WO2006007671A2

WO2006007671A2 - Combinaisons therapeutiques

Info

Publication number: WO2006007671A2
Application number: PCT/BE2005/000112
Authority: WO
Inventors: Jallal Messadek
Original assignee: Jallal Messadek
Priority date: 2004-07-22
Filing date: 2005-07-13
Publication date: 2006-01-26
Also published as: ATE498427T1; BE1016128A6; DE602005026394D1; DK1773450T3; PL1773450T3; EP1773450B1; US20070134324A1; WO2006007671A3; PT1773450E; EP1773450A2; ES2361284T3

Abstract

Le but de la présente invention est une composition pharmaceutique comprenant une betaine et un agent anti-cholesterol. L'association et la co-administration d'au moins une bétaine permettant de réduire les effets secondaires liés à l'administration des agents anti-cholesterol, notamment leurs effets délérères sur le foie, le pancréas et les reins.

Description

COMBINAISONS THERAPEUTIQUES

But de l'invention

Le but de la présente invention est une composition pharmaceutique comprenant une bétaine et un agent anti-cholestérol. L'association et la co-administration d'au moins une bétaine permettant de réduire les effets secondaires liés à l'administration des agents anti-cholestérol, notamment leurs effets délétères sur le foie, le pancréas et les reins. L'administration des agents anti-cholestérol induit également l'élévation des enzymes du foie ou transaminases et/ou l'élévation des taux d'homocystéine dans le corps, que l'association et la co-administration d'au moins une bétaine permet de réduire. De par ses propriétés cardiovasculaires, anti-thrombotiques, anti-agrégantes, anti-adhésives, lipotropes ainsi que son activité sur la pression diastolique, l'association et la co-administration d'au moins une bétaine avec un agent anti¬ cholestérol permet d'améliorer l'efficacité thérapeutique de ces agents anti¬ cholestérol tout en réduisant leurs effets secondaires. Une telle combinaison serait particulièrement avantageuse par rapport aux traitements existants quant à la protection, sécurité et commodité d'emploi accrus qu'elle procure. La composition de l'invention pourra être utilisée pour traiter et/ou prévenir les maladies cardiovasculaires, les maladies cardiovasculaires occlusives, l'hypertension vasculaire, les troubles du métabolisme lipidique, Phyperlipidémie, les troubles liés aux cholestérols, les troubles liés aux triglycérides, les troubles liés aux lipoprotéines, les diabètes, le diabète de type 2, les maladies métaboliques, l'athérosclérose, la résistance à l'insuline, le syndrome de la résistance à l'insuline, le syndrome X et le syndrome métabolique.

Etat de la technique

Les publications "Westphal et al, Effects of fenofibrate and gemfïbrozil on plasma homocysteine Lancet. 2001 JuI 7;358 (9275):39-40" et "Gotto et al, Risks and benefits of continued aggressive statin therapy Clin Cardiol. 2003 Apr;26(4 Suppl 3):III3-12" montrent que l'administration de substances anti-cholestérol induit une élévation des transammases ou une élévation des taux d'homocystéine. Un taux élevé d'homocystéine est un facteur reconnu de maladies vasculaires.

Les publications "Ethanol-induced hepatotoxicity and protective effect of betaine. Kanbak et al CeIl Biochem Funct 2001 Dec;19(4):281-5" et "Betaine, ethanol, and the liver: a review. Barak. Et al, Alcohol 1996 Jul-Aug;13(4): 395-8" montrent que l'effet hépato-protecteur de la betaine dans des modèles de stéatose expérimentale sur animaux n'est atteint qu'à des doses orales très élevées (0,5 % de betaine/ unité de poids du corps, ce qui équivaut à 5 grammes/kilo de poids vif ou encore 350 g pour un homme de 70 kg) mais qui pourraient correspondre à la sévérité du challenge pathologique utilisé.

Le syndrome métabolique est défini selon Lindblad et al dans la publication "Metabolic syndrome and ischémie heart disease in elderly men and women. Am J Epidemiol 2001;153:481-9" comme la prévalence d'au moins 3 des symptômes suivants: obésité, hypertension, taux de triglycérides élevés, taux de cholestérol HDL bas, taux de glucose à jeun élevé.

L'usage oral de la betaine pour réduire les taux d'homocystéine chez l'humain est connu depuis 3 décennies et abondamment documenté.

DE 19910682 enseigne l'association de la betaine avec des fibrates. M.F. McCarty dans Médical Hypothèses, (2000) 55(3), 189-194 décrit l'association d'une betaine avec une niacine dans un ratio équimolaire afin d'éviter les effets hépatotoxiques des niacmes. La betaine n'est pas sous une forme à libération contrôlée.

On connaît de par WO 00/ 51596 de l'inventeur l'activité antithrombotique de Ia betaine. La publication "Betaine supplementation decreases plasma homocysteine concentrations but does not affect body weight, body composition, or resting energy expenditure in human subjects Ursula Schwab et al , Am J Clin Nutr 2002;76:961" décrit l'effet de la bétaine, chez des volontaires obèses, sur la pression diastolique, les taux d 'homocysteine et les taux d'HDL.

La publication "Betaine, a Promising New Agent for Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis: Results of a Pilot Study Manal F. Abdelmalëk^" et al, The American Journal Of Gastroenterology Vol. 96, No. 9, 2001" décrit l'effet hépatoprotecteur de la bétaine et son effet régulateur sur les transaminases.

On connaît par WO 02/ 062322 de l'inventeur les formes à libérations contrôlées de bétaine ainsi que l'association de la bétaine avec les statines et le ciprofibrate. Ce document n'enseigne pas la combinaison d'une forme à libération contrôlée de bétaine avec une forme contenant des statines ou du ciprofibrate.

WO 02/ 062322 décrit l'association de la bétaine dans sa forme à libération immédiate avec les statines et le ciprofibrate mais ne décrit pas une composition pharmaceutique comprenant une bétaine sous une forme à libération contrôlée et/ou retard et/ou flottante combinée à un agent anti-cholestérol.

Aucune des publications précédentes ne décrit une composition pharmaceutique comprenant une bétaine sous une forme à libération contrôlée et/ou retard et/ou flottante combinée à un agent anti-cholestérol.

L'administration de la bétaine permet d'abaisser la concentration d'homocystéine dans le sang. Les patients homocystinuriques pour près de la moitié sont traités avec de hautes doses orales de bétaine de 6 grammes à 20 grammes par jour. Ces doses élevées de bétaine sont nécessaires afin d'atteindre des concentrations plasmatiques chez les patients de l'ordre de 200 à 400 μMol/L et par conséquent de réduire les taux d'homocystéine (An indirect response model of homocysteine suppression by betaine: optimising the dosage regimen of betaine in homocystinuria, Angela Matthews et al, Br J Clin Pharmacol, 54, 140-146). De telles doses sont inacceptables d'un point de vue « compliance » pour un patient. Il ressort également qu'après administration orale du Cystadane® (poudre de betaine anhydre) la biodisponibilité absolue de la betaine apparaît comme étant très faible, de l'ordre de 10 % (Schwahn BC et al : Pharmacokinetics of oral betaine in healthy subjects and patients with homocystinuria. Br J Clin Pharm. 2003 Jan;55(l):6-13). Dans cette même publication, il apparaît que la betaine après administration atteint rapidement un pic plasmatique (efficacité optimale) dont la durée est relativement courte.

Dans l'étude "Betaine, a Promising New Agent for Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis: Results of a Pilot Study. Abdelmalek et al", la betaine est administrée à des doses orales de 20 grammes jour, c'est-à-dire que pour atteindre une dose thérapeutiquement effective dans ce type de pathologie, similaire à celles induites par les agents anti-cholestérol, il est nécessaire d'administrer de grandes quantités de betaine. Ces hautes doses étant en concordance avec celles utilisées dans les expérimentations animales.

Il apparaît donc que pour pouvoir atteindre un seuil de protection hépatique utile ou une réduction suffisante de l'homocystéine dans le corps, il est nécessaire d'administrer, en combinaison avec les agents anti-cholestérol, de grandes quantités de betaine au détriment de la commodité du traitement, ce qui pour des traitements au long cours peut s'avérer contraignant et compromettre la stricte observance du patient et de là le résultat thérapeutique final.

Pour les raisons ci-dessus l'administration équimolaire de niacines avec la betaine pourrait également souffrir de ce manque de commodité eu égard à la quantité thérapeutique des niacines à administrer, c'est-à-dire 4 à 8 grammes par jour en trois prises, dose à laquelle il faudrait ajouter la même quantité de betaine, ce qui équivaudrait à une combinaison médicamenteuse de 8 à 16 grammes par jour. De plus, à la lumière des doses utilisées dans l'étude de Abdelmalek et al, il n'est pas sûr que cette dose équimolaire soit suffisante pour qu'un effet hépatoprotecteur de la bétaine puisse être atteint.

Pour les mêmes raisons de commodité, l'utilisation de niacines retard à la dose de 1000 à 2000 mg/jour serait encore contraignant (dose de 2 à 4 grammes de la combinaison niacin retard/bétaine à libération immédiate) ne procurerait qu'une faible teneur de 100 à 200 mg de bétaine totale circulante, ce qui est insuffisant pour l'effet protecteur recherché.

Concernant l'association d'une bétaine avec un fibrate les auteurs de DE 19910682 décrivent l'utilisation jusqu'à 20 grammes/jour d'une bétaine à libération immédiate. Dans l'exemple 3 il décrivent une tablette effervescente contenant 2 grammes de bétaine (à libération immédiate) plus 1,2 grammes de Gemfïbrozil, plus les excipients permettant l'effervescence, ce qui selon l'état de la technique galénique devrait donner une tablette effervescente d'un poids total de ± 4 à 5 grammes et d'un diamètre de plus de 2 centimètres. Un tel médicament ne serait pas très commode pour une utilisation au long terme, sa taille et sa présentation risquant de compromettre une stricte observance de son usage. De plus la quantité de bétaine utilisée risque de ne pas procurer la protection désirée tant au niveau du foie que dans la réduction de l'homocystéine.

Concernant la . combinaison d'une bétaine avec les statines dans WO 02/ 062322, l'inventeur décrit une combinaison où la bétaine est sous une forme à libération immédiate, c'est-à-dire que pour atteindre un effet protecteur il est nécessaire d'administrer plusieurs grammes par jour. Les statines sont administrées à de très faibles doses (de 0,2 mg à 80 mg par jour) et une combinaison avec une bétaine à libération immédiate en quantité suffisante pour un effet hépatoprotecteur et/ou thérapeutique (c'est-à-dire plusieurs grammes) pourrait nuire à l'absorption optimale de ces statines du fait de leur très faible ratio dans ladite combinaison. De fait, dans une telle combinaison les statines se retrouveraient noyées et entraînées par l'excès de bétaine, ceci en réduisant la quantité de statines qui atteindrait le flux sanguin compromettrait leur efficacité thérapeutique. Une combinaison dans cette forme, la bétaine étant un surfactant, aurait le désavantage de lessiver ou de masquer la quantité thérapeutique très minime des statines administrées, d'où la nécessité d'une administration particulière de la bétaine afin d'éviter de perdre ou de masquer la substance anti-cholestérol.

II apparaît donc que les combinaisons de bétaine à libération immédiate avec des agents anti-cholestérol antérieurement décrites présentent de nombreux désavantages. Ces désavantages sont notamment dus aux interactions possibles des bétaines avec les agents anti-cholestérol sur les sites d'absorption, aux grandes quantités de bétaine à administrer avant d'atteindre des concentrations à effet thérapeutique protecteur et qui ne semblent pas atteintes dans ces combinaisons antérieures, et au manque de contrôle de la présence et de la concentration dans le corps des bétaines. De plus, les combinaisons connues antérieurement décrivent des formes galéniques contraignantes et manquant de commodité à l'usage ce qui est un facteur avéré de mauvaise observance dans les traitements au long cours et qui pourrait compromettre le résultat thérapeutique final.

De manière surprenante, l'inventeur a découvert que le fait de combiner une bétaine sous une forme à libération contrôlée et/ou retard et/ou flottante à un agent anti- cholestérol permettait d'éviter ces désavantages. Les combinaisons de l'invention améliorent la commodité d'usage et l'observance des traitements, sont plus sûres et plus efficaces, et ce résultat étant atteint tout en réduisant la quantité de bétaine, voire d'agent anti-cholestérol à administrer. En contrôlant de manière optimale la présence et la concentration de bétaine dans le corps, les combinaisons de l'invention, eu égard aux nombreuses propriétés pharmacologiques de la bétaine, sont plus efficaces et plus sûres thérapeutiquement comparativement aux combinaisons antérieures ainsi qu'aux traitements existants. L'utilisation des formes à libérations contrôlées et/ou retard et/ou flottantes de bétaine dans les combinaisons de l'invention constitue, par les avantages qu'elle apporte, une amélioration très notable à l'état de Ia technique. Manières de réaliser l'invention

Une des manières d'optimiser l'invention consiste à adopter en fonction des caractères physicochimiques de chacun des agents anti-cholestérols, revendiqués dans la combinaison de l'invention, la stratégie de formulation qui pourrait optimiser son efficacité thérapeutique, augmenter sa sécurité d'emploi en réduisant les effets secondaires et améliorer l'attractivité de sa forme afin d'augmenter l'observance des traitements.

Par exemple pour les statines, afin d'éviter le lessivage, on peut adopter des formulations comportant des compartiments avec des indices ou courbes de dissolutions différents permettant l'absorption d'une molécule puis d'une autre ici préférentiellement une statine puis une bétaine et optionnellement un troisième agent thérapeutique.

Pour les agents anti-cholestérol, préférentiellement les fibrates on peut adopter les techniques de micronisation où au moins une bétaine est utilisée comme tensioactif ou surfactant, ceci permettant d'éviter l'emploi d'autres surfactants et les effets secondaires liés auxdits surfactants. L'invention a donc également pour objet un procédé de préparation de fibrate micronisé (taille moyenne en poids de moins de lOμm, en particulier de moins de 5μm, de préférence de moins de 2μm, voire de moins de 1 μm), dans lequel du fibrate solide est micronisé en présence de bétaine, le rapport en poids fibrate /bétaine étant avantageusement inférieur à 1. Dans le cas des niacines on pourrait opérer le mélange bétaine/niacine avant d'y adjoindre les excipients nécessaires à la libération contrôlée, ceci permettant de réduire la quantité des excipients. On peut également associer chimiquement, synthétiser ou lier une bétaine à une niacine, ceci permettant d'améliorer la biodisponibilité, le profil pharmacocinétique et/ou le profil pharmacologique d'au moins une des deux substances. L'invention a donc aussi pour objet une niacine- bétaine. Dans le cas des séquestrants de bile, ceux-ci n'étant pas absorbés ils pourraient permettre d'augmenter le temps de résidence gastrique d'au moins une bétaine afin d'en augmenter et/ou d'en contrôler la libération, la biodisponibilité et/ou l'absorption. Pour ce faire, au moins une bétaine peut être liée, associée et/ou synthétisée aux séquestrants de bile.

S 'agissant de l'association de molécules avec des caractères physicochimiques parfois antagonistes, il sera dans certain cas utile de formuler chacun des principes actifs de la combinaison de l'invention séparément et avantageusement de les isoler l'un de l'autre.

A cet effet on pourrait adopter par exemple une capsule contenant deux compartiments l'un contenant l'agent anti-cholestérol pour un relargage immédiat, l'autre contenant au moins une bétaine étant destinée à un relargage contrôlé. On pourrait également munir une forme solide ou semi solide contenant la bétaine ou l' anti-cholestérol d'une ou de plusieurs couches barrières ou protectrices. Dans un aspect particulier, l'agent anti-cholestérol pourra être en partie ou totalement relargué de manière contrôlée ou retard. Dans un autre aspect, la capsule comprendra plus de deux compartiments, lesdits compartiments pouvant avoir des indices ou courbes de dissolutions différents et pouvant servir à libérer de manière contrôlée au moins une bétaine et optionnellement au moins un agent anti -cholestérol, ledit agent anti-cholestérol pouvant optionnellement être libéré de manière contrôlée. Dans ce cas, optionnellement au moins un compartiment pourrait contenir un troisième agent thérapeutique, par exemple de l'aspirine.

Dans un autre aspect l'agent anti-cholestérol et la bétaine et optionnellement d'autres agents thérapeutiques pourront être séparés par un ou plusieurs films et/ou par un ou des excipients pharmaceutiquement acceptables. Dans un autre aspect l'agent anti-cholestérol et la bétaine pourront être liés ou associés en partis ou complètement.

Les formes décrites dans PCT/ IB 02/ 04923 de l'inventeur pourront être utilisées, si ce n'est que l'aspirine est remplacée et/ou supplémentée par un ou plusieurs agents anti-cholestérol, lesdits agents pouvant être optionnellement, micronisés, mis sous formes micro et/ou nano sphéroïdiques et/ou sphéronisés en présence de bétaine et optionnellement en présence d'un ou plusieurs excipients, lesdits excipients pouvant optionnellement assurer une libération contrôlée d'une bétaine et/ou d'un agent anti¬ cholestérol, et/ou une biodisponibiliîé accrue. Dans UΓJ aspect particulier, lesdites formes pourront comprendre un autre agent thérapeutique supplémentaire, préférentiellement l'aspirine.

Dans un autre aspect de l'invention, la bétaine pourra être utilisée en combinaison avec de l'aspirine et un agent anti-cholestérol, tel une statine, pour la confection d'un médicament. Dans ce cas la bétaine pouvant être à libération contrôlée ou immédiate.

Dans un autre aspect de l 'invention, la bétaine pourra être utilisée comme surfactant notamment dans les formes micronisées, micro et/ou nano sphéroïdiques et/ou sphéronisées des agents anti-cholestérols. La bétaine en tant que surfactant pourra être complètement ou en partie sous une forme à libération immédiate et/ou complètement ou en partie sous une forme à relargages et/ou libérations contrôlés. L'avantage de l'utilisation d'une bétaine en tant surfactant ou tensioactif dans les combinaisons de l'invention réside dans le fait que la bétaine est très peu toxique, contrairement à d'autres surfactants utilisés avec des agents anti-cholestérol notamment le sodium lauryl sulfate utilisé dans les formulations de fenofibrate micronisé, notamment dans le Tricor ®. La bétaine dans ce cas pouvant jouer le multiple rôle de surfactant ou tensioactif, de substance thérapeutique réduisant les effets secondaires des agents anti-cholestérol et de substance thérapeutique protectrice quant à diverses pathologies notamment les maladies cardiovasculaires et le syndrome métabolique. La bétaine sert dans ce cas également à améliorer la biodisponibilité de l'agent anti-cholestérol par rapport à la biodisponibilité dudit agent sans surfactant ou tensioactif.

La composition suivant V invention est donc avantageusement exempte de tensioactif du type sodium lauryl sulfate. Selon une forme particulière, la composition contient en tant que surfactant ou tensioactif, sensiblement uniquement de la bétaine, en particulier de la glycine bétaine. La bétaine, en particulier la glycine bétaine, forme plus de 90% en poids, de préférence plus de 95% en poids, plus spécifiquement plus de 99% en poids des surfactants ou tensioactifs présents dans la composition. La bétaine, en particulier la glycine bétaine, de préférence sous forme anhydre, en tant que surfactant ou tensioacûî pourra être- mélangée à l'agent anti-cholestérol avant, pendant ou après micronisation et/ou nanonisation (mise sous forme de particules inférieures au micron). La bétaine, en particulier la glycine bétaine, permet d'améliorer la biodisponibilité de l'agent anti-cholestérol, en particulier des fîbrates et des statines, par exemple lorsque l'agent anti-cholestérol est micronisé ou nanonisé en présence de bétaine, en particulier de glycine bétaine. Dans un aspect particulier, ce mélange pourra comprendre additionnellement des excipients, notamment des excipients destinés à assurer et/ou contrôler une meilleure biodisponibilité, profil de libération, temps de résidence gastrique ou absorption par le corps, lesdits excipients pouvant être mélangés avant, pendant ou après micronisation.

La présente invention décrit également un kit comprenant au moins deux formulations : Une première étant une formulation à usage oral ou pour administration orale comprenant au moins une bétaine ses sels, ses esters et ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables et leurs mélanges, et une deuxième contenant un agent anti-cholestérol, avantageusement à usage oral ou pour administration orale .

Un kit comprenant au moins deux formulations :

Une première étant une formulation à usage oral comprenant au moins une bétaine ses sels, ses esters et ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables et leurs mélanges, ladite bétaine étant sous une forme à libération contrôlée et/ou retard et/ou flottante, et une deuxième contenant un agent anti -cholestérol , avantageusement à usage oral ou pour administration orale .

Dans un aspect particulier de l'invention, les séquestrant de bile tels que les cholestyramines, le colesevelam et le colestipol pourront être associés à au moins une bétaine afin d'augmenter le temps de résidence gastrique de cette bétaine et permettre I I d'en augmenter la biodisponibilité et/ou d'en contrôler la libération et/ou l'absorption.

Dans un autre aspect de l'invention les betaines et les agents anti-cholestérol pourront être formulés ensemble dans des gels et/ou des suspensions lesdits gels et/ou suspensions comprenant optionnellement un ou des solvants et/ou un ou des excipients, lesdits excipients permettant optionnellement d'augmenter la biodisponibilité et/ou de contrôler la libération et/ou l'absorption d'au moins une bétaine et/ou au moins un agent anti-cholestérol.

Dans une forme particulière les betaines et/ou les agents anti-cholestérol pourront être pellicules et/ou séparés par un ou des films hydrosolubles et/ ou non hydrosolubles.

Le terme bétaine et/ou au moins une bétaine et/ou betaines dans le champ de la présente invention fait référence aux betaines décrites et revendiquées dans les applications WO 00/ 51596, WO 02/ 062322 et PCT/ IB 02/ 04923 de l'inventeur dont les textes et revendications sont inclus et revendiqués dans la présente invention. Les betaines ainsi que les combinaisons de betaines entre elles, et les combinaisons de betaines avec d'autres molécules décrites dans ces applications, pourront dans le champ de la présente invention être formulées, manufacturées, synthétisées, combinées et présentées selon l'invention en une forme flottante à libération contrôlée ou non et/ou une forme à libération contrôlée.

Les termes " bétaine" et/ou " au moins une bétaine" et/ou "betaines" employés dans la présente invention se réfèrent aux composés choisis dans les groupes consistant en des betaines lipidiques, des lipides de bétaine, et/ou des betaines de formule (CH₃)₃N⁺ — (CH₂)_n — COO ^" avec n un nombre entier de 1 à 5, (préférablement la glycine bétaine n = 1), leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs esters, leurs précurseurs et leurs mélanges.

Les termes " betaines lipidiques " et " lipides de bétaine " se réfèrent aux lipides de bétaine et/ou betaines lipidiques qui sont des éléments structuraux des membranes que l'on trouve communément dans les fougères, les mousses, les mycètes, les champignons, les amibes, les eucaryotes, les plantes sauvages et les algues. Les lipides de bétaine sont des glycérolipides non phosphoriques éthers liés, qui ressemblent par leur structure générale à la plus communément connue phosphatidylcholme. Les plus communs des glycérolipides contiennent une portion de diacyl glycérol à laquelle un groupe polaire est attaché. Ce groupe polaire peut être une portion carbohydrate comme dans les galactolipides très abondants dans les plantes ou un phosphorylester comme dans les glycéro phospholipides, la classe lipidique la plus commune chez les animaux. Les lipides de bétaine représentent une troisième classe de glycérolipides dans lequel un alcool aminé quaternaire est lié dans une liaison éther à la portion diacylglycerol. Ils peuvent être obtenus par extraction, biosynthèse ou par synthèse. Les lipides de bétaines diacylglyceryl- 0-4' - (N, N, N- trimethyl) homoseήne et une proche isoforme le diacylglyceryl - 0-2' - (hydroxymethyl) (N, N, N- trimethylj-β-alanine sont les plus communs.

Les termes "betaine étant sous une forme à libération contrôlée et/ou retard et/ou flottante" se réfèrent et revendiquent les formes et formulations décrites dans WO 02/ 062322, PCT/ IB 02/ 04923 et BE 2003/0248 de l'inventeur dont les textes et revendications sont inclus et revendiqués dans la présente invention. Lesdits termes se réfèrent également à toutes les méthodes et techniques connues de l'homme de l'art, pour contrôler, maintenir, retarder, accélérer et/ou augmenter l'absorption par le corps humain d'une ou plusieurs substances thérapeutiques ainsi que les combinaisons de ces actions. Ces actions s 'appliquant ici préférentiellement aux bétaines mais peuvent dans un aspect de l'invention s'appliquer également aux anti-cholestérols.

Dans un aspect particulier de l'invention les bétaines dans leurs formes à libérations contrôlées pourront être combinées à d'autres molécules, médicaments et principes actifs connus par l'homme de l'art pour leurs effets délétères sur le foie et/ou pour élever les taux de transaminases et/ou les taux d'homocystéine. Dans de telles combinaisons, les bétaines pourront réduire les effets secondaires et/ou augmenter l'effet thérapeutique desdites molécules.

Des aspects et particularités de l'invention sont décrits dans les revendications. L'invention a donc pour objet une composition pharmaceutique pour le traitement de cholestérol chez Yhomme ou pour prévenir des problèmes de cholestérol chez l'homme, ladite composition à usage oral ou pour administration orale comprenant: (1) au moins une bétaine, ses sels, ses esters et ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables et leurs mélanges, ladite betaine étant sous une forme à libération contrôlée et/ou retard et/ou flottante et/ou apte à être flottante en contact avec le milieu gastrique et/ou intestinal et

(2) au moins un agent anti-cholestérol choisi parmi les groupes a) des fibrates tels que les befïbrates, les bezafibrates, ciprofibrates, clofïbrates, clofibrates calcique, clofibrates d'aluminium, clofibrates de pyridoxine, clofibrides, fenofibrates, fenofibrates micronisés, fénofibrates comicronisés, fénofibrates nanonisés (réduit en particules de moins de 1 μm), gemfibrozils et/ou

b) le groupe des statines telles que l'atorvastatine calcique, la cerivastatine, la cilastatine sodique, la fluvastatin sodique, la lovastatine, la nystatine, la pentostatine, la pravastatine sodique, la simvastatine, la somatostatine et/ou

c) le groupe des niacins tels que les niacimides, l'inositol nicotinate, l'exaniacinate, le nicotinate sodique et l'acide nicotinique et/ou

d) le groupe des séquestrants de bile tels que les cholestyramines, le colesevelam et le colestipol.

e) les mélanges d'un ou plusieurs composés de ces groupes

Avantageusement, la bétaine est à libération contrôlée assurant une libération de bétaine pendant au moins 4 heures, de façon avantageuse pendant au moins 6 heures, de préférence pendant au moins 12 heures.

De préférence, la bétaine est sous une forme flottante ou apte à être flottante dans l'estomac et/ou l'intestin. Selon une forme de réalisation avantageuse, la composition se présente sous la forme de dose unitaire contenant de 250 mg à 2500 mg de bétaine, en particulier de 400 mg à 1200 mg.

Selon un détail d'une forme de réalisation préférée, la composition se présente sous la forme de dose unitaire contenant une dose d'anti-cholestérol pour un traitement anti-cholestérol pendant 12 heures ou au moins 12 heures, en particulier pendant 24 heures ou au moins 24 heures.

Selon une caractéristique d'une forme de réalisation, la composition comporte une ou des formes solides ou semi solides à libération contrôlée de betaine ne contenant pas d'anti-cholestérol et une ou des formes solides ou semi-solide contenant un anti-cholestérol, mais avantageusement pas de bétaine.

Selon un détail avantageux, la composition pharmaceutique suivant l'invention contient une dose d'un agent anti-cholestérol pour obtenir une diminution donnée ou déterminée de LDL, ladite dose correspondant à moins de 80% en poids, avantageusement à moins de 60% en poids de la dose dudit agent anti-cholestérol qui administré seul permet une diminution de LDL égale à ladite diminution de LDL donnée ou déterminée.

Selon une forme de réalisation particulière, l'agent anti-cholestérol, en particulier le fénofibrate et/ou une statine, est comicronisé ou co nanonisé avec de la bétaine, en particulier de la glycine bétaine.

L'invention a encore pour objet une composition de fénofibrate contenant du fénofibrate comicronisé ou réduit en particules de moins de lμm (nanonisé), en présence de bétaine, en particulier de glycine betaine ou d'un sel de celle-ci. De préférence au moins 50% du fénofibrate de la composition est comicronisé ou réduit en particules de moins de 1 μm en présence de bétaine. L'invention a enfin pour objet une composition de statine contenant une statine comicronisée ou réduite en particules de moins de lμm (nanonisée)_^ en présence de bétaine, en particulier de glycine bétaine ou d'un sel de celle-ci. De préférence au moins 50% de la statine de la composition est comicronisée ou réduite en particules de moins de 1 μm en présence de bétaine.

Exemple 1 comprimé bétaine flbrate

Ingrédient mg/ comprimé

Bétaine Anhydre 450,00

Fenofibrate micronisé 100,00

(5 à 20 μm)

Lactose Ph. Eur. 48,00

Ethylcellulose 110,00

(Relargage .RTM. )

Eau pure Ph. Eur. 150,00*

Alcool Cetostearyl 42,00

Ph. Eur.

Magnésium Stéarate 20,00

Ph. Eur.

Talc Ph. Eur. 30,00

TOTAL 800,00

* Eliminée durant le processus

Procédé d'obtention

La bétaine, préférablement de la glycine bétaine anhydre et le lactose ont été égrenés, puis transférés dans un granulateur vibrant et vaporisés avec de l' ethylcellulose et de l'eau. Les grains obtenus sont alors séchés à 60 degrés C. et passés par un tamis de 0,4 mm. Les granules obtenus sont alors mélangés avec l'alcool cetostearyl et le tout mixé énergiquement. La mixture obtenue est passée par un tamis de 0,5, laissée refroidir, puis est mixée avec le fenofïbrate micronisé, le talc purifié et le stéarate de magnésium. Le résultat obtenu étant compressé dans une presse afin d'obtenir des comprimés d'un poids de 800 mg

Les comprimés obtenus sont alors recouverts par un film ayant les caractéristiques suivantes :

Ingrédient mg/ comprimé

Hydropropylmethylcellulose 0,77

Ph. Eur. 15 cps (Methocel El 5)

Hydroxypropylmethylcellulose 3,87

(Ph. Eur. 5 cps (Methocel E5)

Opaspray M- 1 -711 IB (33% solids) 2,57

Polyethylene glycol 400 USNF 0,52

Talc Purifié Ph. Eur. 0,27

Eau Purifiée Ph. Eur. 55,52*

* Eliminée durant le processus

Exemple 2 comprimé betaine flbrate

Ingrédient mg/ comprimé

Betaine Anhydre 350,00

Fenofïbrate micronisé 60,00 (5 à 20 μm) Lactose Ph. Eur. 35,00

Ethylcellulose USNF 90,00 (Ethocel 45 CP)

Eau pure Ph. Eur. 120,00*

Alcool Cetostearyl 32,00 Ph. Eur. Magnésium Stéarate 17,00 Ph. Eur.

Talc Ph. Eur. 16,00

_JTOTAL 600,00

* Eliminée durant le processus

Procédé d'obtention La bétaine, préférablement de la glycine betaine monohydrate, le fenofïbrate micTonisé et le lactose ont été égrenés, puis transférés dans un granulateur vibrant et vaporisés avec de l'ethylcellulose et de l'eau. Les grains obtenus sont alors séchés à 60. degrés C. et passés par un tamis de 0,4 mm. Les granules obtenus sont alors mélangés avec l'alcool cetostearyl et le tout mixé énergiquement. La mixture obtenue est passée par un tamis de 0,5, laissée refroidir, puis est mixée avec le talc purifié et le stéarate de magnésium. Le résultat obtenu étant compressé dans une presse afin d'obtenir des comprimés d'un poids de 600 mg.

Les comprimés obtenus sont alors recouverts par un film ayant les caractéristiques de l'exemple 1.

Exemple 3 comprimé betaine fîbrate

On a répété les mêmes proportions que dans l'exemple 2, mais la bétaine et le fenofibrate ont. été préalablement co-micronisés avec un agent tensioactif.

Exemple 4 comprimé betaine niacin

Ingrédient mg/ comprimé

Niacine 455,00 Betaine 285,00

Hydroxypropyl Methyl cellul ose 2910 45,00

(Methocel E15LV, Dow)

Hydroxypropyl Methylcellulose 2208 98,00

(Methocel KlOO mCR, Dow)

Huile végétale hydrogénée 75,00

(Lubritab, Mendell)

Glyceryl Behenate 0.50 17,00

(Compritol 888)

Magnésium Stéarate 25,00

TOTAL 1000,00

Procédé d'obtention

Pour réaliser le comprimé de l'eau purifiée est chauffée à 95 degrés C. dans un récipient en acier inoxydable. Le Methocel El 5LV en poudre est lentement ajouté en mélangeant jusqu'à l'obtention d'une suspension homogène. La vitesse de rotation ayant été ajustée afin d'éviter l'entrée excessive d'air dans la solution par le vortex. . Puis de l'eau très froide est lentement ajoutée et le mélange mixé énergiquement jusqu'à ce qu'une solution claire ait été obtenue, ceci à une température inférieure à 20 degrés. C. Le mélange étant continué pendant 20 minutes supplémentaires. L'huile végétale hydrogénée est passée alors à travers un tamis N° 16 et additionnée au mélangeur. Les poudres de niacin et de bétaine monohydrate sont alors ajoutées au mixeur et mélangées pendant à peu près 15 minutes, puis le Methocel K100 mCR est alors ajouté et le tout de nouveau mélangé pendant 15 minutes supplémentaires. Puis la solution de Methocel E 15LV est vaporisée sur la mixture qui est encore mélangée pendant 2 minutes. Les granulés secs obtenus étant passés à travers un tamis N⁰16. Le résultat final étant compressé dans une presse excentrique afin de réaliser des comprimés de 1000 mg. Exemple 5 capsule betaine statine

Préparation d'un granulé bétaine/statine à libération prolongée.

On effectue un mélange comprenant 37% d'un comprimable Eudragit RPL RTM , 61% de bétaine anhydre, 1% de stéarate de talc et 1% magnésium. Après traitement dans un mélangeur Turbula T2C, le mélange a été compacté au moyen d'un appareil EKO de Korsch à 40,000 N/cm², puis a été transformé en granulés au moyen d'un granuleuse Erweka TG II S. Les granulés ont été ensuite triés au moyen d'une vibreuse ne gardant que les fractions ayant un diamètre entre 100 et 150. μm. Les granulés ainsi obtenus étant utilisés pour remplir des capsules multi-compartiments, dont un compartiment contient une statine (de 20 à 250 mg) destinée à être libérée immédiatement dans le tractus gastro-intestinal, et l'autre compartiment destiné à contenir le granulé de bétaine (de 400 à 1000 mg) apte à former une forme flottante dans l'estomac ou le début du tractus gastro-intestinal.

L'exemple 5 a été opéré avec l'atorvastatine, la cerivastatine, la cilastatine, la fluvastatine, la lovastatine, la nystatine, la pentostatine, la pravastatine, la simvastatine, et la somatostatine.

Exemple 6

L'exemple 5 a été répété si ce n'est que la statine a été formulée ou une forme à libération contrôlée, par exemple grâce à une couche polyacrylate (méthacrylate) insoluble dans l'eau.

Exemple 7

Les exemples 5 et 6 ont été répétés, si ce n'est qu'au lieu d'utiliser une statine, on a utilisé respectivement chacun des composés suivants : befibrate, bezafibrate, ciprofibrate, clofibrate, clofibrate calcique, clofibrate d'aluminium, clofibrate de pyridoxine, clofibride, fenofibrate, fenofibrate micronisé, gemfibrozil, cholestyramine, le colesevelam, le colestipol, niacimide, Pinositol nicotinate, l'exaniacinate, le nicotinate sodique et l'acide nicotinique.

Exemple 8

On a répété les exemples 1 et 2, si ce n'est qu'on a utilisé du fénofibrate co-micronisé en présence de glycine bétaine, le fénofibrate co-micronisé ayant une taille inférieure à 2μm.

Exemple 9

On a répété l'exemple 8, si ce n'est que le fénofibrate est nanonisé (réduit en particules de taille inférieure à 0,5μm, en particulier inférieure à 250 nm) en présence de glycine bétaine.

Les exemples ainsi décrits illustrent mais ne limitent pas l'invention.

Claims

Revendications

1. Une composition pharmaceutique à usage oral comprenant: (1) au moins une bétaine, ses sels, et leurs mélanges, ladite betaine étant sous une forme à libération contrôlée et/ou retard et/ou flottante et/ou apte à être flottante en contact avec le milieu gastrique et/ou ^"intestinal et^' (2) au moins un agent anti-cholestérol choisi parmi le groupe constitué a) les fibrates pharmaceuticalement acceptables, tels que les befibrates, les bezafibrates, ciprofibrates, clofibrates., clofibrates calcique, clofibrates d'aluminium, clofibrates de pyridoxine, clofibrides, fenofîbrates, fenofibrates micronisés, fénofibrates nanonisé, gemfibrozils et

b) les statines pharmaceuticalement acceptables, telles que Patorvastatine calcique, la cerivastatine, la cilastatine sodique, la fluvastatin sodique, la lovastatine, la nystatine, la pentostatine, la pravastatine sodique, Ia simvastatine, la somatostatine et

c) les niacins pharmaceutiquement acceptables, tels que les niacimides, l'inositol nicotinate, Fexaniacinate, Ie nicotinate sodique et l'acide nicotinique et/ou

d) les séquestrants de bile pharmaceutiquement acceptables, tels que les cholestyramines, le colesevelam et le colestipol, et

e) les mélanges de ceux-ci

2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la bétaine est sous une forme à libération contrôlée assurant une libération de bétaine pendant au moins

4 heures, de façon avantageuse pendant au moins 6 heures, de préférence pendant au moins 12 heures.

3. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en que la bétaine est sous une forme flottante ou apte à être flottante dans l'estomac et/ou l'intestin.

4. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle se présente sons la forme de dose unitaire contenant de 250 mg à 2500 mg de bétaine, en particulier de 400 mg à 1200 mg.

5. Composition suivant la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de dose unitaire contenant une dose d'anti-cholestérol pour un traitement anti-cholestérol pendant 12 heures ou au moins 12 heures, en particulier pendant 24 heures ou au moins 24 heures.

6. Composition suivant la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle comporte une ou des formes solides ou semi solides à libération contrôlée de betaine ne contenant pas d'anti-cholestérol et une ou des formes solides ou semi-solides contenant un anti- cholestérol, mais avantageusement pas de bétaine.

7. Composition pharmaceutique comprenant une bétaine, de l'aspirine et un agent anti-cholestérol.

8. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient une dose d'un agent anti-cholestérol pour obtenir une diminution donnée ou déterminée de LDL , ladite dose correspondant à moins de 80% en poids, avantageusement à moins de 60% en poids de la dose dudit agent anti-cholestérol qui administré seul permet une diminution de LDL égale à ladite diminution de LDL donnée ou déterminée.

9. Composition suivant l'une quelponque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un agent ou mélange tensioactif constitué à plus de 90% en poids, de préférence à plus de 95% en poids, plus spécifiquement à plus de 99% en poids d'une ou de bétaines, en particulier de glycine bétaine.

10. Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractéήsée en ce que l'agent anti-cholestérol, en particulier le fénofibrate, est comicronisé ou co nanonisé avec de la bétaine.

11. Composition de fénofîbrate contenant du fénofibrate comicronisé ou réduit en particules de moins de 1 μm, en présence de bétaine, en particulier de glycine betaine ou d'un sel de celle-ci.

12. Composition de statine contenant de la statine comicronisée ou réduite en particules de moins de lμm, en présence de bétaine, en particulier de glycine betaine ou d'un sel de celle-ci.