WO2006042825A1 - Verfahren zur ventilsteuerung bei der thermozyklisierung einer substanz zwecks pcr und zugehörige anordnung - Google Patents

Verfahren zur ventilsteuerung bei der thermozyklisierung einer substanz zwecks pcr und zugehörige anordnung Download PDF

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Abstract

Es soll eine Anordnung zur Thermozyklisierung einer Substanz geschaffen werden. Dabei werden erfindungsgemäß folgende Maßnahmen durchgeführt: Nach dem Einbringen der Probenflüssigkeit in die PCR-Kammer schließen steuerbare Ventile die PCR-Kammer automatisiert ab, wobei zumindest zum Zweck des Schließens der Ventile bei Überschreiten einer vorgegebenen Temperatur die Eigenschaften von Memory-Metall- oder Bimetall-Elementen genutzt werden. Dazu wird der mechanische Aktuator zum Betätigen der Ventile mit dem Heiz/Kühl-Element zur Durchführung der Thermozyklisierung thermisch gekoppelt.

Description

Beschreibung
Verfahren zur Ventilsteuerung bei der Thermozyklisierung ei¬ ner Substanz zwecks PCR und zugehörige Anordnung
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Ventilsteue¬ rung bei der Thermozyklisierung einer Substanz zwecks PCR. Daneben bezieht sich die Erfindung auf die zugehörige Anord¬ nung zur Durchführung des Verfahrens.
Zur Durchführung einer PCR („Polymerase Chain Reaction") in einem „Lab-on-a-Chip"-System gemäß eigener Anmeldung wird die PCR-Kammer über einen Zuflusskanal gefüllt und über einen Ab¬ flusskanal entleert. Während der Thermozyklisierung für die PCR werden Temperaturen zwischen 50 und 950C eingestellt. Da¬ bei steigt aufgrund von Ausgasen gelöster Luft und Wärmeaus¬ dehnung des Wassers der Druck in der Kammer an und es kann zu einer Verschiebung der Flüssigkeit und damit zu unkontrol¬ lierten Bedingungen während der PCR kommen. Um dies zu ver- meiden müssen sowohl Zufluss als auch Abfluss der PCR-Kammer verschlossen werden.
Zum Verschließen der PCR-Kammer kann eine bewegliche, elasti¬ sche Membran bzw. Folie auf den jeweiligen Kanal, z.B. Zu- flusskanal, gepresst werden. Dazu muss eine mechanische Kraft aufgewendet werden. Vom Stand der Technik sind verschiedene Ventil-Antriebssysteme bekannt.
Für die Entwicklung eines kostengünstigen, kleinvolumigen Ge- rätes sind diese bekannten Systeme ungeeignet, da sie eine Erhöhung der Komplexität und somit eine Erhöhung der Kosten und des Gerätevolumens mit sich bringen.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein verbessertes Verfah- ren zur Ventilsteuerung bei der Thermozyklisierung im Rahmen einer PCR anzugeben und eine zugehörige Anordnung zu schaf¬ fen. Die Aufgabe ist erfindungsgemäß durch die Maßnahmen des Pa¬ tentanspruches 1 gelöst. Eine zugehörige Anordnung ist im Pa¬ tentanspruch 5 angegeben. Weiterbildungen des Verfahrens und der zugehörigen Vorrichtung sind Gegenstand der Unteransprü- che.
Gegenstand der Erfindung ist also eine solche Ventilsteuerung bei der Thermozyklisierung einer Substanz zwecks PCR, wobei die PCR-Kammer durch steuerbare Ventile automatisiert ab- schließt. Dabei werden die thermischen Eigenschaften von Me¬ tallen dergestalt genutzt, dass sie mit dem für die PCR not¬ wendigen Heiz-/Kühl-Aktuator in unmittelbarem Kontakt stehen. Zumindest zum Verschließen der Ventile bei Überschreiten ei¬ ner vorgegebenen Temperatur werden dabei die thermischen Ei- genschaften von Metallen dadurch genutzt, dass entweder Memo¬ ry-Metall-Elemente oder aber Bimetall-Elemente eingesetzt werden, die im heißen Zustand die Schließposition der Ventile definieren. Bei Unterschreiten der vorgegebenen Temperatur kommen dagegen Federelemente zum Einsatz, die das Öffnen der Ventile bewirken.
Insbesondere macht sich die Erfindung die Technik der Memory- Metalle zunutze. Speziell bei Memory-Metallen ergibt sich durch die genau definierbare Umschalttemperatur ein optimales Schließverhalten, das vorteilhaft bei Ventilen für PCR-Kam- mern einsetzbar ist. Besonders vorteilhaft ist dabei auch, dass für die bestimmungsgemäße Anwendung eines Memory-Metall¬ getriebenen Ventils bei der PCR ein eigener thermischer Aktu- ator für Heizung bzw. Kühlung, der mit den Zielen der Geräte- entwicklung (Kosten, Baugröße) nicht vereinbar wäre, nicht notwendig ist. Es werden nämlich die bereits für die Thermo¬ zyklisierung vorhandenen Heiz- und Kühlelemente als Aktuator für die Memory-Metall-Technik genutzt, wobei deren spezifi¬ sche Anordnung und deren Betrieb wesentlich sind.
Weitere Einzelheiten und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Figurenbeschreibung von Ausführungsbei- spielen anhand der Zeichnung in Verbindung mit den Patentan¬ sprüchen.
Es zeigen in schematischer Darstellung:
Figur 1 schematisch das Prinzip der Erfindung Figur 2 und Figur 3 eine entsprechend aufgebaute Ventilan¬ ordnung im geöffneten und im geschlossenen Zustand und Figur 4 den zeitlichen Verlauf einer Thermozyklisierungs- kurve unter Einsatz der erfindungsgemäßen Ventil¬ steuerung.
In Figur 1 ist ein Fluidik-Kanal 1 dargestellt, der Quer- Schnittsdimensionen von 10 μm bis wenige mm hat. Der Fluidik- Kanal 1 steht in thermischem Kontakt 4 mit einem Heiz-/Kühl- Aktuator 6. Ein mechanischer Aktuator 5 steht als Ventil ebenfalls in Kontakt mit dem Heiz-/Kühl-Aktuator 6. Der me¬ chanische Aktuator ist z.B. eine Kombination aus Memory- Metall und einem Federelement, was anhand der Figuren 2 und 3 verdeutlicht wird.
Der Heiz-/Kühl-Aktuator kann mindestens zwei Temperaturen Ti und T2 einstellen. Dabei nimmt der mechanische Aktuator 5 zwei verschiedene Positionen 5a und 5b ein, so dass in der Position 5a/2a der Fluss im Kanal 1 ermöglicht wird und in der Position 5b/2b der Fluss im Kanal 1 unterbrochen wird.
Wenn der mechanische Aktuator so betrieben wird, dass bei Überschreiten einer niedrigen Temperatur, jedoch über Raum¬ temperatur (z.B. 4O0C) das Ventil 5 schließt, dann kann eine Probenflüssigkeit, in der eine PCR-Reaktion ablaufen soll, während des Aufheizens in einem vorbestimmten Volumenelement eingeschlossen werden und während der Thermozyklisierung zwi- sehen 5O0C und 950C in diesem Volumenelement gehalten werden. Nach Abschluss der Thermozyklisierung öffnet beim Abkühlen, d.h. Unterschreiten von 4O0C, das Ventil 5 und das PCR-Pro- dukt kann aus der PCR-Kammer herausgepumpt werden. In den Figuren 2 und 3 ist ein Ausschnitt aus dem Thermo- Aktuator-Bereich mit Heizung/Kühlung dargestellt, wie er ins¬ besondere in der parallelen Patentanmeldung der Anmelderin mit gleicher Anmeldepriorität im Einzelnen beschrieben ist. Dabei wird eine Cartridge (Karte) 100 in den Aktuatorbereich eingeschoben, um dort eine PCR durchführen zu können.
Im Einzelnen besteht die Karte als so genannte Cartridge 100 aus einem planaren mit Strukturen aus Mikrokanälen bzw. Mik- rokavitäten versehenen Kunststoffkörper 101, auf dem eine Fo¬ lie 121 aufgebracht ist. Im planaren Kunststoffkörper 101 ist eine Aussparung als Probenkammer 120 vorhanden. Strömungska¬ näle 134 und 135 dienen als Zufluss bzw. Abfluss für die Pro- benflüssigkeit .
Es sind weiterhin eine Wärmeankopplungsplatte 14, eine Ein¬ richtung mit Peltierelementen 16 und eine Einheit mit Kühl¬ körpern 17 angedeutet.
Auf der anderen Seite der Cartridge 30 befindet sich eben¬ falls eine gleiche Anordnung aus Wärmeankopplungsplatte 14, eine Einrichtung mit Peltierelementen 16 und eine Einheit mit Kühlkörpern 17, die in den Figuren 2 und 3 nicht dargestellt ist.
Wesentlich ist in Figur 2 und 3, dass in der Wärmeankopp¬ lungsplatte 14 Aussparungen 23, 24 vorhanden sind, in die z.B. kugelförmige Dichtungselemente 21 und 22 eingreifen kön- nen. Die Dichtungselemente 21 und 22 drücken mit ihrem Umfang auf die Folie 121 der Cartridge 100, wozu im Kunststoffkörper geeignete Aussparungen 136 und 137 vorhanden sind.
Rückseitig befindet sich zwischen der Wärmeankopplungsplatte 14 und der Einheit mit den Peltierelementen 16 ein Element 25 aus einem Memory-Metall, das endseitig jeweils von Federele¬ menten 26 und 27 abgestützt wird. Memory-Metalle sind vom Stand der Technik bekannt. Darunter werden solche metallischen Werkstoffe verstanden, die bei ei¬ ner definierten Temperatur durch diffusionslose (martensiti- sche) Phasenumwandlungen mikroskopisch ihre Struktur ändern. Dabei sind diese Werkstoffe durch Legierungen mit bestimmten Legierungskomponenten definiert. Geeignet sind dafür insbe¬ sondere Kupfer-Basis- oder Nickel-Basis—Legierungen, bei¬ spielsweise Cu-Zn-Al oder Ni-Ti.
Bei geeigneter Ausbildung eines Elementes aus einem solchen Werkstoff lässt sich die mikroskopische Strukturänderung in eine vorgegebene makroskopische Formänderung umsetzen, so dass derartige Memory-Metalle auch allgemein als Formgedächt¬ nis-Legierungen bezeichnet werden.
Durch die Wahl geeigneter Legierungskomponenten lassen sich definierte Sprungtemperaturen vorgeben. Damit können Formele¬ mente aus Memory-Metallen gebildet werden, die bei Erreichen dieser Temperatur ihre Form ändern und somit insbesondere ei- ne Schaltfunktion realisieren.
Bei dem Aufbau gemäß Figur 2/3 mit dem Element 25 ergibt sich folgende Funktion: Bei Unterschreiten einer vorgegebenen Tem¬ peratur hat das Memory-Metall-Element 25 eine Lage gemäß Fi- gur 2. Es ist insbesondere bei Raumtemperatur leicht verform¬ bar und wird durch die Federelemente 26/27 in der in Figur 2 dargestellten Form gehalten. Das Memory-Metall-Element 25 drückt also nicht auf die Ventilelemente 21 und 22, was be¬ deutet, dass beide Ventile 22, 22' offen sind und Probenflüs- sigkeit in die Untersuchungskammer 33 einströmen kann.
Wird nunmehr die Temperatur erhöht, tritt der Memoryeffekt ein, d.h. das Memory-Metall-Element 25 kehrt in seine vorpro¬ grammierte, starre Form zurück und überwindet die Federkraft der Federn 26 und 27. Durch den Druck der Ventilelemente 21 und 22 wird die Folie 32 verformt und der Zufluss 34 und 35 des Durchflusskanales wird abgeschlossen/abgedichtet. In Figur 4 ist der zeitliche Temperaturverlauf bei der PCR dargestellt: Aufgetragen ist auf der Abszisse die Zeit und auf der Ordinate die Temperatur im Bereich zwischen 2O0C (Raumtemperatur) und etwa 950C (obere Grenztemperatur der Thermozyklisierung) .
Im Bereich A wird bei offenen Ventilen die PCR-Kammer be¬ füllt. Anschließend wird beheizt, wobei bei Überschreiten der Temperatur T = 450C der Memory-Effekt des Elementes 25 zum Tragen kommt, so dass z.B. die Ventilkugeln 21, 22 mit kon¬ stanter Kraft die Folie auf den Karten-Grundkörper 101 drü¬ cken und somit die Probenkammer 133 dicht abschließen. Ein Flüssigkeitsstrom zwischen Probenkammer und Außenbereich ist nunmehr nicht mehr möglich.
Im Bereich B kann nunmehr die PCR durchgeführt werden: Dabei wird die Temperatur auf ca. 950C hochgefahren und variiert periodisch nach einem vorgegeben Programm entsprechend dem Graphen 41 zwischen diesem Wert und einer unteren Temperatur von ca. 5O0C mit einem Zwischenplateauwert von ca. 7O0C. Es können n Zyklen durchfahren werden.
Nach Abschluss der PCR wird im Bereich C abgekühlt und die PCR-Kammer entleert. Das PCR-Produkt kann zur weiteren Analy- se in der Cartridge transportiert werden.
Mit der beschriebenen Ventilanordnung ist also in einfacher Weise ein Öffnen und Verschließen der Probenkammer möglich, wobei das Öffnen jeweils bei Unterschreiten einer unteren Grenztemperatur nach Durchführung der PCR erfolgt. Da diese Ventilanordnung in einfacher Weise in den thermischen Aktua- tor mit Heizung und Kühlung integrierbar ist, ergibt sich für den spezifischen Anwendungszweck eine besonders einfache Problemlösung.
Gegebenenfalls können statt des Elementes 25 aus Memory- Metall auch Elemente aus Bimetall, d.h. Metallschichten mit unterschiedlichen Ausdehnungskoeffizienten, verwendet werden. Allerdings ergibt sich hier aufgrund der kontinuierlichen Formänderung des Bimetallelementes eine veränderte Schlie߬ funktion.
Wie Figur 4 zeigt, hat das Ventilelement aus Memory-Metall eine steile Schließfunktion, die dort durch den schraffierten Bereich 42 verdeutlicht wird. Dieser schmale Bereich 42 ist für die PCR besonders wichtig, insbesondere bei thermischer Ankopplung an den Heiz-/Kühl-Aktuator für die PCR.
Durch die spezifische Kombination der Memory-Metall-getrie¬ benen Ventile mit der Einheit zur Thermozyklisierung ergeben sich also beachtliche Einsparungen bei der Geräteentwicklung hinsichtlich Kosten und Baugröße.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Thermozyklisierung einer Substanz zwecks PCR, bei der eine Probenflüssigkeit in einer PCR-Kammer durch zyklisches Heizen und Kühlen einem vorgegebenen Temperatur¬ verlauf unterzogen wird, wobei zunächst eine geeignete Menge der Probenflüssigkeit in die PCR-Kammer gebracht wird, mit folgenden Maßnahmen:
- Nach dem Einbringen der Probenflüssigkeit in die PCR- Kammer schließen steuerbare Ventile die PCR-Kammer auto¬ matisiert ab, wobei
- zumindest zum Verschließen der Ventile bei Überschreiten einer vorgegebenen Temperatur die thermischen Eigen¬ schaften von Metallen genutzt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Öffnen der Ventile nach Abschluss der Thermozyklisierung erfolgt .
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zum Ausnutzen der thermischen Eigenschaften von Metallen Steuerelemente aus einem Memory-Metall verwendet werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zum Ausnutzen der thermischen Eigenschaften von Metallen
Steuerelemente aus einem Bimetall genutzt werden.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekenn¬ zeichnet durch folgende Maßnahmen zur Durchführung der PCR: - Zunächst wird die Kammer mit Probenflüssigkeit gefüllt,
- dann wird die Kammer durch Aufheizen selbsttätig tempera¬ turgesteuert geschlossen, so dass kein Stoffaustausch zwi¬ schen der Kammer und der Umgebung erfolgen kann,
- es erfolgt eine n-fache Thermozyklisierung nach vorgegebe- nem Programm,
- nach Abkühlen und selbsttätigem temperaturgesteuerten Öff¬ nen kann das PCR Produkt durch den Abflusskanal weiter¬ transportiert werden.
6. Anordnung zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 1 oder einem der Ansprüche 2 bis 5, mit einer Probenkammer (33) für die PCR (Polymerase Chain Reaction) , die einen Zufluss (34) und einen Abfluss (35), wobei die Probenkammer (33) in thermischem Kontakt mit einem Heiz-/Kühl-Aktuator (6, 14 - 17) steht und wobei der Zufluss (34) sowie der Abfluss (35) der Probenkammer (33) Ventile (21, 22) mit einem mechanischen Aktuator (25) aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass der me- chanische Aktuator (25) für die Ventile (21, 22) zumindest ein verformbares Element (25) , das temperaturabhängig in eine vorgegebene Ausgangsform zurückgeht, beinhaltet.
7. Anordnung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das verformbare Element (25) aus einem Memory-Metall besteht.
8. Anordnung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das verformbare Element (25) aus einem Bimetall besteht.
9. Anordnung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass dem verformbaren Element (25) wenigstens ein Federelement (26, 27) zugeordnet ist.
10. Anordnung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass zwei Federelemente (26, 27) vorhanden sind, die auf das ver¬ formbare Element einwirken.
11. Anordnung zur thermischen Nukleinsäure-Amplifikation, enthaltend eine Reaktionskammer mit einem Fluidik-Zufluss, einem Fluidik-Abfluss und mindestens einem Heiz-Kühl-Element, gekennzeichnet durch die Kombination folgender Merkmale: - Im Fluidikzufluss (34) und im Fluidikabfluss (35) sind Ventile (21, 22) angeordnet, als Mittel zum Schließen und Öffnen der Ventile (21, 22) ist mindestens ein Element (25) vorhanden, das tempera¬ turabhängig unterschiedliche Positionen einnehmen kann, - zwischen dem Mittel (25) zum Schließen und Öffnen der
Ventile (21, 22) und dem Heiz/Kühl-Element (6, 14 bis 17) besteht ein thermischer Kontakt.
12. Anordnung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel (25) zum Schließen und Öffnen der Ventile (21, 22) derart ausgebildet sind, dass beim Überschreiten einer Tempe¬ ratur die Ventile (21, 22) geschlossen werden.
13. Anordnung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel (25) zum Öffnen der Ventile (21, 22) derart ausge¬ bildet sind, dass beim Unterschreiten einer vorgegebenen Tem¬ peratur die Ventile (21, 22) selbsttätig geöffnet werden.
14. Anordnung nach Anspruch 11 bis 13, dadurch gekennzeich¬ net, dass das Mittel zum Öffnen und Schließen ein Memory- Metall-Element (25) ist.
15. Anordnung nach Anspruch 11 bis 13, dadurch gekennzeich- net, dass das Mittel zum Öffnen und Schließen ein Bimetall- Element ist.
16. Anordnung nach Anspruch 11 bis 14, dadurch gekennzeich¬ net, dass beim Überschreiten einer Temperatur die vorgegebene Form des deformierten Memory-Metall-Elementes (25) wieder hergestellt wird.
17. Anordnung nach Anspruch 11 bis 14, dadurch gekennzeich¬ net, dass das Memory-Metall-Element (25) oberhalb einer vor- gegebenen Temperatur nicht verformbar, unterhalb der vorgege¬ benen Temperatur dagegen verformbar ist.
18. Anordnung nach Anspruch 11 bis 14 sowie 16 und 17, da¬ durch gekennzeichnet, dass über einen mechanischen Aktuator (26, 27) eine Kraft aufgebracht wird, die unterhalb der vor¬ gegebenen Temperatur das Memory-Metall verformt und das Ven¬ til (21, 22) öffnet.
19. Anordnung nach Anspruch 11 bis 14 sowie 16 bis 18, da¬ durch gekennzeichnet, dass sich beim Überschreiten einer Tem¬ peratur die Form des Bimetall-Elementes derartig ändert, dass die Ventile geschlossen werden.
20. Anordnung nach Anspruch 11 bis 14 sowie 16 bis 19, da¬ durch gekennzeichnet, dass beim Unterschreiten einer Tempera¬ tur die Ursprungsform des Bimetall-Elementes angenommen wird.
21. Anordnung nach einem der Ansprüche 11 bis 20, dadurch ge¬ kennzeichnet, dass die vorgegebene Temperatur zwischen 20 und 5O0C liegt.
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