WO2005063250A1 - 好中球増多抑制剤 - Google Patents

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neutrophilia
hydrogen atom
pyridazinone
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carbon atoms
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Takehisa Iwama
Nobutomo Tsuruzoe
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Nissan Chemical Industries, Ltd.
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a neutrophilia inhibitor comprising a pyridazinone compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a highly safe drug that specifically reduces neutrophilia is expected to be a preventive or therapeutic drug for some diseases for which there are currently very few medically useful drugs.
  • diseases for which neutrophilia is expected to be applied are those in which the number of neutrophils abnormally increases.
  • Specific examples include acute infections (bacterial infections, fungal infections, spirochetes, parasites, rickettsia, viruses), collagen diseases (rheumatoid arthritis, Wegener's granulomatosis, Behcet's disease), chronic obstructive Onset and progression of conditions such as pulmonary disease (COPD), chronic bronchitis, emphysema, peripheral airway disease, gout, Cushing's syndrome, myelofibrosis, neoplastic neutrophilia, polycythemia vera, and steroid administration A group of diseases involving neutrophils is listed.
  • COPD pulmonary disease
  • COPD chronic bronchitis
  • emphysema peripheral airway disease
  • gout Cushing's syndrome
  • myelofibrosis myelofibrosis
  • neoplastic neutrophilia polycythemia vera
  • steroid administration A group of diseases involving neutrophils is listed.
  • Pyridazinone compounds or salts thereof have excellent platelet aggregation inhibitory action, cardiotonic action, vasodilatory action, anti-SRS-A (Slow Reacting Substances of Anaphylaxis) action, thromboxane A2 synthase inhibitory action, and treatment of spinal canal stenosis It is known to have an action, a treatment action for erectile dysfunction, an angiogenesis-promoting action, an angiogenesis-enhancing action, and the like, and is a drug expected as an antiplatelet agent or the like (for example, see Patent Documents 116).
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 7-107055
  • Patent Document 2 JP-A-7-252237
  • Patent Document 3 JP-A-7-285869
  • Patent Document 6 WO00Z33845
  • An object of the present invention is to provide an excellent neutrophilia inhibitor.
  • the present inventors have conducted various studies and found that the pyridazinone compound represented by the following formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent inhibitory effect on neutrophilia. And found that the present invention was completed.
  • the present invention is characterized by having the following gist.
  • a neutrophilia inhibitor comprising a 3 (2H) -pyridazinone compound represented by the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R ⁇ R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group having 16 carbon atoms
  • X is a halogen atom, cyano or a hydrogen atom
  • Y is a halogen atom, trifluoromethyl
  • A is substituted with a hydroxyl group for a hydrogen atom, and it represents alkylene having 118 carbon atoms.
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms
  • R 3 is a hydrogen atom or an alkyl group having 14 carbon atoms
  • X is a halogen atom
  • Y is a halogen atom or a hydrogen atom
  • A is a hydroxyl group.
  • the neutrophilia inhibitor according to the above (1) which is an alkylene having 15 to 15 carbon atoms which may be substituted.
  • the neutrophilia inhibitor according to any one of (1) to (4) above which is an agent for preventing or treating chronic obstructive pulmonary disease.
  • neutrophilia inhibitor of the present invention in formula (I), preferably, R 1 and R 2 are hydrogen atom, R 3 is a hydrogen atom or an alkyl group having a carbon number of 1 one 4, X Is a halogen atom, Y is a halogen atom or a hydrogen atom, and A is a hydroxyl group, and may be a pyridazinone derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is an alkylene having 15 to 15 carbon atoms. It is preferred that there be.
  • neutrophilia inhibitor of the pyridazinone conjugate of the present invention represented by the formula (I)
  • particularly preferred is, for example, 4bromo-6- [3- (4-chlorophene- L) propoxy] -5- (3-pyridylmethylamino) -3 (2H) -pyridazinone or 4-bromo-6- [3- (4-chlorophenol) -3-hydroxypropoxy] -5- (3- Pyridylmethylamino) —3 (2H) pyridazinone.
  • the invention's effect is, for example, 4bromo-6- [3- (4-chlorophene- L) propoxy] -5- (3-pyridylmethylamino) -3 (2H) -pyridazinone or 4-bromo-6- [3- (4-chlorophenol) -3-hydroxypropoxy] -5- (3- Pyridylmethylamino) —3 (2H) pyridazinone.
  • the present invention provides a novel neutrophilia inhibitor comprising the pyridazinone compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • FIG. 1 shows the results of Test Example 1.
  • the alkyl group having 16 carbon atoms in R 2 and R 3 may be linear or branched. Specific examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • R 2 each include a hydrogen atom
  • preferred R 3 includes a hydrogen atom and an alkyl group having 14 to 14 carbon atoms.
  • alkyl group having 14 carbon atoms for R 3 include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl and the like. More preferred R 3 is a hydrogen atom.
  • the halogen atom in X and Y means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • Preferred X includes a halogen atom
  • preferred Y includes a halogen atom and a hydrogen atom.
  • the alkylene having 18 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group in A may be linear or branched, and specifically, methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, Xylene, heptylene, otaylene, 2,2-dimethylethylene, 2,2-ethylethylene, 2,2-di-propylethylene, hydroxymethylene, 1-hydroxyethylene, 2-hydroxyethylene, 3-hydroxypropylene, etc. No.
  • A is an alkylene having 15 to 15 carbon atoms, which is substituted with a hydroxyl group.
  • the bonding position of the methylene group and the pyridine ring is not particularly limited, but is preferably 3-position to the nitrogen atom of the pyridin ring.
  • Y may be substituted at any position on the benzene ring, but is preferably at the 4-position.
  • R 1 and R 2 are a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom or an alkyl having 14 to 14 carbons
  • X is a halogen atom
  • Y is a halogen atom or a hydrogen atom
  • A is a hydroxyl group
  • a pyridazinone compound which is an alkylene having 1 to 5 carbon atoms is preferred! /.
  • Preferred compounds are 4-bromo-6- [3- (4-chlorophenol) propoxy] -5- (3-pyridylmethylamino) -3 (2H) pyridazinone, 4-bromo-6- [3- (4-hydroxypropoxy) -3-hydroxypropoxy] -5- (3-pyridylmethylamino) -3 (2H) pyridazinone and its pharmacologically acceptable salts.
  • the pharmacologically acceptable salt of the pyridazinone conjugate (I) includes, for example, a salt with an inorganic acid (hydrochloride, hydrobromide, phosphate, Sulfate, etc.), and salts with organic acids (acetate, succinate, maleate, fumarate, malate, tartrate, etc.). These salts can be produced from the pyridazinone compound (I) by known means.
  • the pyridazinone compound (I) and the pharmacologically acceptable salt thereof in the present invention also include stereoisomers and optical isomers.
  • These pyridazinone conjugates (I) and pharmacologically acceptable salts thereof are known compounds and are known to have low toxicity.
  • the compound is disclosed in, for example, Japanese Patent Publication No. 7-107055, U.S. Pat.No. 5,314,883, European Patent No. 482208, Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-252237, U.S. Pat.No. 5,750,523, and European Patent No. 742211. And the like.
  • the pyridazinone compound (I) and the pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention are excellent in mammals such as humans, dogs, rabbits, tigers, rabbits, mice and rats. Has the effect of suppressing neutrophilia.
  • the dose of the pyridazinone compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof according to the present invention may be appropriately selected depending on the age, weight, and degree of symptoms of the patient. Usually, for human adults, 0.001 mg-5 gZ, preferably 0.005-100 mgZ, is administered once or several times.
  • the administration form of the pyridazinone conjugate (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention includes injections (subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal injection), ointments, suppositories, and the like.
  • Parenteral administration such as tablets, capsules, granules, pills, powders, troches, tutuples, syrups, solutions, emulsions, suspensions, etc. Oral administration can be mentioned. Oral administration is preferred.
  • the pyridazinone compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention is formulated for administration by conventional pharmaceutical means.
  • tablets, capsules, granules, pills, powders, troches and chewable tablets for oral administration include excipients (eg, sucrose, lactose, glucose, starch, mannitol, etc.), binders (eg, syrup) , Gum arabic, gelatin, sorbit, tragacanth, methylcellulose, polypyrrolidone, etc.), disintegrants (eg, starch, carboxymethylcellulose or its calcium salt, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol, etc.), lubricants (eg, talc, stearin) It is prepared by known means using magnesium acrylate, calcium stearate, silica, etc.), lubricants (eg, sodium laurate, glycerol, etc.), etc.
  • excipients eg, sucrose, lactose, glucose, starch, mannitol, etc.
  • binders eg, syrup
  • Gum arabic e.
  • gelatin sorbit
  • the dissolution and absorption can be improved by adding an organic acid.
  • organic acid include citric acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, lingic acid, tartaric acid and the like.
  • injections, aerosols, syrups, solutions, emulsions, suspensions, eye drops, nasal drops, and the like include solvents for the active ingredient (eg, water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, polyethylene glycol, etc.), surfactants (for example, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene ether of hydrogenated castor oil, lecithin, etc.)
  • Turbidity agents eg, carboxymethyl sodium salt, cellulose derivatives such as methylcellulose, natural gums such as tragacanth, gum arabic, etc.
  • preservatives eg, esters of paraoxybenzoic acid, benzalco-pam, sorbate, etc.
  • Suppositories are prepared by known means using, for example, cocoa butter, polyethylene glycol, etc.
  • ointment which is a transdermal absorption preparation
  • white petrolatum liquid paraffin, higher alcohol, macrogol ointment, hydrophilic ointment, aqueous gel base and the like are used.
  • Wistar male rats weighing 100-200 g are placed in a transparent plastic box (W30XH30XD30cm) for inhalation of small animals, and lipopolysaccharide solution (LPS E) is treated with an ultrasonic nebulizer (TUR-3200, manufactured by Nihon Kohden).
  • LPS E lipopolysaccharide solution
  • TUR-3200 ultrasonic nebulizer
  • Compound A was suspended in 0.5% methylcellulose (MC), and each was suspended in lmg / 4mL / kg,
  • 3mgZ4mLZkg and 10mgZ4mLZkg were orally administered in the vehicle group, 0.5% MC 2mLZkg 30 minutes before inhalation of lipopolysaccharide.
  • the untreated group was orally administered 2 mL Zkg of 0.5% MC 30 minutes before inhalation of physiological saline. The tests were performed in 6 cases per group.
  • bronchoalveolar lavage fluid was collected. That is, after intraperitoneal injection of urethane into the rat, the trachea was incised into the airway through the trachea-Eure attached to the trachea and instilled into the airway twice and washed twice. This washing was performed twice, and 10 mL of bronchoalveolar lavage fluid was collected. The collected bronchoalveolar lavage fluid was immediately centrifuged at 4 ° C for 10 minutes at 1471 mZs2, and the sedimented cells were suspended in 0.5 mL of 0.2% saline.After 1 minute, 1.6% saline was added. . The total leukocyte count of the suspension was measured using a multi-item automatic hemacytometer, and this was taken as the total leukocyte count.
  • the 100 L were centrifuged 400 rpm, 4 min at room temperature using a current cell centrifuge (manufactured by Sir Mo 'Shandon Inc.), smear Was prepared.
  • the specimen was stained with Diff Quick (Kokusai Reagent Co., Ltd.), and about 500 monocytes, eosinophils and neutrophils were counted under an inverted microscope (X400).
  • Each leukocyte count was calculated from the ratio to the total leukocyte count according to the following equation.
  • Each white blood cell count total white blood cell count x percentage of each white blood cell (count of each white blood cell Z total count of cells) SAS preclinical package V5 was used for statistical analysis software.
  • the analysis of one-factor experimental data analysis of two groups, t-test) was used for the significant difference test between the negative control group and the lipopolysaccharide solvent group, and the one-factor experiment was used for the significant difference test between the control group and the drug-treated group.
  • data analysis “parametric Dunnett-type multiple comparison test” it was judged to be significant when p ⁇ 0.05 (two-sided).
  • Cigarette smoke is applied to a Hartley-type guinea pig weighing 350-450 g, using a smoke exposure device and a shampoo channo ⁇ (Flow-pasttype nose-only inhalation cnamber, Muenster: ⁇ ), 1 hour a day, 1 week Exposure was for 5 days and 3 weeks.
  • the compound was suspended in 0.5% methylcellulose (MC) and orally administered with 10 mgZ2mLZkg.
  • MC2mLZkg was orally administered 15 to 45 minutes before cigarette smoke exposure.
  • 2 mLZkg of 0.5% MC was orally administered 15 to 45 minutes before air exposure.
  • the evaluation was performed in four to six rows per group.
  • Compound A inhibited neutrophil growth by 73% and inhibited airway resistance by 100%. It is clear that Compound A has an effect on respiratory dysfunction associated with neutrophilic inflammation due to cigarette smoke exposure in guinea pigs.
  • Compound A (10 g), lactose (20 g), microcrystalline cellulose (10 g), and magnesium stearate (41 g) were mixed in a conventional manner, and then filled into a gelatin capsule to give a capsule containing 50 mg of compound A in one capsule. .
  • the following component (A) is mixed, and the resulting mixture is charged into a container equipped with a valve.
  • the following propellant (B) is added at 20 ° C to about 2.46 to 2.81 mgZcm 2 gauge pressure. Pressurized from the valve nozzle to make an aerosol suspension.

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Description

明 細 書
好中球増多抑制剤
技術分野
[0001] 本発明は、ピリダジノンィ匕合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とし て含む好中球増多抑制剤に関する。
背景技術
[0002] 好中球増多を特異的に減少させる安全性の高い薬剤は、現在医療上有用な薬剤 が極めて乏しいいくつかの疾患の予防、又は治療薬として期待が持たれている。即 ち、好中球増多症の適用が期待される疾患としては、好中球数が異常に増多する疾 患群である。その具体例としては，急性感染症 (細菌感染症、真菌感染症、スピロへ ータ、寄生虫、リケチア、ウィルス）、膠原病（慢性関節リウマチ、 Wegener肉芽腫症 、 Behcet病)、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、慢性気管支炎、肺気腫、抹消気道病 変、痛風、 Cushing症候群、骨髄繊維症、腫瘍性好中球増加症、真性赤血球増加 症、ステロイド剤投与時などの病態の発症、進展に好中球が関与する疾患群が掲げ られる。
[0003] ピリダジノン化合物又はその塩は、優れた血小板凝集阻害作用、強心作用、血管 拡張作用、抗 SRS— A (Slow Reacting Substances of Anaphylaxis)作用、ト ロンボキサン A2合成酵素阻害作用、脊柱管狭窄症治療作用、勃起不全治療作用、 血管新生促進作用及び血管新生作用増強作用等を有することが知られており、抗 血小板剤等として期待される薬物である（例えば、特許文献 1一 6参照)。
[0004] し力しながら、上記ピリダジノンィ匕合物が好中球増多症に対してどのような効果を持 つかについては知られていない。一方、好中球増多に対する治療法は様々であり、 薬物療法も確立した治療法の一つではあるが、更に優れた薬物療法が待ち望まれ ている。
[0005] 特許文献 1：特公平 7— 107055
特許文献 2：特開平 7 - 252237
特許文献 3：特開平 7 - 285869 特許文献 6 :WO00Z33845
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の目的は優れた好中球増多抑制剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、種々研究を重ねた結果、下記式 (I)で表わされるピリダジノン化合 物又はその薬理学的に許容される塩が好中球増多に対して優れた抑制効果を有す ることを見出し、本発明を完成させるに至った。
[0008] すなわち、本発明は、以下の要旨を有することを特徴とする。
(1) 式 (I)で表される 3 (2H)—ピリダジノンィ匕合物またはその薬理学的に許容される 塩を含む好中球増多抑制剤。
[0009] [化 1]
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R\ R2および R3は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数 1一 6のアル キル基を、 Xはハロゲン原子、シァノまたは水素原子を、 Yはハロゲン原子、トリフルォ ロメチルまたは水素原子を、 Aは水酸基で置換されて 、てもよ 、炭素数 1一 8のアル キレンを示す。〕 (2) 式 (I)において、 R1および R2は水素原子、 R3は水素原子または炭素数 1一 4の アルキル基、 Xはハロゲン原子、 Yはハロゲン原子または水素原子、 Aは水酸基で置 換されていてもよい炭素数 1一 5のアルキレンである上記（1)に記載の好中球増多抑 制剤。
(3) 式 (I)で表される化合物力 4ーブロモー 6— [3— (4ークロロフヱ-ル）プロポキシ] —5— (3—ピリジルメチルァミノ）— 3 (2H) ピリダジノン、又は 4 ブロモ—6— [3— (4—ク ロロフエ-ル)—3—ヒドロキシプロポキシ ]—5— (3 ピリジルメチルァミノ）—3 (2H)—ピリ ダジノンである上記（1)に記載の好中球増多抑制剤。
(4) 薬理学的に許容される塩が、有機酸塩又は無機酸塩である上記（1)に記載の 好中球増多抑制剤。
(5) 慢性閉塞性肺疾患の予防または治療剤である上記（1)一 (4)の 、ずれか 1項 に記載の好中球増多抑制剤。
[0010] 本発明の好中球増多抑制剤は、式 (I)において、好ましくは、 R1および R2は水素原 子、 R3は水素原子または炭素数 1一 4のアルキル基、 Xはハロゲン原子、 Yはハロゲ ン原子または水素原子、 Aは水酸基で置換されて 、てもよ 、炭素数 1一 5のアルキレ ンであるピリダジノンィ匕合物またはその薬理学的に許容される塩であるのが好適であ る。
[0011] 本発明の式 (I)で表されるピリダジノンィ匕合物の好中球増多抑制剤において、特に 好まし 、例は、 4 ブロモ—6—〔3— (4—クロ口フエ-ル）プロポキシ〕—5— (3—ピリジルメ チルァミノ）— 3 (2H)—ピリダジノン、又は 4 ブロモ—6— [3— (4 クロ口フエ-ル)— 3— ヒドロキシプロポキシ ]—5— (3—ピリジルメチルァミノ）— 3 (2H) ピリダジノンである。 発明の効果
[0012] 本発明によりピリダジノンィ匕合物 (I)又はその薬理学的に許容される塩を含む新規 な好中球増多抑制剤が提供される。
図面の簡単な説明
[0013] [図 1]図 1は、試験例 1の結果を示す。化合物 Aを、それぞれ、 lmg/kg, 3mg/kg 及び lOmgZkg経口投与したときの気道肺胞洗浄液中の好中球細胞数を表す。 * は、溶媒群を対照として Dunnett検定を行った結果、 p< 0. 05で有意差があったこ とを示す。
発明を実施するための最良の形態
[0014] 以下に、本発明の好中球増多抑制剤に係る上記式 (I)で表されるピリダジノンィ匕合 物又はその薬理学的に許容される塩について説明する。
[0015] 上記式 (I)において、
Figure imgf000006_0001
R2、 R3における炭素数 1一 6のアルキル基は、直鎖状で も分岐鎖状でもよい。具体的にはメチル、ェチル、 n プロピル、イソプロピル、 n—ブ チル、イソブチル、 sec—ブチル、 tーブチル、ペンチル、へキシル等が挙げられる。
[0016] 好まし 、 および R2としては、それぞれ、水素原子が挙げられ、好まし 、R3として は、水素原子および炭素数 1一 4のアルキル基が挙げられる。
R3における炭素数 1一 4のアルキル基としては、具体的にはメチル、ェチル、 n—プ 口ピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 t ブチル等が挙げられ る。さらに好ましい R3としては、水素原子が挙げられる。
[0017] X、 Yにおけるハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子 を意味する。好ましい Xとしては、ハロゲン原子が挙げられ、好ましい Yとしては、ハロ ゲン原子および水素原子が挙げられる。
[0018] Aにおける水酸基で置換されていてもよい炭素数 1一 8のアルキレンとは、直鎖状 でも分岐鎖状でもよぐ具体的には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペン チレン、へキシレン、ヘプチレン、オタチレン、 2, 2—ジメチルエチレン、 2, 2—ジェチ ルエチレン、 2, 2—ジー n プロピルエチレン、ヒドロキシメチレン、 1ーヒドロキシェチレ ン、 2—ヒドロキシエチレン、 3—ヒドロキシプロピレン等が挙げられる。
好まし 、Aとして、水酸基で置換されて 、てもよ 、炭素数 1一 5のアルキレンが挙げ られる。
[0019] 式 (I)にお 、て、メチレン基とピリジン環の結合位置は特に限定されな 、が、ピリジ ン環の窒素原子に対して 3位であるのが好ましい。
また、 Yはベンゼン環上のいずれの位置で置換されていてもよいが、好ましくは 4位 である。
[0020] 特に、式 (I)にお 、て、 R1および R2が水素原子、 R3が水素原子または炭素数 1一 4 のアルキル、 Xがハロゲン原子、 Yがハロゲン原子または水素原子、 Aが水酸基で置 換されて!/、てもよ!/、炭素数 1一 5のアルキレンであるピリダジノン化合物が好まし!/、。
[0021] 好ましい化合物として、 4ーブロモー 6—〔3—(4 クロ口フエ-ル）プロポキシ〕ー5—（3— ピリジルメチルァミノ）— 3 (2H) ピリダジノン、 4 ブロモ—6— [3— (4—クロ口フエ-ル） —3—ヒドロキシプロポキシ ]—5— (3—ピリジルメチルァミノ）— 3 (2H) ピリダジノンおよ びその薬理学的に許容される塩が挙げられる。
[0022] 本発明にお 、て、ピリダジノンィ匕合物 (I)の薬理学的に許容される塩としては、例え ば無機酸との塩 (塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等）、有機酸との塩 (酢酸 塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩等）等が挙げら れる。これらの塩は、ピリダジノンィ匕合物 (I)から、既知の手段により製造することがで きる。
[0023] 本発明におけるピリダジノンィ匕合物 (I)およびその薬理学的に許容される塩には、 立体および光学異性体も包含される。これらのピリダジノンィ匕合物 (I)およびその薬 理学的に許容される塩は既知の化合物であり、低毒性であることが知られている。当 該化合物は、例えば、特公平 7-107055号公報、米国特許 5314883号公報、欧州 特許 482208号公開公報、特開平 7— 252237号公報、米国特許 5750523号公報 、欧州特許 742211号公開公報に開示の方法等により製造することができる。
[0024] 本発明のピリダジノン化合物 (I)及びその薬理学的に許容される塩は、ヒト、ィヌ、ゥ シ、ゥマ、ゥサギ、マウス、ラット等の哺乳動物に対して、優れた好中球増多抑制効果 を有する。
[0025] 本発明に係るピリダジノンィ匕合物 (I)又はその薬理学的に許容される塩の投与量は 、患者の年齢、体重、症状の程度によって適宜選択すればよい。通常、ヒト成人に対 しては 0. OOlmg— 5gZ曰、好ましくは 0. 005— lOOOmgZ曰であり、これを 1曰 1 回または数回に分けて投与する。
[0026] 本発明に係るピリダジノンィ匕合物 (I)又はその薬理学的に許容される塩の投与形態 としては、注射剤 (皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏剤、坐剤、エアゾール 剤、点眼剤、点鼻剤等による非経口投与、又は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散 剤、トローチ剤、チュウアプル剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等による経口投 与を挙げることができる。経口投与が好ましい。 [0027] 本発明に係るピリダジノンィ匕合物 (I)又はその薬理学的に許容される塩は、製薬の 慣用手段によって投与用に製剤化される。
例えば、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、トローチ剤、チュウ アプル剤は、賦形剤（例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マンニット等）、結合 剤（例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、メチルセルロース 、ポリビュルピロリドン等）、崩壊剤（例えばでんぷん、カルボキシメチルセルロース又 はそのカルシウム塩、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール等）、滑沢剤（例え ばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカ等）、潤滑剤（例 えばラウリル酸ナトリウム、グリセロール等)等を使用して既知の手段により調製される
[0028] また、経口投与用製剤の場合には、有機酸を添加することで、溶出性、吸収性を改 善することができる。有機酸としては、クェン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、リ ンゴ酸、酒石酸等が挙げられる。
[0029] また、注射剤、エアゾール剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤、点眼剤、点鼻剤 等は、活性成分の溶剤（例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロ ピレンダリコール、 1, 3—ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等）、界面活性 剤（例えばソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル 、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエー テル、レシチン等）、懸濁剤（例えばカルボキシメチルナトリウム塩、メチルセルロース 等のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天然ゴム類等）、保存剤 (例えば パラォキシ安息香酸のエステル、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、ソルビン酸塩等）等を使用 して常套手段により調製される。坐剤は、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、 ラノリン、脂肪酸トリダリセライド、ココナット油等を使用して既知の手段により調製され る。
[0030] 経皮吸収型製剤である軟膏の場合には、例えば白色ワセリン、流動パラフィン、高 級アルコール、マクロゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。
実施例
[0031] 以下、本発明を詳細に説明するため試験例および実施例を挙げるが、本発明はこ れらによって何ら限定的に解釈されるものではない。
下記の試験例及び実施例では、常法に従って製造された化合物 A (4 -プロモ- 6 - 〔3— (4—クロ口フエ-ル）プロポキシ〕—5— (3—ピリジルメチルァミノ）— 3 (2H)—ピリダ ジノン塩酸塩)を使用した。また、他の試薬は市販品を用いた。
[0032] 〔試験例 1〕
ラット気道への好中球増多に対する化合物 Aの効果
体重 100— 200gのウィスター系雄性ラットを小動物吸入用透明プラスチック箱 (W 30 X H30 X D30cm)に入れ、超音波ネブライザ一（TUR— 3200、日本光電社製） により、リポポリサッカライド溶液 (LPS E.coli 0. 3mgZmL生理食塩水溶解）の 3 OmLを平均粒子 2. 0—6. 0 m〖こて霧ィ匕し、 30分間吸入した。
[0033] 化合物 Aは 0. 5%メチルセルロース（MC)に懸濁し、それぞれ、 lmg/4mL/kg,
3mgZ4mLZkgおよび 10mgZ4mLZkgを、溶媒群では 0. 5%MC 2mLZkgを リポポリサッカライド吸入の 30分前に経口投与した。無処置群は、 0. 5%MC 2mL Zkgを生理食塩水吸入の 30分前に経口投与した。一群 6例で実施した。
[0034] リポポリサッカライド吸入の約 5時間後に気管支肺胞洗浄液を採取した。即ち、ラット にウレタンを腹腔内注射後、気管を切開して装着した気管力-ユーレを介して生理食 塩水 5mLを用いて気道内に注入吸引を 2回繰り返して洗浄した。この洗浄を 2回行 つて気管支肺胞洗浄液 10mLを採取した。採取した気管支肺胞洗浄液は直ちに 4°C で 1471mZs2、 10分間遠心分離し、沈渣した細胞を 0. 5mLの 0. 2%生理食塩水 に浮遊 1分後 1. 6%生理食塩水を加えた。浮遊液の総白血球数を多項目自動血球 計装置を用いて測定し、これを総白血球数とした。
[0035] さらに、総白血球数を lxl06cells/mLに調製後、 100 Lを集細胞遠心装置 (サー モ 'シャンドン社製)を用いて室温にて 400rpm、 4分間遠心処理し、塗沫標本を作製 した。この標本をディフクイック（国際試薬 (株)）染色し、単球、好酸球および好中球 を倒立顕微鏡 ( X 400)下に約 500個カウントした。各白血球数は総白血球数に対す る割合から、次式により算出した。
[0036] 各白血球数 =総白血球数 X各白血球の割合 (各白血球のカウント数 Zカウント総 細胞数） 統計解析ソフトには SAS前臨床パッケージ V5を用いた。陰性対象群とリポポリサッ カライド溶媒群間の有意差検定には一因子実験データの解析「2群の解析 t検定」を 用い、コントロール群と薬物処理群における群間の有意差検定には一因子実験デー タの解析「パラメトリック Dunnett型多重比較検定」を用い、 pく 0. 05 (両側）の場合 に有意であると判断した。
[0037] 〔結果〕
結果を図 1に示す。エンドトキシンの吸入により、ウィスターラットの気道への好中球 の集積が認められた。化合物 Aは、それぞれ、 lmg/kg, 3mgZkgおよび lOmgZ kgの経口投与により、ラット気道好中球増加抑制作用を示した。
[0038] 〔試験例 2〕
モルモットのタバコ煙暴露による気道好中球増加性の呼吸機能悪化モデルに対す る化合物 Aの効果
〔方法〕
体重 350— 450gのハートレー系モルモットに紙巻きタバコの煙を、喫煙暴露装置と 暴處用チャンノ ~~ (Flow— pasttype nose-only inhalation cnamber, Muenster社:^) を用いて、 1日 1時間、週 5日、 3週間にわたって暴露させた。化合物は、 0. 5%メチ ルセルロース（MC)に縣濁して 10mgZ2mLZkgを、溶媒群では、 0. 5%MC 2m LZkgをタバコ煙暴露の 15— 45分前に経口投与した。無処理群は、 0. 5%MC 2 mLZkgを空気暴露の 15— 45分前に経口投与した。 1群 4一 6列で評価を実施した 。タバコ煙の暴露 3週目終了の翌日に、気道抵抗測定及び好中球数測定を行った。 気道抵抗はダブルチャンバープレシスモグラフ法により、呼吸機能測定装置（ Puloms-1, M.I. P. S.社製)を用いて覚醒下で測定した。好中球数測定は試験例 1と 同様な方法で測定した。化合物 Aの効果は、以下の式により抑制率 (％)を算出し、 評価した。 抑制率 = ( (コントロール群の測定値一正常値の測定値) (ィ匕合物 A群の測定値 正常群の測定値)） X 100Z (コントロール群の測定値-正常値の測定値） 〔結果〕
化合物 Aは、好中球の増加を 73%阻害し、気道抵抗の増加を 100%抑制した。 化合物 Aが、モルモットにおけるタバコ煙暴露による好中球性炎症を伴う呼吸機能 悪ィ匕に効果があるのは明らかである。
[0039] 実施例 1 (錠剤）
化合物 A 10g、乳糖 20g、澱粉 5g、ステアリン酸マグネシウム 0. lg及びカル ボキシメチルセルロースカルシウム 7gの合計 42. lgを常法により混合した後、 1 錠中に 50mgの化合物 Aを含有する糖衣錠とした。
[0040] 実施例 2 (錠剤）
主薬として化合物 AIO. Omg、有機酸としてクェン酸を 5. Omg、賦形剤として乳糖 を 123. Omg、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを 4. Omg、崩壊剤としてク ロスカルメロースナトリウムを 7. Omg、及び滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを 1 . Omg含有する錠剤を調製した。
[0041] 実施例 3 (カプセル剤）
化合物 A 10g、乳糖 20g、微結晶セルロース、 10g及びステアリン酸マグネシゥ ム lgの合計 41gを常法により混合した後、ゼラチンカプセルに充填し、 1カプセル 中に 50mgの化合物 Aを含有するカプセル剤とした。
[0042] 実施例 4 (エアゾール懸濁液）
下記成分 (A)を混合し、得られた混合液をバルブを備えた容器に仕込み、これに 対して下記噴射剤（B)を 20°Cで約 2. 46-2. 81mgZcm2ゲージ圧までバルブノズ ルから圧入し、エアゾール懸濁液とした。
(A) :化合物 A 0. 25質量0 /0、ミリスチン酸イソプロピル 0. 10質量0 /。、エタノール 2 6. 40質量％
(B) : 1, 2—ジクロロテトラフルォロェタンと 1 クロ口ペンタフルォロェタンの 60— 40質 量％の混合物： 73. 25質量％

Claims

請求の範囲 式 (I)で表される 3 (2H) ピリダジノンィ匕合物またはその薬理学的に許容される塩 を含む好中球増多抑制剤。
[化 1]
Figure imgf000012_0001
〔式中、
Figure imgf000012_0002
R2および R3は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数 1一 6のアル キル基を、 Xはハロゲン原子、シァノまたは水素原子を、 Yはハロゲン原子、トリフルォ ロメチルまたは水素原子を、 Aは水酸基で置換されて 、てもよ 、炭素数 1一 8のアル キレンを示す。〕
[2] 式 (I)において、 R1および R2は水素原子、 R3は水素原子または炭素数 1一 4のアル キル基、 Xはハロゲン原子、 Yはハロゲン原子または水素原子、 Aは水酸基で置換さ れていてもよい炭素数 1一 5のアルキレンである請求項 1に記載の好中球増多抑制 剤。
[3] 式 (I)で表される化合物力 4ーブロモー 6— [3— (4ークロロフヱ-ル）プロポキシ] 5—
(3—ピリジルメチルァミノ）— 3 (2H)—ピリダジノン、又は 4 ブロモ—6— [3— (4 クロ口 フエ-ル)—3—ヒドロキシプロポキシ ]—5— (3 ピリジルメチルァミノ）—3 (2H) ピリダジ ノンである請求項 1に記載の好中球増多抑制剤。
[4] 薬理学的に許容される塩が、有機酸塩又は無機酸塩である請求項 1に記載の好中 球増多抑制剤。
[5] 慢性閉塞性肺疾患の予防または治療剤である請求項 1一 4のいずれか 1項に記載 の好中球増多抑制剤。
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