WO2005056507A2 - Verfahren zur herstellung von astaxanthin- und canthaxanthin-vorprodukten - Google Patents

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WO2005056507A2
WO2005056507A2 PCT/EP2004/014119 EP2004014119W WO2005056507A2 WO 2005056507 A2 WO2005056507 A2 WO 2005056507A2 EP 2004014119 W EP2004014119 W EP 2004014119W WO 2005056507 A2 WO2005056507 A2 WO 2005056507A2
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evaporator
formula
reaction mixture
hydrolysis
falling film
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Bernd Rumpf
Petra Deckert
Thomas Müller
Johannes Grimmer
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Basf Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/08—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of certain cyclohexenone derivatives which serve as astaxanthin and canthaxanthin precursors.
  • the C 40 carotinoids astaxanthin and canthaxanthin are very popular dyes in animal nutrition, for example for fish or egg yolk pigmentation.
  • the possibilities for obtaining these carotenoids from natural sources such as algae, fungi or yeast on an industrial scale are very limited.
  • the most productive access to astaxanthin or canthaxanthin is therefore in chemical synthesis.
  • C n here stands for a molecular building block that has a basic structure of n C atoms.
  • the C 15 intermediates are obtained by linking C 8 with C 6 building blocks.
  • the linkage takes place by means of an organometallic reaction in which an acetylene group on the C 6 building block is deprotonated either with the aid of a Grignard reagent in THF or a butyl lithium solution.
  • EP 0 633 258 discloses a process in which the linking of C 9 and C 6 building blocks for astaxanthin synthesis in an organic solvent in the presence of lithium amide succeeds. This is a C 9 building block of the general formula
  • R 1 is H or CC alkyl and R 2 is CC alkyl, with a C 6 building block of the general formula
  • R 3 is a protected hydroxy group linked.
  • the aim is to carry out the individual steps as efficiently as possible and to achieve a high yield.
  • the invention is based on the object of providing a process for the preparation of C 15 building blocks for the synthesis of astaxanthin or canthaxanthin suitable cyclohexenone derivatives of the general formula I below, which allows simple and uncomplicated implementation with high operational reliability and in which the C 5 -Building blocks can be obtained in good yield and high purity.
  • R 1 represents hydrogen or OH
  • R 3 represents hydrogen and R 4 represents d-Ce alkoxy, or
  • R 3 and R 4 represent vicinal hydroxyl groups which carry a common acetal or ketal protective group
  • R 6 represents a protected hydroxy group in the absence of an organic solvent in the presence of an acid catalyst
  • C 1 -C 4 -alkyl stands for a linear or branched aliphatic hydrocarbon radical with 1 to 6 C atoms, such as, for. B. methyl, ethyl, n-propyl, 1-methyl-ethyl, n-butyl, 1-methyl propyl, 2-methylpropyl or 1, 1-dimethylethyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl , 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1, 1-dimethylpropyi, 1, 2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl
  • the C 6 -C 6 -alkyl radicals mentioned can optionally have one or more, for. B. 1, 2, 3 or 4, Ci-Cs-alkoxy substituents, as in d-Cs-alkoxy-d-Ce-alkyl, for. B. 2-methoxyethyl.
  • C -C alkoxy represents an alkyl radical, bonded via an oxygen atom, as defined above, having 1 to 6 C atoms, such as, for. B. methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methyl propoxy, 2-methylpropoxy or 1, 1-dimethylethoxy.
  • the C 1 -C 6 alkoxy radicals mentioned can optionally have one or more, for. B. 1, 2, 3 or 4, Ci-Cs-alkoxy substituents, as in -CC 5 alkoxy -CC 6 -alkoxy, z. B. 2-methoxyethoxy.
  • a "common acetal or ketal protecting group” means the remainder of any protecting group that is commonly used to protect vicinal hydroxy groups. Typically, the common acetal or ketal protecting group comprises a methylene moiety between the oxygen atoms of the vicinal hydroxy groups which is substituted by one or two CC 6 alkyl groups as defined above.
  • a "protected hydroxyl group” means a hydroxyl group which carries a customary protective group, ie a functional group which can be split off by hydrolysis under relatively mild conditions.
  • protected hydroxy groups are ether groups such as benzoxy or tert-butoxy; Silyl ether groups, such as -O-Si (CH 3 ) 3 , -O-Si (CH 2 CH 3 ) 3 , -O-Si (iso-propyl) 3 , -O-Si (CH 2 CH 2 ) 2 (iso -Propyl), -0-Si (CH 3 ) 2 (tert-butyl) and -O-Si (CH 3 ) 2 (n-hexyl); substituted methyl ether groups such as methoxymethoxy, 1-methoxyethoxy, 1-ethoxyethoxy, 2-methoxy-iso-propoxy, -benzoxyethoxy, 2-benzoxy-iso-propoxy; and suitable
  • cyclohexenol compounds of the formula II which can be used as starting materials for the hydrolysis can be prepared by methods of organic synthesis known to the person skilled in the art, such as, for. B. described in EP 0 633 258.
  • R 3 represents hydrogen and R 4 represents CC 6 alkoxy, preferably CC 4 alkoxy, particularly preferably methoxy, ethoxy or 2-methylpropoxy.
  • R and R are
  • R 7 represents hydrogen or -CC 6 alkyl
  • R 8 represents d-C ⁇ -Al yl.
  • R 7 preferably represents hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl or 1-methylethyl, and R 8 represents methyl, ethyl, n-propyl or 1-methylethyl.
  • R 7 is H and R 8 is methyl, ethyl, n-propyl or 1-methylethyl.
  • R 7 is H and R 8 is methyl.
  • R 5 stands for
  • R 6 is tetrahydropyranyloxy of the formula below
  • a cyclohexenol compound of the formula II which is preferably used has the formula IIa:
  • Essentially no solvent or “essentially absent solvent” (hereinafter “absent solvent”) means a content of one or more external organic solvents of less than 10% by weight, preferably less than 5% by weight. %, particularly preferably less than 3% by weight, very particularly preferably less than 0.5% by weight, based on the total weight of the reaction mixture, in particular those solvents which are immiscible with water are absent.
  • Typical organic solvents that are absent in the process according to the invention include a. aliphatic alcohols; aliphatic hydrocarbons, especially hexane and / or heptane; Alkyl esters of aliphatic carboxylic acids, such as methyl acetate and / or ethyl acetate; aromatic hydrocarbons such as toluene and / or xylene; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane and / or THF, halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane, perchlorethylene and / or chloroform, especially dichloromethane.
  • acidic catalysts are usually suitable for the cleavage of acetals used acidic catalysts, for.
  • B mineral acids, such as sulfuric acid, hydrochloric acid or hydrobromic acid; Sulfonic acids, such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or para-toluenesulfonic acid; as well as other strong organic acids such as citric acid, trifluoroacetic acid or formic acid.
  • mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid or hydrobromic acid
  • Sulfonic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or para-toluenesulfonic acid
  • other strong organic acids such as citric acid, trifluoroacetic acid or formic acid.
  • the acidic catalysts used are preferably sulfonic acids, selected from methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or para-toluenesulfonic acid, particularly preferably para-toluenesulfonic acid.
  • the abovementioned catalysts can either be mixed into one of the starting materials before the reaction or can be fed into the reactor as a separate stream.
  • the amount of catalyst is in the range from 0.05 to 100 mol%, preferably in the range from 0.1 to 1.0 mol%, based on the C 5 -acetals / ketals of the general formula II.
  • Water is also added to the reactor in at least the stoichiometrically required amount.
  • the proportion of water is generally 0.1 to 20% by weight, preferably 0.5 to 15% by weight, particularly preferably 1 to 12% by weight, based on the total weight of the reaction mixture.
  • an aqueous solution of the acid catalyst is used in step (a) in order to introduce the acid catalyst and the water required for the hydrolysis simultaneously into the reactor.
  • the concentration ration of the acid is preferably 0.01 to 90 wt .-%, preferably 0.01 to 2 wt .-%, based on the aqueous solution.
  • the cyclohexenol compound of the formula II is introduced continuously into a reactor which has at least one backmixed region.
  • a reactor which has at least one backmixed region.
  • stirred tank reactors stirred tank reactor cascades or combinations of stirred tank reactors and loop reactors in which the reaction mixture z. B. is passed over a mixing and control system, which may have addition and / or removal points.
  • a molar ratio of the cyclohexenone derivative of the formula I to the cyclohexenol compound of the formula II of at least 90:10, in particular at least 95: 5, is preferably maintained in the reactor.
  • the person skilled in the art is familiar with the measures for setting the operating point of the reactor in such a way that the specified molar ratio is achieved. These measures include choosing an adequate one
  • the residence time in the reactor is typically 5 to 60 minutes, preferably 10 to 30 minutes.
  • the hydrolysis is preferably carried out at a temperature in the range from 20 ° C. to 100 ° C., particularly preferably from 40 ° C. to 60 ° C. It is also preferred to carry out the hydrolysis in the pressure range from 50 to 1000 mbar, particularly preferably in the pressure range from 900 to 1000 mbar. Operation at ambient pressure is particularly preferred. H. about 1000 mbar, since in this case the cost-intensive vacuum system can be omitted.
  • acidic ion exchange resins in particular strongly acidic ion exchange resins containing sulfonic acid groups, can also be used as catalysts in the hydrolysis.
  • acidic ion exchange resins available Har- are commercially ze or to understand detoxans such as Lewatit ® S 100, Lewatit SP 112 or ® 2631 (Bayer) or Amberlite ® 18 and Amberlyst ® IRA 120 or 15 or Duolite ® C 20, C 26 and C 264 (Rohm & Haas) or Dowex ® ion exchangers.
  • Zeolites are crystalline aluminosilicates that have a highly ordered structure with a rigid three-dimensional network of SiO 4 or AIO tetrahedra are connected by common oxygen atoms.
  • the ratio of the Si and Al atoms to oxygen is 1: 2.
  • the electrovalence of the aluminum-containing tetrahedra is due to the inclusion of cations in the crystal, e.g. B. an alkali or hydrogen atom, balanced. A cation exchange is therefore possible.
  • the spaces between the tetrahedra are occupied by drying or calcining water molecules before dehydration.
  • Suitable zeolites are e.g. B. those of the Pentasil type, especially aluminosilicate zeolites or borosilicate zeolites.
  • Pentasil type especially aluminosilicate zeolites or borosilicate zeolites.
  • Heterogeneous catalysts are advantageously arranged fixed in the reactor.
  • reaction mixture obtained after the hydrolysis is treated with a polar extractant. To do this, the reaction mixture is brought into intensive contact with the extractant and the extract phase is then separated off.
  • the by-products from the hydrolysis step (a) are largely separated off.
  • Such by-products are in particular the protective groups split off during the hydrolysis (or secondary products formed therefrom) for the OH functionalities of the compounds of the formula I, such as, for. As ethanol, acetaldehyde or acetaldehyde diacetal. This relieves downstream processing stages and can be operated with lower separation performance and with smaller apparatus dimensions.
  • a water-soluble acid catalyst is used for the hydrolysis, the catalyst is extracted into the polar phase and effectively removed from the reaction product.
  • At least one and preferably a maximum of 20 theoretical plates which can be operated in countercurrent or crossflow are used for the extraction. It is conceivable to carry out the extraction in all the equipment usually used for this purpose, e.g. B. extraction columns (with or without energy input), mixer settlers or membrane-based extraction devices.
  • the extraction is preferably carried out in one stage in a mixer-settler unit.
  • the two liquid phases are dispersed in the mixer.
  • Stirring vessels are preferably used for this purpose in order to set the residence time to values between 1 to 30 min, preferably 5 to 15 min and particularly preferably about 10 min.
  • the organic phase is separated from the polar phase in the settler unit.
  • the Settier can be equipped with coalescence-enhancing internals (e.g. packing, knitted fabric, plates or packing elements) for effective phase separation. be tested. It is also possible to improve the phase separation by using coalescing filters and thus to improve the product loss and / or the depletion of the acid catalyst. Suitable coalescing filters can be installed in the inlet to the settier as well as in both processes.
  • the polar extractant is a solvent which is not completely miscible with the reaction product from step (a), such as water, polar organic solvents, for example methanol, or mixtures thereof.
  • An aqueous extracting agent in particular water itself, is preferably used.
  • a water-soluble acid catalyst is used, its separation in the extraction step (b) can be intensified in that the polar extractant comprises a base.
  • This base can e.g. B. under alkali, alkaline earth and ammonium hydroxides, carbonates and bicarbonates, such as NaOH, KOH, Na 2 CO 3 , NaHCO 3 ; and / or NH 3 may be selected.
  • the concentration of the base added is generally in the range from 0 to 40% by weight, preferably 0 to 15% by weight, based on the polar extractant.
  • the hydrolysis by-products such as aldehydes, ketones or alcohols, act as solubilizers between the organic and polar phases, so that sufficient phase separation with minimal product loss is not achieved with all quantitative ratios of extractant to reaction mixture.
  • the weight ratio of the polar extractant to the reaction mixture is therefore preferably in the range from 10: 1 to 0.3: 1, preferably from 5: 1 to 1: 1.
  • the extraction is advantageously carried out at a temperature of 5 to 90 ° C., preferably 30 to 50 ° C.
  • the organic phase can be subjected to purification by distillation. In most cases, however, it is sufficient to evaporate only the compounds boiling lower than the cyclohexenone derivatives of the formula I and to use the evaporation residue as such for further reaction.
  • Evaporators known to those skilled in the art are suitable for this purpose, such as thin-film evaporators, short-path evaporators, natural circulation evaporators, falling film evaporators, forced circulation evaporators, forced circulation relaxation evaporators, helical tube evaporators or flash evaporation.
  • the reaction mixture is fed to the falling film evaporator in such a way that backmixing with the current flowing from the tubes of the falling film evaporator is prevented.
  • the mixture of low-boiling components e.g. B.
  • Level control by means of an overflow or siphons, divided and partly discharged as a product stream from the falling film evaporator and partly returned to the vapor space.
  • the falling film evaporator in the pipes can therefore be equipped with turbulence generators.
  • turbulence generators lead to an improved heat transfer and thus to a gentler evaporation.
  • wire mesh e.g. the so-called HiTran TM elements
  • HiTran TM elements can be used.
  • Degassing in the evaporator is preferably combined with flash evaporation.
  • the reaction mixture obtained after the extraction is relaxed in a relaxation space, the reaction mixture breaking down into a liquid phase and a gas phase which contains part of the low-boiling components.
  • Pressures of 1 to 600 mbar, preferably 10 to 100 mbar, are suitably maintained in the relaxation room.
  • the vapor space of a falling film evaporator for example, can serve as the relaxation space, into which the reaction mixture is expanded to the pressure prevailing in the vapor space via a pressure-maintaining valve.
  • the mixture running out of the vapor space is fed onto the distributor or the upper tube plate of the falling film evaporator, from which the mixture reaches the heated tubes of the evaporator.
  • the subsequent evaporation on the trickle film achieves effective material separation at moderate wall and product temperatures.
  • the process according to the invention is preferably carried out continuously.
  • FIG. 1 schematically shows a device suitable for carrying out the method according to the invention.
  • the cyclohexenol compound of the formula II and an aqueous solution of the acid catalyst are introduced into the stirred tank reactor 1 via lines 2 and 3 and the metering pumps 4a and 4b.
  • the reaction mixture reaches the mixer 6, into which water is led for extraction via line 7.
  • the two-phase organic-aqueous mixture passes via line 8 into the phase separation vessel 9, from which the aqueous phase is drawn off via line 10 and discarded.
  • the organic phase is drawn off via the line 11 and expanded by means of the pump 12 and the valve 13 into the expansion space 14, which is designed as a vapor space of the falling film evaporator 15.
  • the gas phase from the vapor space 14 is withdrawn via line 18.
  • the bottom product from the vapor space 14 is brought to the distributor 17 of the falling film evaporator 15 by means of the pump 16. From the sump 19 of the falling film evaporator 15 is a part of The bottom product is withdrawn as a product stream via line 20, and part of the bottom product is fed via the overflow 21 into the vapor space 14.
  • a device according to FIG. 1 was used. About 6 kg / h of the compound (IIIa) and 0.6 kg / h of a 1% strength by weight aqueous solution of para-toluenesulfonic acid were introduced into the reactor 1. The reactor was thermostated to a temperature of 50 ° C. A gaseous stream of 0.71 kg / h was discharged from the reactor. In the mixer 6 below, about 12 kg / h of water were added to the organic phase, the outlet temperature was about 44 ° C. The organic phase running out of the phase separation vessel 9 had a residual para-toluenesulfonic acid content of 86 ppm. The organic phase was let down in the vapor space kept at 50 mbar in a falling film evaporator operated in circulation. The outlet temperature of the product in the pipes was about 53 ° C.
  • the concentration of the title compound in the outlet of the falling film evaporator was 95.78 GC area percent, the concentrations of acetaldehyde, acetaldehyde diacetal and ethanol 0.31 or 0 or 0.74 GC area percent.
  • the temperature of the onset of decomposition of the reaction mixture running out of the reactor was about 105 ° C., that of the organic phase running out of the phase separation vessel was about 160 ° C.

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cyclohexenonderivaten der allgemeinen Formel (I), worin R1 für Wasserstoff oder OH steht; R2 für (Ia) steht, umfassend die Schritte: (a) Hydrolyse einer Cyclohexenolverbindung der Formel (II), worin R3 für Wasserstoff und R4 für C1-C6-Alkoxy steht, oder R3 und R4 für vicinale Hydroxygruppen stehen, die eine gemeinsame Acetal- oder Ketalschutzgruppe tragen, R5 für (IIa) steht, R6 für eine geschützte Hydroxygruppe steht, in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels in Gegenwart eines sauren Katalysators; und (b) Extraktion des Reaktionsgemischs mit einem polaren Extraktionsmittel.

Description

Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin- und Canthaxanthin-Vorprodukten
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bestimmter Cyclohexenonderivate, die als Astaxanthin- und Canthaxanthin-Vorprodukte dienen.
Die C40-Carotinoide Astaxanthin und Canthaxanthin sind im Tierernährungsbereich, beispielsweise für die Fisch- oder Eidotterpigmentierung, sehr begehrte Farbstoffe. Die Möglichkeiten zur Gewinnung dieser Carotinoide aus natürlichen Quellen wie Algen, Pilzen oder Hefen in großtechnischem Maßstab sind stark begrenzt. Der ergiebigste Zugang zu Astaxanthin bzw. Canthaxanthin liegt daher in der chemischen Synthese.
Technische Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin sind u. a. in der EP-A-0 005 748 und EP-A-0 633 258 sowie in Helv. Chim. Acta 64 (1981 ), 2436 ff. beschrieben. Die Synthese von Canthaxanthin ist Gegenstand der DE-A-26 25 259.
Diesen Verfahren gemeinsam ist die Synthesestrategie: C9 + C6 = C15
Figure imgf000002_0001
Cn steht hier jeweils für einen Molekül-Baustein, der ein Grundgerüst aus n C-Atomen aufweist. Gemäß dem oben genannten Stand der Technik gelangt man durch Verknüpfung von C8- mit C6-Bausteinen zu den C15-Zwischenprodukten. Die Verknüpfung erfolgt mittels einer metallorganischen Reaktion, bei der eine am C6-Baustein befindliche Acetylengruppe entweder mit Hilfe eines Grignard-Reagenzes in THF oder einer Butyl- lithiumlösung deprotoniert wird.
Die EP 0 633 258 offenbart ein Verfahren, bei dem die Verknüpfung von C9- und C6- Bausteinen zur Astaxanthin-Synthese in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Lithiumamid gelingt. Dabei wird ein C9-Baustein der allgemeinen Formel
Figure imgf000002_0002
worin R1 für H oder C C -Alkyl und R2 für C C -Alkyl steht, mit einem C6-Baustein der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
worin R3 für eine geschützte Hydroxygruppe steht, verknüpft.
Ein wichtiger Verfahrensschritt bei dieser Synthese der C-ι5-Bausteine ist der Schutz der OH-Funktionalitäten der verwendeten Komponenten. Nach der C-C-Verknüpfung werden die Schutzgruppen wieder abgespalten, z. B. durch säurekatalysierte Hydrolyse, wie anhand des folgenden Reaktionsschemas der Acetalverbindung lla veranschaulicht:
(lla) (la)
Bei mehrstufigen Synthesen wird eine möglichst effiziente Durchführung und hohe Ausbeute der Einzelschritte angestrebt. Beim obigen Hydrolyseschritt ist es daher wünschenswert, den Katalysator und die Hydrolyse-Nebenprodukte, wie im obigen Fall z.B. Acetaldehyd, Acetaldehyddiacetal und Ethanol, auf einfache Weise zu entfernen und das Erfordernis zu vermeiden, große Lösungsmittelmengen abzudampfen.
Der Verbleib des zur Acetalspaltung notwendigen sauren Katalysators im Reaktionsgemisch ist mit Sicherheitsrisiken verbunden. So senkt der Katalysator die Temperatur, bei der die thermische Zersetzung des Reaktionsgemisches beginnt. Außerdem verkürzt sich die adiabate Induktionszeit, d. h. die Zeit bis zum Einsetzen einer ohne weitere Energiezufuhr selbstbeschleunigenden Reaktion bei einer gegebenen Temperatur. Eine Synthese der eingesetzten C15-Bausteine, die ohne Zusatz eines organischen Lösungsmittels auskommt, ist Gegenstand der Anmeldung DE 102 31 590.6.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, ein Verfahren zur Herstellung als C15- Bausteine zur Synthese von Astaxanthin bzw. Canthaxanthin geeigneter Cyclohexenonderivate der unten stehenden allgemeinen Formel I bereitzustellen, das eine einfache und unaufwändige Durchführung bei hoher Betriebssicherheit erlaubt und bei dem die Cι5-Bausteine in guter Ausbeute und hoher Reinheit erhalten werden.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Cyclohexenonderi- vaten der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000004_0001
worin
R1 für Wasserstoff oder OH steht;
R2 für
Figure imgf000004_0002
steht,
umfassend die Schritte:
(a) Hydrolyse einer Cyclohexenolverbindung der Formel II
Figure imgf000004_0003
worin R3 für Wasserstoff und R4 für d-Ce-Alkoxy steht, oder
R3 und R4 für vicinale Hydroxygruppen stehen, die eine gemeinsame Acetal- oder Ketalschutzgruppe tragen,
R5 für
Figure imgf000005_0001
steht, R6 für eine geschützte Hydroxygruppe steht, in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels in Gegenwart eines sauren Katalysators;
(b) Extraktion des Reaktionsgemischs mit einem polaren Extraktionsmittel.
Vorliegend steht C^Ce-Alkyl für einen linearen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methyl- ethyl, n-Butyl, 1 -Methyl propyl, 2-Methylpropyl oder 1 ,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1 ,1-Dimethylpropyi, 1 ,2-Dimethylpropyl, 1 -Methyl pentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1 ,1-Dimethylbutyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1 ,3-Di- methylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1 ,1 ,2-Trimethylpropyl, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1-Ethyl-3-methylpropyl.
Die genannten C -C6-Alkylreste können gegebenenfalls einen oder mehrere, z. B. 1 , 2, 3 oder 4, Ci-Cs-Alkoxy-Substituenten aufweisen, wie in d-Cs-Alkoxy-d-Ce-Alkyl, z. B. 2-Methoxyethyl.
Hier und im Folgenden steht C -Ce-Alkoxy für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen Alkylrest, wie oben definiert, mit 1 bis 6 C-Atomen, wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1 -Methyl propoxy, 2-Methylpropoxy oder 1 ,1-Dimethylethoxy.
Die genannten Cι-C6-Alkoxyreste können gegebenenfalls einen oder mehrere, z. B. 1 , 2, 3 oder 4, Ci-Cs-Alkoxy-Substituenten aufweisen, wie in Cι-C5-Alkoxy-Cι-C6- Alkoxy, z. B. 2-Methoxyethoxy. Eine "gemeinsame Acetal- oder Ketalschutzgruppe" bedeutet den Rest einer beliebigen Schutzgruppe, die üblicherweise zum Schutz vicinaler Hydroxygruppen verwendet wird. In der Regel umfasst die gemeinsame Acetal- oder Ketalschutzgruppe eine Methyleneinheit zwischen den Sauerstoffatomen der vicinalen Hydroxygruppen, die durch eine oder zwei C C6-Alkylgruppen, wie oben definiert, substituiert ist.
Eine "geschützte Hydroxygruppe" bedeutet eine Hydroxygruppe, die eine übliche Schutzgruppe trägt, d. h. eine solche funktioneile Gruppe, die unter relativ milden Bedingungen durch Hydrolyse abgespalten werden kann. Beispiele für geschützte Hydro- xygruppen sind Ethergruppen, wie etwa Benzoxy oder tert.-Butoxy; Silylethergruppen, wie etwa -O-Si(CH3)3, -O-Si(CH2CH3)3, -O-Si(iso-Propyl)3, -O-Si(CH2CH2)2(iso-Propyl), -0-Si(CH3)2(tert.-Butyl) und -O-Si(CH3)2(n-Hexyl); substituierte Methylethergruppen, wie etwa Methoxymethoxy, 1-Methoxyethoxy, 1-Ethoxyethoxy, 2-Methoxy-iso-propoxy, -Benzoxyethoxy, 2-Benzoxy-iso-propoxy; und geeignete Pyranylethergruppen, wie etwa Tetrahydropyranyloxy oder 4-Methyl-5,6-dihydro-2H-pyranyloxy.
Die entsprechenden Reaktionsbedingungen zur Einführung und Abspaltung der oben genannten Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt und finden sich u. a. in T. Greene „Protective Groups in Organic Cherriistry", John Wiley & Sons, 1981 , Kapitel 2.
Die als Edukte der Hydrolyse verwendbaren Cyclohexenolverbindungen der Formel II können nach dem Fachmann bekannten Methoden der organischen Synthese hergestellt werden, wie z. B. in der EP 0 633 258 beschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform steht in der obigen Formel II R3 für Wasserstoff und R4 für C C6-Alkoxy, bevorzugt für C C4-Alkoxy, besonders bevorzugt für Methoxy, Ethoxy oder 2-Methylpropoxy.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen R und R für
Figure imgf000006_0001
worin
R7 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht; und
R8 für d-Cβ-Al yl steht. Vorzugsweise steht R7 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl oder 1-Methylethyl, und R8für Methyl, Ethyl, n-Propyl oder 1-Methylethyl.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht R7 für H, und R8 steht für Me- thyl, Ethyl, n-Propyl oder 1-Methylethyl.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform steht R7 für H und R8 für Methyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform steht R5 für
Figure imgf000007_0001
In einer bevorzugten Ausführungsform steht R6 für Tetrahydropyranyloxy der nachstehenden Formel
Figure imgf000007_0002
oder 1-Ethoxyethoxy, besonders bevorzugt 1-Ethoxyethoxy.
Somit weist eine bevorzugt eingesetzte Cyclohexenolverbindung der Formel II die Formel lla auf:
Figure imgf000007_0003
Der Ausdruck „in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels" bedeutet, dass das Reaktionsgemisch im Schritt (a) im Wesentlichen kein externes organisches Lösungsmittel enthält, wobei es keine Rolle spielt, ob das organische Lösungsmittel separat zugesetzt wird oder als Gemisch mit den Edukten in die Reaktionsmischung eingebracht wird. Die Hydrolyse-Nebenprodukte, wie Aldehyde, Ketone oder Alkohole, sind keine externen organischen Lösungsmittel. „Im Wesentlichen kein Lösungsmittel" bzw. „im Wesentlichen abwesendes Lösungsmittel" (im Folgenden kurz „abwesendes Lö- sungsmittel") bedeutet einen Gehalt an einem oder mehreren externen organischen Lösungsmitteln von weniger als 10 Gew.-%, bevorzugt weniger als 5 Gew.-%, besonders bevorzugt weniger als 3 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt weniger als 0,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Reaktionsgemisches. Insbesondere sind solche Lösungsmittel abwesend, die mit Wasser nicht mischbar sind.
Typische organische Lösungsmittel, die im erfindungsgemäßen Verfahren abwesend sind, sind u. a. aliphatische Alkohole; aliphatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Hexan und/oder Heptan; Alkylester aliphatischer Carbonsäuren, wie etwa Essigsäuremethylester und/oder Essigsäureethylester; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie etwa Toluol und/oder Xylol; Ether, wie etwa Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.- butylether, Dioxan und/oder THF, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie etwa Dichlormethan, Perchlorethylen und/oder Chloroform, insbesondere Dichlor- methan.
Als saure Katalysatoren eignen sich üblicherweise zur Spaltung von Acetalen eingesetzte saure Katalysatoren, z. B. Mineralsäuren, wie etwa Schwefelsäure, Chlor- oder Bromwasserstoffsäure; Sulfonsäuren, wie etwa Methansulfonsäure, Trifluormethansul- fonsäure, Benzolsulfonsäure oder para-Toluolsulfonsäure; sowie andere starke organische Säuren, wie etwa Citronensäure, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure.
Als saure Katalysatoren werden bevorzugt Sulfonsäuren, ausgewählt unter Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder para-Toluolsulfonsäure, besonders bevorzugt para-Toluolsulfonsäure, verwendet. Die oben genannten Katalysatoren können entweder einem der Edukte vor der Reaktion zugemischt werden oder als separater Strom in den Reaktor eingespeist werden.
Die Katalysatormenge liegt im Bereich von 0,05 bis 100 mol-%, vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 1 ,0 mol-%, bezogen auf die Cι5-Acetale/Ketale der allgemeinen Formel II.
In den Reaktor gibt man außerdem Wasser in wenigstens der stöchiometrisch erforderlichen Menge. Der Anteil Wasser beträgt in der Regel 0,1 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 15 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 12 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Reaktionsgemisches.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform verwendet man in Schritt (a) eine wässrige Lösung des sauren Katalysators, um den sauren Katalysator und das zur Hydrolyse erforderliche Wasser gleichzeitig in den Reaktor einzubringen. Die Konzent- ration der Säure beträgt dabei bevorzugt 0,01 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,01 bis 2 Gew.-%, bezogen auf die wässrige Lösung.
In bevorzugten Ausführungsformen führt man die Cyclohexenolverbindung der Formel II kontinuierlich in einen Reaktor ein, der zumindest einen rückvermischten Bereich aufweist. Es eignen sich herkömmliche Rührkesselreaktoren, Rührkesselreaktorkaska- den oder Kombinationen von Rührkesselreaktoren und Schlaufenreaktoren, bei denen das Reaktionsgemisch z. B. über eine Misch- und Regelstrecke geführt wird, die Zugabe- und/oder Entnahmestellen aufweisen kann.
Vorzugsweise hält man in dem Reaktor ein molares Verhältnis des Cyclohexenonderi- vats der Formel I zur Cyclohexenolverbindung der Formel II von wenigstens 90:10, insbesondere wenigstens 95:5 ein. Dem Fachmann sind die Maßnahmen geläufig, um den Betriebspunkt des Reaktors so einzustellen, dass das angegebene molare Ver- hältnis erreicht wird. Zu diesen Maßnahmen zählen die Wahl einer ausreichenden
Verweilzeit des Reaktionsgemisches im Reaktor, einer geeigneten Reaktionstemperatur und eines geeigneten Druckes, die ihrerseits die Reaktionsgeschwindigkeit beeinflussen.
Typischerweise beträgt die Verweilzeit im Reaktor 5 bis 60 Minuten, bevorzugt 10 bis 30 Minuten. Vorzugsweise führt man die Hydrolyse bei einer Temperatur im Bereich von 20 °C bis 100 °C, besonders bevorzugt von 40 °C bis 60 °C durch. Es ist außerdem bevorzugt, die Hydrolyse im Druckbereich von 50 bis 1000 mbar, besonders bevorzugt im Druckbereich von 900 bis 1000 mbar durchzuführen. Ganz besonders be- vorzugt ist ein Betrieb bei Umgebungsdruck, d. h. etwa 1000 mbar, da in diesem Fall die kostenintensive Vakuumanlage entfallen kann.
Alternativ können bei der Hydrolyse auch saure lonenaustauscherharze, insbesondere stark saure, Sulfonsäuregruppen-enthaltende lonenaustauscherharze als Katalysato- ren verwendet werden. In diesem Fall ist es von Vorteil, die Verbindungen der Formel II zusammen mit dem zur Hydrolyse erforderlichen Wasser kontinuierlich durch einen mit lonenaustauscherharz gefüllten Rohrreaktor zu pumpen.
Unter der Bezeichnung „saure lonenaustauscherharze" sind im Handel erhältliche Har- ze bzw. Detoxane zu verstehen, wie z.B. Lewatit® S 100, SP 112 oder Lewatit® 2631 (Bayer) oder Amberlite® 18 und IRA 120 oder Amberlyst® 15 oder Duolite® C 20, C 26 und C 264 (Rohm & Haas) oder Dowex® lonentauscher.
Neben den oben genannten sauren ionenaustauscherharzen können für die Hydrolyse gemäß Schritt (a) auch andere heterogene saure Katalysatoren, beispielsweise Zeo- lithe, eingesetzt werden.
Zeolithe sind kristalline Aluminosilikate, die eine hochgeordnete Struktur mit einem starren dreidimensionalen Netzwerk von SiO4- oder AIO -Tetraedern besitzen, die durch gemeinsame Sauerstoffatome verbunden sind. Das Verhältnis der Si- und AI- Atome zu Sauerstoff beträgt 1 :2. Die Elektrovalenz der Aluminium-enthaltenden Tetraeder ist durch Einschluss von Kationen in den Kristall, z. B. eines Alkali- oder Wasserstoffatoms, ausgeglichen. Ein Kationenaustausch ist daher möglich. Die Räume zwi- sehen den Tetraedern sind vor der Dehydration durch Trocknen bzw. Calcinieren von Wassermolekülen besetzt.
Geeignete Zeolithe sind z. B. solche vom Pentasil-Typ, insbesondere Aluminosilikat- Zeolithe oder Borosilikat-Zeolithe. Durch partielle Verkokung (pre-eoke) ist es möglich, die Aktivität des Katalysators für ein Selektivitätsoptimum des gewünschten Reaktionsproduktes einzustellen.
Heterogene Katalysatoren sind vorteilhafterweise fest im Reaktor angeordnet.
Das nach der Hydrolyse erhaltene Reaktionsgemisch wird mit einem polaren Extraktionsmittel behandelt. Dazu bringt man das Reaktionsgemisch in intensiven Kontakt mit dem Extraktionsmittel und trennt die Extraktphase anschließend ab.
Bei der Extraktion werden die Nebenprodukte aus dem Hydrolyseschritt (a) weitgehend abgetrennt. Solche Nebenprodukte sind insbesondere die bei der Hydrolyse abgespaltenen Schutzgruppen (bzw. daraus gebildete Folgeprodukte) für die OH-Funktionalitäten der Verbindungen der Formel I, wie z. B. Ethanol, Acetaldehyd oder Acetaldehyddiacetal. Dadurch werden nachgeschaltete Aufarbeitungsstufen entlastet und können mit geringerer Trennleistung sowie mit kleineren Apparatedimensionen betrieben werden.
Wird, wie in bevorzugten Ausführungsformen, ein wasserlöslicher saurer Katalysator zur Hydrolyse verwendet, wird der Katalysator in die polare Phase extrahiert und wirksam aus dem Reaktionsprodukt entfernt.
Für die Extraktion werden mindestens eine und vorzugsweise maximal 20 theoretische Trennstufen eingesetzt, die im Gegen- oder Kreuzstrom betrieben werden können. Denkbar ist die Durchführung der Extraktion in allen hierfür üblicherweise verwendeten Apparaturen, z. B. Extraktionskolonnen (mit oder ohne Energieeintrag), Mixer-Settlern oder membrangestützten Extraktionsapparaten.
Bevorzugt wird die Extraktion einstufig, in einer Mixer-Settler-Einheit durchgeführt. Im Mixer werden die beiden flüssigen Phasen dispergiert. Bevorzugt werden hierfür Rührbehälter eingesetzt, um die Verweilzeit auf werte zwischen 1 bis 30 min, bevorzugt 5 bis 15 min und besonders bevorzugt etwa 10 min einzustellen.
In der Settler-Einheit erfolgt die Trennung der organischen Phase von der polaren Phase. Der Settier kann für eine effektive Phasentrennung mit koaleszenzfördernden Einbauten (z. B. Füllkörpern, Gestricken, Platten oder Packungselementen) ausgestat- tet werden. Ebenso ist es möglich, die Phasentrennung durch den Einsatz von Koales- zierfiltern zu verbessern und damit den Produktverlust und/oder die Abreicherung des sauren Katalysators zu verbessern. Geeignete Koaleszierfilter können sowohl im Zulauf zum Settier als auch in beiden Abläufen installiert werden.
Bei dem polaren Extraktionsmittel handelt es sich um ein Lösungsmittel, das mit dem Reaktionsprodukt aus dem Schritt (a) nicht vollständig mischbar ist, wie Wasser, polare organische Lösungsmittel, z.B. Methanol, oder Gemische davon. Bevorzugt wird ein wässriges Extraktionsmittel, insbesondere Wasser selbst verwendet. Bei Verwendung eines wasserlöslichen sauren Katalysators kann dessen Abtrennung im Extraktionsschritt (b) dadurch intensiviert werden, dass das polare Extraktionsmittel eine Base umfasst. Diese Base kann z. B. unter Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumhydroxiden, -cabonaten und -hydrogencarbonaten, wie etwa NaOH, KOH, Na2CO3, NaHCO3; und/oder NH3 ausgewählt sein. Die Konzentration der zugesetzten Base liegt in der Regel im Bereich von 0 bis 40 Gew.-%, bevorzugt 0 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das polare Extraktionsmittel.
Die Hydrolyse-Nebenprodukte, wie Aldehyde, Ketone oder Alkohole, wirken als Lösungsvermittler zwischen der organischen und der polaren Phase, so dass eine aus- reichende Phasentrennung bei gleichzeitig minimalem Produktverlust nicht bei allen Mengenverhältnissen von Extraktionsmittel zum Reaktionsgemisch erreicht wird. Vorzugsweise liegt das Gewichtsverhältnis des polaren Extraktionsmittels zum Reaktionsgemisch daher im Bereich von 10:1 bis 0,3:1 , bevorzugt von 5:1 bis 1 :1.
Die Extraktion erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von 5 bis 90 °C, bevorzugt 30 bis 50 °C.
Zur weiteren Aufarbeitung kann man die organische Phase einer destillativen Reinigung unterziehen. In den meisten Fällen ist es jedoch ausreichend, lediglich die niedri- ger als die Cyclohexenonderivate der Formel I siedenden Verbindungen abzudampfen und den Abdampfrückstand als solchen zur weiteren Umsetzung zu verwenden. Zu diesem Zweck eignen sich dem Fachmann bekannte Verdampfer, wie Dünnschichtverdampfer, Kurzwegverdampfer, Naturumlaufverdampfer, Fallfilmverdampfer, Zwangsumlaufverdampfer, Zwangsumlaufentspannungsverdampfer, Wendelrohrverdampfer oder eine Entspannungsverdampfung.
Besonders bevorzugt ist der Einsatz von im Umlauf betriebenen Fallfilmverdampfern, da diese eine schonende Aufarbeitung des Gemischs bei einem gleichzeitig kostengünstigen Apparatekonzept ermöglichen. Vorteilhafterweise führt man das Reaktions- gemisch dem Fallfilmverdampfer in einer Weise zu, dass eine Rückvermischung mit dem von den Rohren des Fallfilmverdampfers ablaufenden Strom verhindert wird. Dazu wird das von den Rohren des Fallfilmverdampfers ablaufende, an leichtsiedenden Komponenten verarmte Gemisch, z. B. Füllhöhe-kontrolliert mittels eines Überlaufs oder Siphons, aufgeteilt und teilweise als Produktstrom aus dem Fallfilmverdampfer ausgetragen und teilweise in den Brüdenraum zurückgeführt.
Da das an leichtsiedenden Komponenten verarmte Produkt eine hohe Viskosität auf- weist, ist der Wärmeübergang durch den Wärmeübergang im (viskosen) Rieselfilm limitiert. Zum wirksamen Abbau von Temperaturgradienten im Rieselfilm kann der Fallfilmverdampfer daher in den Rohren mit Turbulenzerzeugern ausgestattet werden. Derartige Turbulenzerzeuger führen zu einem verbesserten Wärmeübergang und damit zu einer schonenderen Eindampfung. Beispielsweise können Drahtgestricke (z. B. die so genannten HiTran™-Elemente) eingesetzt werden.
Vorzugsweise wird die Entgasung im Verdampfer mit einer Entspannungsverdampfung kombiniert. Hierzu entspannt man das nach der Extraktion erhaltene Reaktionsgemisch in einen Entspannungsraum, wobei das Reaktionsgemisch in eine Flüssigphase und eine Gasphase zerfällt, die einen Teil der leichtsiedenden Komponenten enthält. Im Entspannungsraum werden geeigneterweise Drücke von 1 bis 600 mbar, bevorzugt 10 bis 100 mbar, aufrecht erhalten. Als Entspannungsraum kann beispielsweise der Brüdenraum eines Fallfilmverdampfers dienen, in den das Reaktionsgemisch über ein Druckhalteventil auf den im Brüdenraum herrschenden Druck entspannt wird. Das aus dem Brüdenraum ablaufende Gemisch wird auf den Verteiler oder den oberen Rohrboden des Fallfilmverdampfers aufgegeben, aus dem das Gemisch in die beheizten Rohre des Verdampfers gelangt. Durch die nachfolgende Verdampfung am Rieselfilm wird eine effektive Stofftrennung bei moderaten Wand- und Produkttemperaturen erreicht.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise kontinuierlich durchgeführt.
Die Erfindung wird nun anhand der beigefügten Figur und des nachstehenden Beispiels näher veranschaulicht.
Fig. 1 zeigt schematisch eine zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geeignete Vorrichtung.
Gemäß Fig. 1 werden in den Rührkesselreaktor 1 über die Leitungen 2 und 3 und die Dosierpumpen 4a und 4b die Cyclohexenolverbindung der Formel II und eine wässrige Lösung des sauren Katalysators eingeführt. Über die Pumpe 5 gelangt das Reaktionsgemisch in den Mixer 6, in den über Leitung 7 Wasser zur Extraktion herangeführt wird. Das zweiphasige organisch-wässrige Gemisch gelangt über die Leitung 8 in das Pha- sentrenngefäß 9, aus dem die wässrige Phase über die Leitung 10 abgezogen und verworfen wird. Die organische Phase wird über die Leitung 11 abgezogen und mittels der Pumpe 12 und des Ventils 13 in den Entspannungsraum 14 entspannt, der als Brüdenraum des Fallfilmverdampfers 15 ausgebildet ist. Die Gasphase aus dem Brüdenraum 14 wird über die Leitung 18 abgezogen. Das Sumpfprodukt aus dem Brüdenraum 14 wird mittels der Pumpe 16 auf den Verteiler 17 des Fallfilmverdampfers 15 gebracht. Aus dem Sumpfraum 19 des Fallfilmverdampfers 15 wird ein Teil des Sumpfprodukts als Produktstrom über die Leitung 20 abgezogen, ein Teil des Sumpfprodukts wird über den Überlauf 21 in den Brüdenraum 14 geführt.
Beispiel: Herstellung von 6-Hydroxy-3-(3-hydroxy-3-methyl-4-penten-1-inyl)-2,4,4- trimethyl-2-cyclohexen-1-on
Man verwendete eine Vorrichtung gemäß Fig. 1. In den Reaktor 1 wurden etwa 6 kg/h der Verbindung (lla) und 0,6 kg/h einer 1 gew.-%igen wässrigen Lösung von para- Toluolsulfonsäure eingebracht. Der Reaktor war auf eine Temperatur von 50 °C ther- mostatiert. Aus dem Reaktor wurde ein gasförmiger Strom von 0,71 kg/h ausgetragen. Im nachfolgenden Mixer 6 wurden der organischen Phase etwa 12 kg/h Wasser zugemischt, die Ablauftemperatur betrug etwa 44 °C. Die aus dem Phasentrenngefäß 9 ablaufende organische Phase hatte einen Restgehalt an para-Toluolsulfonsäure von 86 ppm. Die organische Phase wurde in den auf 50 mbar gehaltenen Brüdenraum ei- nes im Umlauf betriebenen Fallfilmverdampfer entspannt. Die Ablauftemperatur des Produkts in den Rohren betrug etwa 53 °C.
Die Konzentration der Titelverbindung im Ablauf des Fallfilmverdampfers betrug 95,78 GC-Flächenprozent, die Konzentrationen an Acetaldehyd, Acetaldehyddiacetal und Ethanol 0,31 bzw. 0 bzw. 0,74 GC-Flächenprozent.
Die Temperatur der beginnenden Zersetzung des aus dem Reaktor ablaufenden Reaktionsgemischs betrug etwa 105 °C, die der aus dem Phasentrenngefäß ablaufenden organischen Phase etwa 160 °C.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Cyclohexenondenvaten der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000014_0001
worin
R1 für Wasserstoff oder OH steht; R2 für
Figure imgf000014_0002
steht, umfassend die Schritte:
(a) Hydrolyse einer Cyclohexenolverbindung der Formel II
Figure imgf000014_0003
worin
R3 für Wasserstoff und R4 für C,-C6-Alkoxy steht, oder
R3 und R4 für vicinale Hydroxygruppen stehen, die eine gemeinsame Acetal- oder Ketalschutzgruppe tragen,
R5 für
Figure imgf000015_0001
steht,
R6 für eine geschützte Hydroxygruppe steht, in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels in Gegenwart eines sauren Katalysators; und
(b) Extraktion des Reaktionsgemischs mit einem polaren Extraktionsmittel.
Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclohexenolverbindung der Formel II kontinuierlich in einen Reaktor einführt, der zumindest einen rückvermischten Bereich aufweist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in dem Reaktor ein molares Verhältnis des Cyclohexenonderivats der Formel I zur Cyclohexenolverbindung der Formel II von wenigstens 90:10 einhält.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet dass R3 und R4 für
Figure imgf000015_0002
stehen, worin
R7 für Wasserstoff oder d-C6-Alkyl steht; und
R8 für Cι-C6-Alkyl steht.
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R7 für Wasserstoff und R8 für Methyl steht.
6. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man in Schritt (a) eine wässrige Lösung eines sauren Katalysators verwendet.
7. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das polare Extraktionsmittel eine Base umfasst.
8. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis des polaren Extraktionsmittels zum Reaktionsgemisch im Bereich von 10:1 bis 0,3:1 liegt.
9. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man das Reaktionsgemisch nach dem Extraktionsschritt (b) in einen Entspannungsraum entspannt und dabei partiell verdampft.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man im Entspannungsraum einen Druck von 1 bis 600 mbar aufrecht hält.
11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man aus dem Reaktionsgemisch nach dem Extraktionsschritt (b) die niedri- ger als die Cyclohexenonderivate der Formel I siedenden Verbindungen abdampft.
12. Verfahren nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass der Verdampfer ausgewählt ist unter einem Dünnschichtverdampfer, Kurzwegverdampfer, Natur- umlaufverdampfer, Fallfilmverdampfer, Zwangsumlaufverdampfer, Zwangsum- laufentspannungsverdampfer, Wendelrohrverdampfer und/oder einer Entspannungsverdampfung.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man das Reakti- onsgemisch einem Fallfilmverdampfer in einer Weise zuführt, dass eine Rückvermischung mit dem von den Rohren des Fallfilmverdampfers ablaufenden Strom verhindert wird.
14. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse gemäß Schritt (a) bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 100 °C durchführt.
15. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Extraktion gemäß Schritt (b) bei einer Temperatur im Bereich von 5 bis 90 °C durchführt.
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