).
Das für das erfindungsgemäße Salmeterolxinafoat erhaltene Röntgenpulverdiagramm ist in Figur 1 dargestellt. Nachstehende Tabelle 1 fasst die bei dieser spektroskopischen Analyse erhaltenen Daten zusammen:The X-ray powder diagram obtained for the salmeterol xinafoate according to the invention is shown in FIG. 1. Table 1 below summarizes the data obtained from this spectroscopic analysis:
Tabelle 1: Intensitäten (normalisiert) der RöntgenreflexeTable 1: Intensities (normalized) of the X-ray reflexes
Figure imgf000023_0001
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In vorstehender Tabelle steht der Wert "2 Θ [°]" für den Beugungswinkel in Grad und der Wert "d [Ä]" für die bestimmten Gitterebenenabstände in Ä.In the table above, the value "2 Θ [°]" stands for the diffraction angle in degrees and the value "d [Ä]" for the determined grating plane distances in Ä.
II) Partikelgrößenbestimmung von Tiotropium Monohydrat, mikronisiert:II) Particle size determination of tiotropium monohydrate, micronized:
Messgerät und Einstellungen:Measuring device and settings:
Die Bedienung der Geräte erfolgte in Übereinstimmung mit den Bedienungsanleitungen des Herstellers.The devices were operated in accordance with the manufacturer's operating instructions.
Messgerät: Laser-Beugungs-Spektrometer (HELOS), Sympatec (Partikelgrößenbestimmung mittels Fraunhoferbeugung) Dispergiereinheit: Trockendispergierer RODOS mitMeasuring device: Laser diffraction spectrometer (HELOS), Sympatec (particle size determination by means of Fraunhofer diffraction) Dispersing unit: Dry disperser RODOS with
Saugtrichter,SympatecSuction funnel, Sympatec
Probenmenge: 200 mg ± 150 mgSample amount: 200 mg ± 150 mg
Produktzufuhr: Schwingrinne Vibri, Fa. SympatecProduct supply: Vibri trough Vibri, Sympatec
Frequenz d. Vibrationsrinne: bis 100 % ansteigendFrequency d. Vibration channel: rising up to 100%
Dauer der Probenzufuhr: 15 bis 25 sek. (im Fall von 200 mg)Duration of sample delivery: 15 to 25 sec. (in the case of 200 mg)
Brennweite: 100 mm (Messbereich: 0,9 - 175 μm)Focal length: 100 mm (measuring range: 0.9 - 175 μm)
Messzeit/Wartezeit: ca. 15 s (im Fall von 200 mg)Measuring time / waiting time: approx. 15 s (in the case of 200 mg)
Zykluszeit: 20 msCycle time: 20 ms
Start/Stop bei: 1 % auf Kanal 28Start / stop at: 1% on channel 28
Dispergiergas: DruckluftDispersing gas: compressed air
Druck: 3 barPressure: 3 bar
Unterdruck: maximalNegative pressure: maximum
Auswertemodus: HRLDEvaluation mode: HRLD
Probenvorbereitung / Prόduktzufuhr: Ca. 200 mg der Prüfsubstanz werden auf einem Kartenblatt eingewogen.Sample preparation / product supply: Approximately 200 mg of the test substance are weighed out on a card sheet.
Mit einem weiteren Kartenblatt werden alle größeren Agglomerate zerstoßen.With another map sheet all larger agglomerates are crushed.
Das Pulver wird dann auf der vorderen Hälfte der Schwingrinne (ab ca. 1 cm vom vorderenThe powder is then on the front half of the vibrating trough (from about 1 cm from the front
Rand) fein verteilt aufgestreut.Edge) sprinkled finely.
Nach dem Start der Messung wird die Frequenz der Schwingrinne so variiert, dass dieAfter starting the measurement, the frequency of the vibrating trough is varied so that the
Zufuhr der Probe möglichst kontinuierlich erfolgt. Die Produktmenge darf aber auch nicht zu groß sein damit eine ausreichende Dispergierung erreicht wird.The sample is fed as continuously as possible. However, the amount of product must not be too large so that sufficient dispersion is achieved.
III) Partikelgrößenbestimmung von Laktose:III) Particle size determination of lactose:
Messgerät und EinstellungenMeter and settings
Die Bedienung der Geräte erfolgte in Übereinstimmung mit den Bedienungsanleitungen des Herstellers.The devices were operated in accordance with the manufacturer's operating instructions.
Messgerät: Laser-Beugungs-Spektrometer (HELOS),Measuring device: laser diffraction spectrometer (HELOS),
Sympatec (Partikelgrößenbestimmung mittelsSympatec (particle size determination using
Fraunhoferbeugung)Fraunhofer diffraction)
Dispergiereinheit: Trockendispergierer RODOS mit Saugtrichter,Dispersing unit: RODOS dry disperser with suction funnel,
SympatecSympatec
Probenmenge: 200 mg ± 100 mgSample amount: 200 mg ± 100 mg
Produktzufuhr: Vibrationsrinne Typ VIBRI , SympatecProduct supply: VIBRI, Sympatec
Frequenz d. Vibrationsrinne: 100 % ansteigendFrequency d. Vibration trough: 100% increasing
Brennweite: 200 mm (Messbereich: 1,8 - 350 μm)Focal length: 200 mm (measuring range: 1.8 - 350 μm)
Messzeit/Wartezeit: ca. 10 s (im Falle von 200 mg)Measuring time / waiting time: approx. 10 s (in the case of 200 mg)
Zykluszeit: 10 msCycle time: 10 ms
Start/Stop bei: 1 % auf Kanal 28Start / stop at: 1% on channel 28
Dispergiergas: DruckluftDispersing gas: compressed air
Druck: 3 barPressure: 3 bar
Unterdruck: maximalNegative pressure: maximum
Aus ertemodus: HRLDOff mode: HRLD
Probenvorbereitung / Produktzufuhr:Sample preparation / product supply:
Ca. 200 mg der Prüfsubstanz werden auf einem Kartenblatt eingewogen. Mit einem weiteren Kartenblatt werden alle größeren Agglomerate zerstoßen. Das Pulver wird in die Vibrationsrinne überführt. Es wird ein Abstand von 1.2 bis 1.4 mm zwischen Vibrationsrinne und Trichter eingestellt. Nach dem Start der Messung wird die Amplitudeneinstellung der Schwingrinne möglichst kontinuierlich auf 100 % gegen Ende der Messung gesteigert.Approximately 200 mg of the test substance are weighed out on a card sheet. With another map sheet all larger agglomerates are crushed. The powder is transferred to the vibrating trough. A distance of 1.2 to 1.4 mm is set between the vibrating channel and the funnel. After starting the measurement, the Amplitude setting of the vibrating trough increased as continuously as possible to 100% towards the end of the measurement.
IV) Bestimmung der spezifischen Oberfläche von Tiotropiumbromid-Monohydrat, mikronisiert (1-Punkt-BET-Methode):IV) Determination of the specific surface area of tiotropium bromide monohydrate, micronized (1-point BET method):
Prinzipprinciple
Die Bestimmung der spezifischen Oberfläche erfolgt, indem die Pulverprobe einer Stickstoff/Heliumatmosphäre bei unterschiedlichen Drücken ausgesetzt wird. Durch Abkühlung der Probe erfolgt eine Kondensation der Stickstoffmolekülen auf der Oberfläche der Partikel. Die kondensierte Stickstoffmenge wird über die Änderung der thermischen Leitfähigkeit des Stickstoff/Heliumgemisches bestimmt und die Oberfläche der Probe über den Flächenbedarf von Stickstoff bestimmt. Über diesen Wert und die Probeneinwaage wird die spezifische Oberfläche berechnet.The specific surface is determined by exposing the powder sample to a nitrogen / helium atmosphere at different pressures. By cooling the sample, the nitrogen molecules condense on the surface of the particles. The amount of condensed nitrogen is determined by the change in the thermal conductivity of the nitrogen / helium mixture and the surface of the sample is determined by the area requirement of nitrogen. The specific surface is calculated using this value and the sample weight.
Mess erät und EinstellungenMeasuring devices and settings
Messgerät: Monosorb, Fa. QuantachromeMeasuring device: Monosorb, Quantachrome
Ausheizgerät: Monotektor, Fa. QuantachromeBakeout device: Monotector, Quantachrome
Mess- und Trockengas: Stickstoff (5.0) / Helium (4.6) 70/30, Fa. Messer GriesheimMeasuring and drying gas: nitrogen (5.0) / helium (4.6) 70/30, from Messer Griesheim
Adsorbat: Stickstoff 30%-ig in HeliumAdsorbate: 30% nitrogen in helium
Kältemittel: flüssiger StickstoffRefrigerant: liquid nitrogen
Messzelle: mit Kapillarrohr, Fa. W. Pabisch GmbH&Co.KGMeasuring cell: with capillary tube, W. Pabisch GmbH & Co.KG.
Kalibrierspritze; 1000 μl, Fa. Precision Sampling Corp.Kalibrierspritze; 1000 μl, Precision Sampling Corp.
Analysenwaage: R 160 P, Fa. SatoriusAnalytical balance: R 160 P, from Satorius
Berechnung der spezifischen Oberfläche:Calculation of the specific surface:
Die Messwerte werden vom Gerät in [m2] angezeigt und werden i.d.R. in [cm2/g] auf die Einwaage (Trockenmasse) umgerechnet:The measured values are displayed by the device in [m 2 ] and are usually converted in [cm 2 / g] to the sample weight (dry mass):
1spez = spezifische Oberfläche [cm2/g] 1 spec = specific surface [cm 2 / g]
MW* 10000 MW = Messwert [m^]MW * 10000 MW = measured value [m ^]
A spez mtr = Trockenmasse [g] w„A spec m tr = dry weight [g] w „
10000 = Umrechnungsfaktor [cm^/m^]10000 = conversion factor [cm ^ / m ^]
V) Bestimmung der Lösungswärme der Laktose (Lösungsenthalpie) Ec: Die Bestimmung der Lösungsenthalpie erfolgt mittels eines Lösungskalorimeter 2225 Precision Solution Calorimeter der Fa. Thermometric . Die Lösungswärme wird anhand der - infolge des Löseprozesses - auftretende Temperaturänderung und der aus der Basislinie berechneten systembedingten Temperaturänderung berechnet. Vor und nach dem Ampullenbruch wird jeweils eine elektrische Kalibrierung mit einem integrierten Heizwiderstand genau bekannter Leistung durchgeführt. Hierbei wird eine bekannte Wärmeleistung über einen festgelegten Zeitraum an das System abgegeben und der Temperatursprung ermittelt.V) Determination of the heat of solution of the lactose (enthalpy of solution) E c : The enthalpy of solution is determined using a solution calorimeter 2225 Precision Solution Calorimeter from Thermometric. The heat of solution is calculated on the basis of the temperature change occurring as a result of the dissolving process and the system-related temperature change calculated from the baseline. Before and after the ampoule break, an electrical calibration is carried out with an integrated heating resistor of precisely known power. Here, a known heat output is given to the system over a fixed period of time and the temperature jump is determined.
Mess gerät und Einstellungen Lösungskalorimeter: 2225 Precision Solution Calorimeter,Measuring device and settings solution calorimeter: 2225 Precision Solution Calorimeter,
Fa. ThermometricThermometric
Reaktionszelle: 100 ml Thermistorwiderstand: 30,0 kΩ (bei 25 °C) Rührergeschwindigkeit: 500 U/min Thermostat: Thermostat des 2277 Thermal Activity Monitor TAM, Fa.Reaction cell: 100 ml thermistor resistance: 30.0 kΩ (at 25 ° C) stirrer speed: 500 rpm Thermostat: Thermostat of the 2277 Thermal Activity Monitor TAM, Fa.
ThermometricThermometric
Temperatur: 25 °C ± 0.0001 °C (über 24h)Temperature: 25 ° C ± 0.0001 ° C (over 24h)
Meßampullen: Crushing ampoules 1 ml, Fa. Thermometric Dichtung: Silikonstopfen und Bienenwachs, Fa. ThermometricMeasuring ampoules: Crushing ampoules 1 ml, Thermometric. Seal: silicone stopper and beeswax, Thermometric
Einwaage: 40 bis 50 mgWeight: 40 to 50 mg
Lösemittel: Wasser, chemisch reinSolvent: water, chemically pure
Volumen Lösemittel: 100 mlVolume of solvent: 100 ml
Badtemperatur: 25°C Temperaturauflösung: HighBath temperature: 25 ° C Temperature resolution: high
Starttemperatur: -40mK (± lOmK) temperature-offsetStarting temperature: -40mK (± lOmK) temperature-offset
Interface: 2280-002 TAM accessory interface 50 Hz,Interface: 2280-002 TAM accessory interface 50 Hz,
Fa. ThermometricThermometric
Software: SolCal V 1.1 für WINDOWS Auswertung: Automatische Auswertung mit Menüpunkt CALCULATION/Software: SolCal V 1.1 for WINDOWS evaluation: Automatic evaluation with menu item CALCULATION /
ANALYSE EXPERIMENT. (Dynamik der Basislinie ;ANALYSIS EXPERIMENT. (Baseline dynamics;
Kalibrierung nach dem Ampullenbruch).Calibration after ampoule break).
Elektrische Kalibrierung: Die elektrische Kalibrierung erfolgt während der Messung, einmal vor und einmal nach dem Ampullenbruch. Zur Auswertung wird die Kalibrierung nach dem Ampullenbruch herangezogen.Electrical calibration: The electrical calibration takes place during the measurement, once before and once after the ampoule break. The calibration after the ampoule break is used for evaluation.
Wärmemenge: 2,5 JHeat quantity: 2.5 J
Heizleistung: 500 mWHeating power: 500 mW
Heizdauer: 10 sHeating time: 10 s
Dauer der Basislinien: 5 min (vor und nach Heizen)Duration of the baselines: 5 min (before and after heating)
Darstellung der erfindungsgemäßen Pulverformulierungen:Presentation of the powder formulations according to the invention:
I) ApparativesI) apparatus
Zur Herstellung der Inhalationspulver können beispielsweise die folgenden Maschinen undThe following machines and, for example, can be used to produce the inhalable powders
Geräte Verwendung finden:Find devices:
Mischbehälter bzw. Pulvermischer: Turbulamischer 2 L, Typ 2C; Hersteller Willy A. Bachofen AG, CH-4500 BaselMixing container or powder mixer: Turbulamischer 2 L, Typ 2C; Manufacturer Willy A. Bachofen AG, CH-4500 Basel
Handsieb: 0,135 mm MaschenweiteHand sieve: 0.135 mm mesh size
Die Befüllung der leeren Inhaltionskapseln mittels Tiotropium-haltigen Inhaltionspulver kann händisch oder maschinell erfolgen. Es können nachstehende Geräte verwendet werden.The empty inhalation capsules can be filled manually or by machine with inhalation powder containing tiotropium. The following devices can be used.
Kapselfüllmaschine :Capsule filling machine:
MG2, Typ G100, Hersteller: MG2 S.r.l, 1-40065 Pian di Macina di Pianoro (BO), ItalienMG2, type G100, manufacturer: MG2 S.r.l, 1-40065 Pian di Macina di Pianoro (BO), Italy
Beispiel 1:Example 1:
Pulvermischun :Powder mixture:
Zur Herstellung der Pulvermischung werden 295,43 g Hilfsstoff, 0,61 g mikronisiertes Tiotropiumbromid-monohydrat und 3,96 g mikronisiertes Salmeterolxinafoat eingesetzt. In den daraus erhaltenen 300 g Inhalationspulver betragen die Wirkstoffanteile 0,2 % T und 1,32 % 2. Über ein Handsieb mit einer Maschenweite von 0,315 mm werden in einen geeigneten Mischbehälter ca. 40-45 g Hilfsstoff vorgelegt. Anschließend werden abwechselnd Tiotropiumbromid-monohydrat 1 in Portionen von ca. 90-110 mg und Hilfsstoff in Portionen von etwa 40-45 g schichtweise eingesiebt. Die Zugabe des Hilfsstoffs und des Wirkstoffs 1 erfolgt in 7 bzw. 6 Schichten.295.43 g of excipient, 0.61 g of micronized tiotropium bromide monohydrate and 3.96 g of micronized salmeterol xinafoate are used to prepare the powder mixture. In the 300 g inhalation powder obtained therefrom, the active ingredient proportions are 0.2% T and 1.32% 2. About 40-45 g of auxiliary material are placed in a suitable mixing container via a hand sieve with a mesh size of 0.315 mm. Then alternating tiotropium bromide monohydrate 1 in portions of about 90-110 mg and auxiliary in portions of about 40-45 g are sieved in layers. The excipient and the active ingredient 1 are added in 7 or 6 layers.
Die eingesiebten Bestandteile werden anschließend gemischt (Mischen: 900 Umdrehungen). Die Endmischung wird noch zweimal über ein Handsieb gegeben und anschließend jeweils gemischt (Mischen: 900 Umdrehungen).The sieved components are then mixed (mixing: 900 revolutions). The final mixture is passed twice over a hand sieve and then mixed in each case (mixing: 900 revolutions).
Anschließend werden über ein Handsieb mit einer Maschenweite von 0,315 mm in einen geeigneten Mischbehälter ca. 40-45 g der nach obiger Vorgehensweise erhältlichen, den Wirkstoff 1 enthaltenden Pulvermischung vorgelegt. Danach werden abwechselnd Salmeterolxinafoat 2 in Portionen von ca. 650-670 mg und den Wirkstoff 1 enthaltende Pulvermischung in Portionen von etwa 40-45 g schichtweise eingesiebt. Die Zugabe der den Wirkstoff 1 enthaltenden Pulvermischung und des Wirkstoffs 2 erfolgt in 7 bzw. 6 Schichten.Then about 40-45 g of the powder mixture containing the active ingredient 1 and obtainable according to the above procedure are placed in a suitable mixing container via a hand sieve with a mesh size of 0.315 mm. Thereafter, salmeterol xinafoate 2 in portions of about 650-670 mg and powder mixture containing the active ingredient 1 in portions of about 40-45 g are sieved in layers. The powder mixture containing the active ingredient 1 and the active ingredient 2 are added in 7 or 6 layers.
Die eingesiebten Bestandteile werden anschließend gemischt (Mischen: 900 Umdrehungen). Die Endmischung wird noch zweimal über ein Hähdsieb gegeben und anschließend jeweils gemischt (Mischen: 900 Umdrehungen).The sieved components are then mixed (mixing: 900 revolutions). The final mixture is passed twice over a rotary sieve and then mixed in each case (mixing: 900 revolutions).
Gemäß oder in Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehensweise können solche Inhalationspulver erhalten werden, die nach Befüllung der entsprechenden Kunststoffkapseln beispielsweise zu den nachstehenden Inhalationskapseln führen:Inhalation powders can be obtained in accordance with or in analogy to the procedure described in Example 1, which lead, for example, to the following inhalation capsules after filling the corresponding plastic capsules:
Beispiel 2:Example 2:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0113 mg Salmeterolxinafoat 0,0726 mgTiotropium bromide monohydrate: 0.0113 mg salmeterol xinafoate 0.0726 mg
Lactose Monohydrat: 5,41-61 mgLactose monohydrate: 5.41-61 mg
Polvethylen-Kapseln: 100.0 mg Total: 105,5 mgPolvethylene capsules: 100.0 mg Total: 105.5 mg
Beispiel 3:Example 3:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0113 mgTiotropium bromide monohydrate: 0.0113 mg
Salmeterolxinafoat 0,1450 mg Lactose Monohydrat: 5,3437 mg Polvethylen-Kapseln: 100.0 mgSalmeterol xinafoate 0.1450 mg lactose monohydrate: 5.3437 mg Polvethylene capsules: 100.0 mg
Total: 105,5 mgTotal: 105.5 mg
Beispiel 4:Example 4:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0225 mg Salmeterolxinafoat 0,1450 mgTiotropium bromide monohydrate: 0.0225 mg salmeterol xinafoate 0.1450 mg
Lactose Monohydrat: 5,3325 mgLactose monohydrate: 5.3325 mg
Polvethylen-Kapseln : 100.0 mgPolvethylene capsules: 100.0 mg
Total: 105,5 mgTotal: 105.5 mg
Beispiel 5:Example 5:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0225 mg Salmeterolxinafoat 0,2180 mgTiotropium bromide monohydrate: 0.0225 mg salmeterol xinafoate 0.2180 mg
Lactose Monohydrat: 10,7595 mg Polvethylen-Kapseln : 100,0 mgLactose monohydrate: 10.7595 mg polvethylene capsules: 100.0 mg
Total: 111,0 gTotal: 111.0 g
Beispiel 6:Example 6:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0056 mg Salmeterolxinafoat 0,0726 mgTiotropium bromide monohydrate: 0.0056 mg salmeterol xinafoate 0.0726 mg
Lactose Monohydrat: 5 ,4218 mgLactose monohydrate: 5, 4218 mg
Polvethylen-Kapseln : 100,0 mgPolvethylene capsules: 100.0 mg
Total: 105,5 mgTotal: 105.5 mg
Beispiel 7:Example 7:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0056 mg Salmeterolxinafoat 0,1090 mgTiotropium bromide monohydrate: 0.0056 mg salmeterol xinafoate 0.1090 mg
Lactose Monohydrat: 5,3854 mgLactose monohydrate: 5.3854 mg
Polvethylen-Kapseln : 100,0 mg Total: 105,5 mgPolvethylene capsules: 100.0 mg Total: 105.5 mg
Beispiel 8:Example 8:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0125 mgTiotropium bromide monohydrate: 0.0125 mg
Salmeterolxinafoat 0,0363 mg Lactose Monohydrat: 9,9512 mg Polvethylen-Kapseln: 100,0 mgSalmeterol xinafoate 0.0363 mg lactose monohydrate: 9.9512 mg Polvethylene capsules: 100.0 mg
Total: 110,0 mgTotal: 110.0 mg
Beispiel 9:Example 9:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0125 mg Salmeterolxinafoat 0,0435 mgTiotropium bromide monohydrate: 0.0125 mg salmeterol xinafoate 0.0435 mg
Lactose Monohydrat: 9,9440 mgLactose monohydrate: 9.9440 mg
Polvethylen-Kapseln : 100,0 mgPolvethylene capsules: 100.0 mg
Total: 110,0 mgTotal: 110.0 mg
Beispiel 10:Example 10:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0125 mg Salmeterolxinafoat 0,0508 mgTiotropium bromide monohydrate: 0.0125 mg salmeterol xinafoate 0.0508 mg
Lactose Monohydrat: 9,9367 mg Polvethylen-Kapseln: 100.0 mgLactose monohydrate: 9.9367 mg polvethylene capsules: 100.0 mg
Total: 110,0 mgTotal: 110.0 mg
Beispiel 11:Example 11:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0225 mg Salmeterolxinafoat 0,0435 mgTiotropium bromide monohydrate: 0.0225 mg salmeterol xinafoate 0.0435 mg
Lactose Monohydrat: 9,9340 mgLactose monohydrate: 9.9340 mg
Polvethylen-Kapseln : 100,0 mgPolvethylene capsules: 100.0 mg
Total: 110,0 mgTotal: 110.0 mg
Beispiel 12:Example 12:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0063 mg Salmeterolxinafoat 0,0435 mgTiotropium bromide monohydrate: 0.0063 mg salmeterol xinafoate 0.0435 mg
Lactose Monohydrat: 9,9502 mgLactose monohydrate: 9.9502 mg
Polvethylen-Kapseln : 100,0 mg Total: 110,0 mgPolvethylene capsules: 100.0 mg Total: 110.0 mg
Beispiel 13:Example 13:
Pulvermischun :Powder mixture:
Zur Herstellung der Pulvermischung werden 295,43 g Hilfsstoff, 0,61 g mikronisiertes Tiotropiumbromid-monohydrat und 3,96 g mikronisiertes Salmeterolxinafoat eingesetzt. In den daraus erhaltenen 300 g Inhalationspulver betragen die Wirkstoffanteile 0,2 % V und 1,32 % 2.295.43 g of excipient, 0.61 g of micronized tiotropium bromide monohydrate and 3.96 g of micronized salmeterol xinafoate are used to prepare the powder mixture. In The 300 g of inhalation powder obtained from this have an active ingredient content of 0.2% V and 1.32% 2.
Über ein Handsieb mit einer Maschenweite von 0,315 mm werden in einen geeigneten Mischbehälter ca. 20-23 g Hilfsstoff vorgelegt. Anschließend werden nacheinanderAbout 20-23 g of auxiliary material are placed in a suitable mixing container via a hand sieve with a mesh size of 0.315 mm. Then one after the other
Tiotropiumbromid-monohydrat 1 in Portionen von ca. 90-110 mg, Hilfsstoff in Portionen von etwa 20-23 g und Salmeterolxinafoat 2 in Portionen von ca. 650-670 mg schichtweise eingesiebt. Diese Vorgehensweise wird 6 mal wiederholt. Abschließend erfolgt die Zugabe einer letzten Hilfsstoffportion von etwa 20-23 g. Die eingesiebten Bestandteile ( je 6 Schichten 1 und 2 sowie 13 Schichten Hilfsstoff) werden anschließend gemischt (Mischen: 900 Umdrehungen). Die Endmischung wird noch zweimal über ein Handsieb gegeben und anschließend jeweils gemischt (Mischen: 900 Umdrehungen).Tiotropium bromide monohydrate 1 in portions of approx. 90-110 mg, auxiliary in portions of approx. 20-23 g and salmeterol xinafoate 2 in portions of approx. 650-670 mg are sieved in layers. This procedure is repeated 6 times. Finally, a final portion of adjuvant of about 20-23 g is added. The sieved components (6 layers 1 and 2 as well as 13 layers of excipient) are then mixed (mixing: 900 revolutions). The final mixture is passed twice over a hand sieve and then mixed in each case (mixing: 900 revolutions).
Gemäß oder in Analogie zu der in Beispiel 13 beschriebenen Vorgehensweise können solche Inhalationspulver erhalten werden, die nach Befüllung der entsprechenden Kunststoffkapseln beispielsweise zu den nachstehenden Inhalationskapseln führen:Inhalation powders can be obtained in accordance with or in analogy to the procedure described in Example 13, which lead, for example, to the following inhalation capsules after filling the corresponding plastic capsules:
Beispiel 14: Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0113 mgExample 14: Tiotropium bromide monohydrate: 0.0113 mg
Salmeterolxinafoat 0,0726 mgSalmeterol xinafoate 0.0726 mg
Lactose Monohydrat: 5,4161 mgLactose monohydrate: 5.4161 mg
Polvethylen-Kapseln: 100,0 mgPolvethylene capsules: 100.0 mg
Total: 105,5 mgTotal: 105.5 mg
Beispiel 15:Example 15:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0113 mgTiotropium bromide monohydrate: 0.0113 mg
Salmeterolxinafoat 0,1450 mgSalmeterol xinafoate 0.1450 mg
Lactose Monohydrat: 5,3437 mg Polvethylen-Kapseln: 100,0 mgLactose monohydrate: 5.3437 mg polvethylene capsules: 100.0 mg
Total: 105,5 mgTotal: 105.5 mg
Beispiel 16:Example 16:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0225 mg Salmeterolxinafoat 0,1450 mg Lactose Monohydrat: 5,3325 mgTiotropium bromide monohydrate: 0.0225 mg salmeterol xinafoate 0.1450 mg Lactose monohydrate: 5.3325 mg
Polvethylen-Kapseln: 100.0 mgPolvethylene capsules: 100.0 mg
Total: 105,5 mgTotal: 105.5 mg
Beispiel 17:Example 17:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0225 mg Salmeterolxinafoat 0,2180 mgTiotropium bromide monohydrate: 0.0225 mg salmeterol xinafoate 0.2180 mg
Lactose Monohydrat: 10,7595 mgLactose monohydrate: 10.7595 mg
Polvethylen-Kapseln : 100,0 mg Total: 111,0 mgPolvethylene capsules: 100.0 mg Total: 111.0 mg
Beispiel 18:Example 18:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0056 mgTiotropium bromide monohydrate: 0.0056 mg
Salmeterolxinafoat 0,0726 mg Lactose Monohydrat: 5,4218 mgSalmeterol xinafoate 0.0726 mg lactose monohydrate: 5.4218 mg
Polvethylen-Kapseln : 100,0 mgPolvethylene capsules: 100.0 mg
Total: 105,5 mgTotal: 105.5 mg
Beispiel 19: Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0056 mgExample 19: Tiotropium bromide monohydrate: 0.0056 mg
Salmeterolxinafoat 0, 1090 mgSalmeterol xinafoate 0, 1090 mg
Lactose Monohydrat: 5,3854 mgLactose monohydrate: 5.3854 mg
Polvethylen-Kapseln : 100,0 mgPolvethylene capsules: 100.0 mg
Total: 105,5 mgTotal: 105.5 mg
Beispiel 20:Example 20:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0125 mgTiotropium bromide monohydrate: 0.0125 mg
Salmeterolxinafoat 0,0363 mgSalmeterol xinafoate 0.0363 mg
Lactose Monohydrat: 9,9512 mg Polvethylen-Kapseln: 100,0 mgLactose monohydrate: 9.9512 mg polvethylene capsules: 100.0 mg
Total: 110,0 mgTotal: 110.0 mg
Beispiel 21:Example 21:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0125 mg Salmeterolxinafoat 0,0435 mg Lactose Monohydrat: 9,9440 mgTiotropium bromide monohydrate: 0.0125 mg salmeterol xinafoate 0.0435 mg Lactose monohydrate: 9.9440 mg
Polvethylen-Kapseln: 100,0 mgPolvethylene capsules: 100.0 mg
Total: 110,0 mgTotal: 110.0 mg
Beispiel 22:Example 22:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0125 mg Salmeterolxinafoat 0,0508 mgTiotropium bromide monohydrate: 0.0125 mg salmeterol xinafoate 0.0508 mg
Lactose Monohydrat: 9,9367 mgLactose monohydrate: 9.9367 mg
Polvethylen-Kapseln : 100,0 mg Total: 110,0 mgPolvethylene capsules: 100.0 mg Total: 110.0 mg
Beispiel 23:Example 23:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0225 mgTiotropium bromide monohydrate: 0.0225 mg
Salmeterolxinafoat 0,0435 mg Lactose Monohydrat: 9,9340 mgSalmeterol xinafoate 0.0435 mg lactose monohydrate: 9.9340 mg
Polvethylen-Kapseln: 100,0 mgPolvethylene capsules: 100.0 mg
Total: 110,0 mgTotal: 110.0 mg
Beispiel 24: Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0063 mgExample 24: Tiotropium bromide monohydrate: 0.0063 mg
Salmeterolxinafoat 0,0435 mgSalmeterol xinafoate 0.0435 mg
Lactose Monohydrat: 9,9502 mgLactose monohydrate: 9.9502 mg
Polvethylen-Kapseln: 100,0 mgPolvethylene capsules: 100.0 mg
Total: 110,0 mgTotal: 110.0 mg
Beispiel 25: Pulvermischung :Example 25: Powder Mixture:
Zur Herstellung der Pulvermischung werden 295,43 g Hilfsstoff, 0,61 g mikronisiertes Tiotropiumbromid-monohydrat und 3,96 g mikronisiertes Salmeterolxinafoat eingesetzt. In den daraus erhaltenen 300 g Inhalationspulver betragen die Wirkstoffanteile 0,2 % T und 1,32 % 2.295.43 g of excipient, 0.61 g of micronized tiotropium bromide monohydrate and 3.96 g of micronized salmeterol xinafoate are used to prepare the powder mixture. In the 300 g inhalation powder obtained therefrom, the active ingredient proportions are 0.2% T and 1.32% 2.
Als Hilfsstoff gelangt ein Gemisch aus 280,43 g des unter Punkt Ib. genannten Lactosemonohydrats mit 15 g des unter Punkt Ib genannten mikronisiertem Lactosemonohydrats mit einer mittleren Teilchengröße von etwa 3-4 μm zum Einsatz. In der daraus resultierenden Arzneimittelformulierung beträgt der Anteil der Hilfsstoffraktion mit der kleineren mittleren Teilchengröße 5%.A mixture of 280.43 g of the under Ib. Lactose monohydrate mentioned with 15 g of the micronized lactose monohydrate mentioned under point Ib with an average particle size of about 3-4 microns. In the resulting pharmaceutical formulation is 5% of the auxiliary fraction with the smaller average particle size.
Über ein Handsieb mit einer Maschenweite von 0,315 mm werden in einen geeigneten Mischbehälter ca. 29-33 g gröberer Hilfsstoff vorgelegt. Anschließend werden ca. 1,5-2 g feiner Hilfsstoff schichtweise eingesiebt. Diese Vorgehensweise wird 8 mal wiederholt. Abschließend erfolgt die Zugabe einer letzten gröberen Hilfsstoffportion 29-33 g. Die eingesiebten Bestandteile ( 9 Schichten Hilfsstoff mit größerer mittleren Teilchengröße und 8 Schichten mikronisierter Hilfsstoff) werden anschließend gemischt (Mischen: 900 Umdrehungen).About 29-33 g of coarser auxiliary material are placed in a suitable mixing container via a hand sieve with a mesh size of 0.315 mm. Then 1.5-2 g of fine auxiliary material are sieved in layers. This procedure is repeated 8 times. Finally, a last coarser portion of auxiliary substance 29-33 g is added. The sieved components (9 layers of auxiliary with a larger average particle size and 8 layers of micronized auxiliary) are then mixed (mixing: 900 revolutions).
Die so erhaltene Hilfsstoffmischung wird zur Herstellung der Endmischung anschließend der Vorgehensweise nach Beispiel 13 unterworfen. Die eingesiebten Bestandteile (je 6 Schichten 1 und 2 sowie 13 Schichten Hilfsstoffgemisch) werden anschließend gemischt (Mischen: 900 Umdrehungen). Die Endmischung wird noch zweimal über ein Handsieb gegeben und anschließend jeweils gemischt (Mischen: 900 Umdrehungen).The auxiliary mixture thus obtained is then subjected to the procedure of Example 13 to produce the final mixture. The sieved components (6 layers 1 and 2 and 13 layers of excipient mixture) are then mixed (mixing: 900 revolutions). The final mixture is passed twice over a hand sieve and then mixed in each case (mixing: 900 revolutions).
Gemäß oder in Analogie zu der in Beispiel 25 beschriebenen Vorgehensweise können solche Inhalationspulver erhalten werden, die nach Befüllung der entsprechenden Kunststoffkapseln beispielsweise zu den nachstehenden Inhalationskapseln führen. In den nachstehenden Beispielen steht die Bezeichnung Lactose Monohydrat (3-4μm) für mikroniserte Lactose und die Bezeichnung Lactose Monohydrat für gröbere Lactose:Inhalation powders can be obtained in accordance with or in analogy to the procedure described in Example 25, which lead, for example, to the following inhalation capsules after the corresponding plastic capsules have been filled. In the following examples, the term lactose monohydrate (3-4μm) stands for micronized lactose and the term lactose monohydrate for coarser lactose:
Beispiel 26: Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0113 mgExample 26: Tiotropium bromide monohydrate: 0.0113 mg
Salmeterolxinafoat 0,0726 mgSalmeterol xinafoate 0.0726 mg
Lactose Monohydrat (3-4 μm): 0,2750 mgLactose monohydrate (3-4 μm): 0.2750 mg
Lactose Monohydrat: 5 , 1411 mgLactose monohydrate: 5, 1411 mg
Polvethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 105,5 mgPolvethylene capsules: 100.0 mg Total: 105.5 mg
Beispiel 27:Example 27:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0113 mgTiotropium bromide monohydrate: 0.0113 mg
Salmeterolxinafoat 0,1450 mg Lactose Monohydrat (3-4 μm): 0,2750 mg Lactose Monohydrat: 5,0687 mgSalmeterol xinafoate 0.1450 mg lactose monohydrate (3-4 μm): 0.2750 mg Lactose monohydrate: 5.0687 mg
Polvethylen-Kapseln: 100,0 mgPolvethylene capsules: 100.0 mg
Total: 105,5 mgTotal: 105.5 mg
Beispiel 28:Example 28:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0225 mgTiotropium bromide monohydrate: 0.0225 mg
Salmeterolxinafoat 0,1450 mgSalmeterol xinafoate 0.1450 mg
Lactose Monohydrat (3-4 μm): 0,2750 mgLactose monohydrate (3-4 μm): 0.2750 mg
Lactose Monohydrat: 5,0575 mg Polvethylen-Kapseln: 100,0 mgLactose monohydrate: 5.0575 mg polvethylene capsules: 100.0 mg
Total: 105,5 mgTotal: 105.5 mg
Beispiel 29:Example 29:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0225 mg Salmeterolxinafoat 0,2180 mgTiotropium bromide monohydrate: 0.0225 mg salmeterol xinafoate 0.2180 mg
Lactose Monohydrat (3-4 μm): . 0,5500 mgLactose monohydrate (3-4 μm):. 0.5500 mg
Lactose Monohydrat: 10,2095 mgLactose monohydrate: 10.2095 mg
Polvethylen-Kapseln : 100,0 mgPolvethylene capsules: 100.0 mg
Total: 111,0 mgTotal: 111.0 mg
Beispiel 30:Example 30:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0056 mgTiotropium bromide monohydrate: 0.0056 mg
Salmeterolxinafoat 0,0726 mgSalmeterol xinafoate 0.0726 mg
Lactose Monohydrat (3-4 μm): 0,2750 mg Lactose Monohydrat: 5,1468 mgLactose monohydrate (3-4 μm): 0.2750 mg lactose monohydrate: 5.1468 mg
Polvethylen-Kapseln: 100,0 mgPolvethylene capsules: 100.0 mg
Total: 105,5 mgTotal: 105.5 mg
Beispiel 31: Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0056 mgExample 31: Tiotropium bromide monohydrate: 0.0056 mg
Salmeterolxinafoat 0,1090 mgSalmeterol xinafoate 0.1090 mg
Lactose Monohydrat (3-4 μm): 0,2750 mgLactose monohydrate (3-4 μm): 0.2750 mg
Lactose Monohydrat: 5,1104 mgLactose monohydrate: 5.1104 mg
Polvethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 105,5 mg Beispiel 32:Polvethylene capsules: 100.0 mg Total: 105.5 mg Example 32:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0125 mgTiotropium bromide monohydrate: 0.0125 mg
Salmeterolxinafoat 0,0363 mg Lactose Monohydrat (3-4 μm): 0,5000 mgSalmeterol xinafoate 0.0363 mg lactose monohydrate (3-4 μm): 0.5000 mg
Lactose Monohydrat: 9,4512 mgLactose monohydrate: 9.4512 mg
Polvethylen-Kapseln : 100,0 mgPolvethylene capsules: 100.0 mg
Total: 110,0 mgTotal: 110.0 mg
Beispiel 33:Example 33:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0125 mg Salmeterolxinafoat 0,0435 mgTiotropium bromide monohydrate: 0.0125 mg salmeterol xinafoate 0.0435 mg
Lactose Monohydrat (3-4 μm): 0,5000 mg Lactose Monohydrat: 9,4440 mg Polvethylen-Kapseln: 100,0 mgLactose monohydrate (3-4 μm): 0.5000 mg lactose monohydrate: 9.4440 mg polvethylene capsules: 100.0 mg
Total: 110,0 mgTotal: 110.0 mg
Beispiel 34:Example 34:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0125 mg Salmeterolxinafoat 0,0508 mgTiotropium bromide monohydrate: 0.0125 mg salmeterol xinafoate 0.0508 mg
Lactose Monohydrat (3-4 μm): 0,5000 mgLactose monohydrate (3-4 μm): 0.5000 mg
Lactose Monohydrat: 9,4367 mgLactose monohydrate: 9.4367 mg
Polvethylen-Kapseln : 100,0 mgPolvethylene capsules: 100.0 mg
Total: 110,0 mgTotal: 110.0 mg
Beispiel 35:Example 35:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0225 mgTiotropium bromide monohydrate: 0.0225 mg
Salmeterolxinafoat 0,0435 mgSalmeterol xinafoate 0.0435 mg
Lactose Monohydrat (3-4 μm): 0,5000 mg Lactose Monohydrat: 9,4340 mgLactose monohydrate (3-4 μm): 0.5000 mg lactose monohydrate: 9.4340 mg
Polvethylen-Kapseln : 100,0 mgPolvethylene capsules: 100.0 mg
Total: 110,0 mgTotal: 110.0 mg
Beispiel 36: Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0063 mg Salmeterolxinafoat 0,0435 mgExample 36: Tiotropium bromide monohydrate: 0.0063 mg Salmeterol xinafoate 0.0435 mg
Lactose Monohydrat (3-4 μm): 0,5000 mg Lactose Monohydrat: 9,4502 mgLactose monohydrate (3-4 μm): 0.5000 mg lactose monohydrate: 9.4502 mg
Polvethylen-Kapseln : 100,0 mgPolvethylene capsules: 100.0 mg
Total: 110,0 mg Total: 110.0 mg

Claims

Patentansprücheclaims
1 ) Inhalationspulver, enthaltend Tiotropium T und Salmeterolxinafoat 2, welches durch einen Schmelzpunkt von etwa 124°C gekennzeichnet ist, im Gemisch mit einem physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff.1) Inhalable powder containing Tiotropium T and salmeterol xinafoate 2, which is characterized by a melting point of about 124 ° C, in a mixture with a physiologically acceptable auxiliary.
2) Inhalationspulver nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Tiotropium V_ in Kombination mit einem Gegenion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Methansulfonat und para-Toluolsulfonat vorliegt.2) Inhalable powder according to claim 1, characterized in that the tiotropium V_ is present in combination with a counter ion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, methanesulfonate and para-toluenesulfonate.
3) Inhalationspulver nach Anspruch 1 oder 2, wobei das zum Einsatz gelangende Salmeterolxinafoat 2 im Röntgenpulverdiagramm unter anderem die charakteristischen Werte d= 21,5 Ä; 8,41 Ä; 5,14 Ä; 4,35 Ä; 4,01 Ä und 3,63 Ä aufweist.3) Inhalable powder according to claim 1 or 2, wherein the salmeterol xinafoate 2 used in the X-ray powder diagram includes the characteristic values d = 21.5 Å; 8.41 Å; 5.14 Å; 4.35 Å; 4.01 Å and 3.63 Å.
4) Inhalationspulver nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei das zum Einsatz gelangende Salmeterolxinafoat 2 ein Stampfvolumen von > 0,134 g/cm3, bevorzugt von > 0,14 g/cm3 aufweist.4) Inhalable powder according to claim 1, 2 or 3, wherein the salmeterol xinafoate 2 used has a tamped volume of> 0.134 g / cm 3 , preferably of> 0.14 g / cm 3 .
5) Inhalationspulver nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Salmeterolxinafoat 2 in einer Menge von 0,002 bis 15% enthalten ist.5) Inhalable powder according to one of claims 1 to 4, characterized in that the salmeterol xinafoate 2 is contained in an amount of 0.002 to 15%.
6) Inhälationspulver nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Tiotropium V_ in einer Menge von 0,001 bis 5% enthalten ist.6) Inhalation powder according to one of claims 1 to 5, characterized in that the tiotropium V_ is contained in an amount of 0.001 to 5%.
7) Inhalationspulver nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Tiotropium T und Salmeterolxinafoat 2 gemeinsam in Dosierungen von 5 bis 5000μg, enthalten sind.7) Inhalable powder according to one of claims 1 to 6, characterized in that the tiotropium T and salmeterol xinafoate 2 are contained together in doses of 5 to 5000μg.
8) Inhalationspulver nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der physiologisch unbedenkliche Hilfsstoff ausgewählt ist aus der Gruppe der8) inhalation powder according to one of claims 1 to 7, characterized in that the physiologically acceptable auxiliary is selected from the group of
Monosaccharide, der Disaccharide, der Oligo- und Polysaccharide, der Polyalkohole oder auch der Salze. 9) Inhalationspulver nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der physiologisch unbedenkliche Hilfsstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Glucose, Arabinose, Lactose, Saccharose, Maltose und Trehalose, gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate.Monosaccharides, disaccharides, oligosaccharides and polysaccharides, polyalcohols or salts. 9) Inhalable powder according to one of claims 1 to 8, characterized in that the physiologically acceptable auxiliary is selected from the group consisting of glucose, arabinose, lactose, sucrose, maltose and trehalose, optionally in the form of their hydrates.
10) Verwendung eines Inhalationspulvers gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.10) Use of an inhalation powder according to one of claims 1 to 9 for the manufacture of a medicament for the treatment of respiratory diseases.
11) Kapsel enthaltend ein Inhalationspulver nach einem der Ansprüche 1 bis 10.11) Capsule containing an inhalation powder according to one of claims 1 to 10.
12) Kapsel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie 1 bis 20mg, bevorzugt etwa 3 bis 15mg Inhalationspulver enthält.12) Capsule according to claim 11, characterized in that it contains 1 to 20 mg, preferably about 3 to 15 mg inhalation powder.
13) Kapsel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie 4 bis 6mg Inhalationspulver enthält.13) Capsule according to claim 12, characterized in that it contains 4 to 6 mg inhalation powder.
14) Kapsel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie 8 bis 12mg Inhalationspulver enthält.14) Capsule according to claim 12, characterized in that it contains 8 to 12 mg inhalation powder.
15) Inhalationskit bestehend aus einer Kapsel nach einem der Anspruch 11 bis 14 und einem Inhalator, der zur Applikation von Inhaltionspulvern aus pulverhaltigen Kapseln verwendet werden kann.15) inhalation kit consisting of a capsule according to any one of claims 11 to 14 and an inhaler which can be used for the application of inhalable powders from powder-containing capsules.
16) Inhalationskit nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Inhalator gekennzeichnet ist durch ein Gehäuse 1, enthaltend zwei Fenster 2, ein Deck 3, in dem sich Lufteinlaßöffnungen befinden und welches mit einem über ein Siebgehäuse 4 befestigten Sieb 5 versehen ist, eine mit Deck 3 verbundene Inhalationskammer 6, an der ein mit zwei geschliffenen Nadeln 7 versehener, gegen eine Feder 8 beweglicher Drücker 9 vorgesehen ist, ein über eine Achse 10 klappbar mit dem Gehäuse 1, dem Deck 3 und einer Kappe 11 verbundenes Mundstück 12, sowie Luftdurchlaßlöcher 13 zur Einstellung des Strömungswiderstandes . 16) Inhalation kit according to claim 15, characterized in that the inhaler is characterized by a housing 1, containing two windows 2, a deck 3, in which there are air inlet openings and which is provided with a sieve 5 attached via a sieve housing 4, one with Inhalation chamber 6 connected to deck 3, on which a pusher 9 provided with two ground needles 7 and movable against a spring 8 is provided, a mouthpiece 12 hinged to housing 1, deck 3 and a cap 11, and air passage holes 13 for setting the flow resistance.
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CN2003801069216A CN1728988B (en) 2002-12-20 2003-12-04 Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate
HR20050570A HRP20050570A2 (en) 2002-12-20 2005-06-17 Powdered medicament for inhalation comprising a tiotropium salt and salmetrol xinafoate
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Cited By (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006143683A (en) * 2004-11-24 2006-06-08 Kaken Pharmaceut Co Ltd Itraconazole preparation for oral administration
WO2009013244A1 (en) * 2007-07-21 2009-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament in powder form comprising tiotropium and salmeterol, and lactose as excipient
JP2009504603A (en) * 2005-08-06 2009-02-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Method of treating dyspnea by administering a combination of tiotropium salt and salmeterol salt
JP2009513675A (en) * 2005-12-19 2009-04-02 シコール インコーポレイティド Novel form of tiotropium bromide and process for producing it
JP2009535375A (en) * 2006-05-04 2009-10-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Polymorph
US8664232B2 (en) 2002-08-21 2014-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US8673927B2 (en) 2006-05-04 2014-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP-IV inhibitors
US8846695B2 (en) 2009-01-07 2014-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy comprising a DPP-IV inhibitor
US8853156B2 (en) 2008-08-06 2014-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
US8865729B2 (en) 2008-12-23 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of a xanthine compound
US8883805B2 (en) 2004-11-05 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthines
US8883800B2 (en) 2011-07-15 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US9149478B2 (en) 2010-06-24 2015-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
US9155705B2 (en) 2008-04-03 2015-10-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US9186392B2 (en) 2010-05-05 2015-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
US9457029B2 (en) 2009-11-27 2016-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
US9486526B2 (en) 2008-08-06 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
US9526730B2 (en) 2012-05-14 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a DPP-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9713618B2 (en) 2012-05-24 2017-07-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for modifying food intake and regulating food preference with a DPP-4 inhibitor
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
US11033552B2 (en) 2006-05-04 2021-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP IV inhibitor formulations
US11911388B2 (en) 2008-10-16 2024-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral or non-oral antidiabetic drug

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007036411A1 (en) 2007-07-20 2009-02-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg powder inhaler
KR101748796B1 (en) * 2015-09-30 2017-06-19 한미약품 주식회사 Inhalation capsule with enhanced delivery rate of active ingredients
CN113164612A (en) * 2018-11-13 2021-07-23 共晶制药公司 Formulations of influenza therapeutics

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993016031A1 (en) * 1992-02-11 1993-08-19 Glaxo Group Limited Benzenedimethanol derivative suitable for micronisation
US5795594A (en) * 1993-07-01 1998-08-18 Glaxo Group Limited Salmeterol xinafoate with controlled particle size
WO2000069468A1 (en) * 1999-05-12 2000-11-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Novel medicament compositions, based on anticholinergically effective compounds and beta-mimetics
WO2002030390A2 (en) * 2000-10-12 2002-04-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for producing powdery formulations
WO2002038154A1 (en) * 2000-11-13 2002-05-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Novel medicament compositions based on tiotropium salts and on salmeterol salts
WO2002060532A1 (en) * 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicament compositions with negligible side-effects containing betamimetics
WO2003000241A2 (en) * 2001-06-23 2003-01-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Novel pharmaceutical compositions based on anticholinergic agents, corticosteroids and betamimetic agents, for the treatment of inflammatory and/or obstructive respiratory tract diseases
WO2003013633A1 (en) * 2001-08-09 2003-02-20 Glaxo Group Limited Inhalation device with a pharmaceutical composition
WO2003024452A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Novel medicaments for inhalation

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1056974C (en) * 1992-02-11 2000-10-04 格拉克索公司 Drug material suitable for micronisation

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993016031A1 (en) * 1992-02-11 1993-08-19 Glaxo Group Limited Benzenedimethanol derivative suitable for micronisation
US5795594A (en) * 1993-07-01 1998-08-18 Glaxo Group Limited Salmeterol xinafoate with controlled particle size
WO2000069468A1 (en) * 1999-05-12 2000-11-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Novel medicament compositions, based on anticholinergically effective compounds and beta-mimetics
WO2002030390A2 (en) * 2000-10-12 2002-04-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for producing powdery formulations
WO2002038154A1 (en) * 2000-11-13 2002-05-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Novel medicament compositions based on tiotropium salts and on salmeterol salts
WO2002060532A1 (en) * 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicament compositions with negligible side-effects containing betamimetics
WO2003000241A2 (en) * 2001-06-23 2003-01-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Novel pharmaceutical compositions based on anticholinergic agents, corticosteroids and betamimetic agents, for the treatment of inflammatory and/or obstructive respiratory tract diseases
WO2003013633A1 (en) * 2001-08-09 2003-02-20 Glaxo Group Limited Inhalation device with a pharmaceutical composition
WO2003024452A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Novel medicaments for inhalation

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CAPLUS SHEKUNOV ET AL: "Physical properties of supercritically-processed and micronized powders for respiratory drug delivery", XP002277844, Database accession no. 2003:353344 *
SHEKUNOV ET AL: "Aerosolisation behaviour of micronised and supercritically processed powders", AEROSOL SCIENCE, vol. 34, 2003, pages 553 - 568, XP002277843 *
SHEKUNOV ET AL: "Physical properties of supercritically-processed and micronized powders for respiratory drug delivery", KONA, vol. 20, 2002, pages 178 - 187 *

Cited By (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9556175B2 (en) 2002-08-21 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and thier use as pharmaceutical compositions
US9321791B2 (en) 2002-08-21 2016-04-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US10023574B2 (en) 2002-08-21 2018-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US9108964B2 (en) 2002-08-21 2015-08-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US8664232B2 (en) 2002-08-21 2014-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US10202383B2 (en) 2002-08-21 2019-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US8883805B2 (en) 2004-11-05 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthines
US9499546B2 (en) 2004-11-05 2016-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthines
US9751855B2 (en) 2004-11-05 2017-09-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthines
JP2006143683A (en) * 2004-11-24 2006-06-08 Kaken Pharmaceut Co Ltd Itraconazole preparation for oral administration
JP2009504603A (en) * 2005-08-06 2009-02-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Method of treating dyspnea by administering a combination of tiotropium salt and salmeterol salt
JP2012136538A (en) * 2005-12-19 2012-07-19 Sicor Inc Novel form of tiotropium bromide and process for preparation thereof
JP2012176975A (en) * 2005-12-19 2012-09-13 Sicor Inc Novel form of tiotropium bromide and method for producing the same
JP2009513675A (en) * 2005-12-19 2009-04-02 シコール インコーポレイティド Novel form of tiotropium bromide and process for producing it
US8163913B2 (en) 2005-12-19 2012-04-24 Sicor Inc. Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof
US8846926B2 (en) 2005-12-19 2014-09-30 Sicor Inc. Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof
US10080754B2 (en) 2006-05-04 2018-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP IV inhibitors
US11084819B2 (en) 2006-05-04 2021-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US8673927B2 (en) 2006-05-04 2014-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP-IV inhibitors
US11033552B2 (en) 2006-05-04 2021-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP IV inhibitor formulations
US11919903B2 (en) 2006-05-04 2024-03-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US9493462B2 (en) 2006-05-04 2016-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US9173859B2 (en) 2006-05-04 2015-11-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP IV inhibitors
US10301313B2 (en) 2006-05-04 2019-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US9815837B2 (en) 2006-05-04 2017-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US11291668B2 (en) 2006-05-04 2022-04-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP IV inhibitors
US9266888B2 (en) 2006-05-04 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
JP2009535375A (en) * 2006-05-04 2009-10-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Polymorph
US20100189780A1 (en) * 2007-07-21 2010-07-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel Powderous Medicaments Comprising Tiotropium and Salmeterol and Lactose as Carrier
WO2009013244A1 (en) * 2007-07-21 2009-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament in powder form comprising tiotropium and salmeterol, and lactose as excipient
US10022379B2 (en) 2008-04-03 2018-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US9155705B2 (en) 2008-04-03 2015-10-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US9415016B2 (en) 2008-04-03 2016-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US10973827B2 (en) 2008-04-03 2021-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US8853156B2 (en) 2008-08-06 2014-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
US9486526B2 (en) 2008-08-06 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
US10034877B2 (en) 2008-08-06 2018-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
US11911388B2 (en) 2008-10-16 2024-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral or non-oral antidiabetic drug
US8865729B2 (en) 2008-12-23 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of a xanthine compound
US9212183B2 (en) 2008-12-23 2015-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US8846695B2 (en) 2009-01-07 2014-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy comprising a DPP-IV inhibitor
US9457029B2 (en) 2009-11-27 2016-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
US10092571B2 (en) 2009-11-27 2018-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
US9603851B2 (en) 2010-05-05 2017-03-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
US10004747B2 (en) 2010-05-05 2018-06-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
US9186392B2 (en) 2010-05-05 2015-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
US9149478B2 (en) 2010-06-24 2015-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
US11911387B2 (en) 2010-11-15 2024-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US8962636B2 (en) 2011-07-15 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US9199998B2 (en) 2011-07-15 2015-12-01 Boehringer Ingelheim Internatioal Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US8883800B2 (en) 2011-07-15 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9526730B2 (en) 2012-05-14 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a DPP-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US10195203B2 (en) 2012-05-14 2019-02-05 Boehringr Ingelheim International GmbH Use of a DPP-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US9713618B2 (en) 2012-05-24 2017-07-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for modifying food intake and regulating food preference with a DPP-4 inhibitor
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition

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