WO2006097090A1 - Retinol for reducing risk factors of arteriosclerosis and/or increasing insulin sensitivity - Google Patents

Retinol for reducing risk factors of arteriosclerosis and/or increasing insulin sensitivity Download PDF

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Definitions

  • the invention has the production of a medicament for the
  • Beta-carotene is a precursor that is widely distributed and is nutritionally converted to retinol by digestion. The immediate food intake of beta-carotene is therefore also an indirect supply of retinol.
  • the term retinol is synonymous with the
  • Vitamin A is the generic term, among other vitamin A1 but also other compounds, For example, vitamin A 2 understood. In the following, the scientific studies of the oral administration of vitamin A on atherosclerosis and / or insulin sensitivity are described.
  • endothelial cells, platelets and monocytes respond to various stimuli, which might include, but are not limited to, oxidative stress, membrane-bound adhesion molecules, express these monocytes circulating these endothelial adhesion molecules and control their introduction into the subendothelium. In this way, atherogenic processes can be induced.
  • Detached adhesion molecules also known as soluble, are therefore considered as serum markers for the risk of coronary heart disease. They have a similar function as the CRP, as an abbreviation for the C-reactive protein.
  • the subjects were given a liquid test meal once without and once with retinol (9 mg) with an interval of 8 days and a nursery period of at least 12 hours.
  • the test meal was composed of 58 g milkfat, 70 g sucrose, 5 g lactose, 30 g protein, 600 mg cholesterol, 10 g ethanol.
  • Adhesion molecules slCAM-1 soluble intercellular adhesion molecule
  • sVCAM-1 soluble vascular cell adhesion molecule
  • the gene variability in exon 2 (Pro54Ala) of the intestinal fatty acid binding protein (FABP2) is decreased insulin sensitivity and increased occurrence of type 2 diabetes mellitus.
  • Variability in the promoter of FABP2 is associated with decreased HDL levels and coupled with the Pro54Ala polymorphism results in increased postprandial triglycerides.
  • the oral metabolic tolerance test was standardized as follows:
  • vitamin A intervention resulted in changes in fasting and postprandial metabolism. These changes are dependent on the promoter variability.
  • Fig. 1 shows the fasting triglycerin level before and after intervention as a function of the FABP2 promoter.
  • Fig. 2 and 3 show the postprandial insulin level ( ⁇ U / ml) before intervention with retinol (- • -) and after intervention (-o-).
  • Variant A Variant B
  • Figs. 4 and 5 show the postprandial insulin level ( ⁇ U / ml); AUC; p ⁇ 0.05) and the postprandial insulin x glucose level ( ⁇ U / ml * mg / dl; AUC; p ⁇ 0.05), depending on the promoter variant.
  • Figs. 6 and 7 show the postprandial free fatty acids (FFA). Hourly course (5) (mmol / ml) and AUC (6); p ⁇ 0.05; before intervention (- • -; ⁇ ) and after intervention with vitamin A (-o-; ⁇ ) independently of the FABP2 promoter variant. Even with genvisionn independent evaluation insulin levels and sensitivity and free fatty acid levels are reduced by vitamin A.
  • the measurements show a reduction in free fatty acid as well as a direct decrease in insulin resistance.

Abstract

The invention relates to the use of vitamin A, in particular the use of retinol and/or beta-carotene for producing a medicament. Said medicament reduces the risk factors of arteriosclerosis and in particular lowers the level of adhesion molecules and/or triglycerides. In addition, it increases insulin sensitivity.

Description

RETINOL ZUR SENKUNG VON RISIKOFAKTOREN DER ARTHEROSKLEROSE UND/ODER ERHÖHUNGRETINOL FOR REDUCING RISK FACTORS OF ARTHEROSCLEROSIS AND / OR INCREASE
DER INSULINSENSITIVITÄTINSULIN SENSITIVITY
In den Zivilisationsstaaten sind die dem metabolischen Syndrom zuzuordnenden Erkrankungen von zentraler Bedeutung für Volksgesundheit und Lebenserwartung. Sie sind wesentliche Ursache für die Entstehung von Herzinfarkt, Schlaganfällen und weiterenIn the civilized countries, the diseases attributable to the metabolic syndrome are central to public health and life expectancy. They are major cause of the onset of heart attack, strokes and more
10 durch Thrombosen bedingte arterielle Verschlusskrankheiten10 arterial occlusive diseases caused by thrombosis
(Makroangiopathien). Die Ursachen hierfür liegen häufig in der Steigerung von Risikofaktoren der Artherosklerose und/oder einer sich ausbildenden Insulinresistenz, die ihrerseits als eine der zentralen Ursachen für die Entstehung des Diabetes Typ 2 angesehen(Macroangiopathies). The causes of this are often in the increase of risk factors of atherosclerosis and / or a developing insulin resistance, which in turn is regarded as one of the central causes for the development of type 2 diabetes
15 wird. Aufgrund der weiten Verbreitung und zentralen Bedeutung werden erhebliche Anstrengungen unternommen, pharmazeutisch wirksame Substanzen zur Senkung der Risikofaktoren des metabolischen Syndroms aufzufinden. Die Erfindung hat sich die Herstellung eines Arzneimittels zur Re-15 becomes. Due to the widespread and central importance, considerable efforts are being made to find pharmaceutically active substances for lowering the risk factors of the metabolic syndrome. The invention has the production of a medicament for the
20 duzierung des Risikofaktors der Atherosklerose und/oder Erhöhung der Insulinsensitivität zur Aufgabe gemacht.20 reducing the risk factor of atherosclerosis and / or increasing insulin sensitivity.
Gelöst wird diese Aufgabe durch die Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Verabreichung von Vitamin A, insbesondere RetinolThis object is achieved by the production of a medicament for the oral administration of vitamin A, in particular retinol
25 (=Vitamin Ai) und/oder Beta-Carotin. Beta-Carotin ist ein Präkursor, der weit verbreitet ist und ernährungsphysiologisch im Wege der Verdauung in Retinol umgewandelt wird. Die unmittelbare Nahrungsaufnahme des Beta-Carotins ist somit auch eine mittelbare Zufuhr des Retinol. Der Begriff Retinol ist synonym für den25 (= vitamin Ai) and / or beta-carotene. Beta-carotene is a precursor that is widely distributed and is nutritionally converted to retinol by digestion. The immediate food intake of beta-carotene is therefore also an indirect supply of retinol. The term retinol is synonymous with the
30 internationalen Freinamen Ai. Vitamin A ist der Oberbegriff, unter den unter anderem Vitamin A1 aber auch weitere Verbindungen, z.B. Vitamin A2, verstanden werden. Im folgenden werden die wissenschaftlichen Untersuchungen der Oralapplikation von Vitamin A auf die Artherosklerose und/oder die Insulinsensitivität beschrieben.30 international free names Ai. Vitamin A is the generic term, among other vitamin A1 but also other compounds, For example, vitamin A 2 understood. In the following, the scientific studies of the oral administration of vitamin A on atherosclerosis and / or insulin sensitivity are described.
Artheroskleroseatherosclerosis
Bekannt ist, dass Endothelzellen, Thrombozyten und Monozyten auf verschiedene Reize hin, zu denen unter anderem der oxidakti- ve Stress gehören könnte, membranständige Adhäsionsmoleküle, exprimieren Ihrerseits binden diese endothelialen Adhäsionsmoleküle zirkulierende Monozyten und steuern deren Einschleusung in das Subendothel. Auf diese Weise können atherogene Prozesse induziert werden. Abgelöste, auch als löslich bezeichnete Adhäsi- onsmoleküle gelten deshalb als Serum-Marker für das Risiko der koronaren Herzerkrankung. Sie haben damit eine ähnliche Funktion wie das CRP, als Abkürzung für das C-Reaktive Protein.It is known that endothelial cells, platelets and monocytes respond to various stimuli, which might include, but are not limited to, oxidative stress, membrane-bound adhesion molecules, express these monocytes circulating these endothelial adhesion molecules and control their introduction into the subendothelium. In this way, atherogenic processes can be induced. Detached adhesion molecules, also known as soluble, are therefore considered as serum markers for the risk of coronary heart disease. They have a similar function as the CRP, as an abbreviation for the C-reactive protein.
Bei Personen mit Diabetes und Fettstoffwechselstörung ist be- kannt, dass ein erhöhter Nüchternserumspiegel an löslichen Adhäsionsmolekülen vorliegt. Weiter ist bekannt, dass nach Einnahme von Fettmahlzeiten der Spiegel des Nüchternserums ansteigt (postprandialer Anstieg).In persons with diabetes and lipid metabolism disorder, it is known that an elevated fasting serum level of soluble adhesion molecules is present. It is also known that the level of fasting serum increases after taking fats (postprandial increase).
Im folgenden werden die Untersuchungsergebnisse dargestellt und im einzelnen beschrieben, wie sich die orale Verabreichung von Retinol auf gesunde Probanden auswirkt, die ein erhöhtes Risiko für das metabolische Syndrom aufweisen, durch Messung des Spiegels der löslichen Adhäsionsmolekülen nach Einnahme einer Fettmahlzeit. Gleichzeit wurde überprüft, wie sich die Gabe von Retinol auf den Spiegel der löslichen Adhäsionsmoleküle auswirkt.The following presents the results of the study and describes in detail how the oral administration of retinol affects healthy subjects who are at increased risk for the metabolic syndrome by measuring the level of soluble adhesion molecules after ingesting a fat meal. At the same time it was checked how the gift of retinol affects the level of soluble adhesion molecules.
Im einzelnen:In detail:
Die Versuche wurden an 58 Probanden durchgeführt mit folgenden Eigenschaften: männlich, 50 - 75 Jahre BMI (Bodymaßindex) 25 - 30 kg/m2 Cholesterin 245,0 + 9,3 mg/dLThe experiments were carried out on 58 volunteers with the following characteristics: male, 50-75 years BMI (body mass index) 25-30 kg / m 2 cholesterol 245.0 + 9.3 mg / dL
Triglyceride 192,5 +23,8 m/dL MW+/- SEMTriglycerides 192.5 +23.8 m / dL MW +/- SEM
Die Probanden erhielten im Abstand von 8 Tagen und einer Nüch- ternperiode von mindestens 12 Stunden eine flüssige Testmahlzeit einmal ohne und einmal mit Retinol (9 mg).The subjects were given a liquid test meal once without and once with retinol (9 mg) with an interval of 8 days and a nursery period of at least 12 hours.
Die Testmahlzeit setzte sich zusammen aus 58 g Milchfett, 70 g Saccharose, 5 g Laktose, 30 g Protein, 600 mg Cholesterin, 10 g Äthanol.The test meal was composed of 58 g milkfat, 70 g sucrose, 5 g lactose, 30 g protein, 600 mg cholesterol, 10 g ethanol.
Sowohl nüchtern, als auch bis zu 5 Stunden nach der Nahrungsaufnahme (postprandial) wurde Blut entnommen und im Serum folgende Moleküle bestimmt: Adhäsionsmoleküle slCAM-1 (soluble intercellular adhesion molecule) sVCAM-1 (=soluble vascular cell adhesion molecule) sE-Selektin Die Bestimmung erfolgte mit ELISA; die Wirkung des Retinols wurde im gepaarten Test nach Wilcoxon geprüft, die Angaben sind im MW+/- SEM, n=15 (sE-Selektin) (/ sngm 17 (sICAM und sVCAM).Blood was taken both fasting and up to 5 hours after ingestion (postprandial) and the following molecules were determined in the serum: Adhesion molecules slCAM-1 (soluble intercellular adhesion molecule) sVCAM-1 (= soluble vascular cell adhesion molecule) sE-selectin Determination was by ELISA; the effect of the retinol was tested in the paired test according to Wilcoxon, the data are in MW +/- SEM, n = 15 (sE-selectin) (/ sn g m 17 (sICAM and sVCAM).
Die hierbei ermittelten Ergebnisse sind in den nachfolgenden Graphen dargestellt.The results obtained are shown in the following graphs.
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5 Zeit (h) Die Messergebnisse belegen deutlich, dass der Spiegel an sE- Selektion und sICAM bereits 2 Stunden nach der Nahrungsaufnahme signifikant höher war als zum Zeitpunkt 0 (p<0,001). Die Gabe von Retinol zusammen mit der Mahlzeit verhinderte den An- stieg vollständig.5 time (h) The measurement results clearly show that the level of sE selection and sICAM was significantly higher already 2 hours after ingestion than at time 0 (p <0.001). The administration of retinol with the meal completely prevented the increase.
Der Spiegel an sVCAM hingegen fiel nach Verzehr der Mahlzeit signifikant ab (p=0,0013 für 2 h vs 0h). Dieser Abfall wurde durch die Gabe von Retinol weitgehend verhindert.In contrast, the level of sVCAM decreased significantly after eating the meal (p = 0.0013 for 2 h vs. 0 h). This decrease was largely prevented by the administration of retinol.
Diese Untersuchungsergebnisse belegen, dass durch Einnahme einer Fett-Zucker-Mahlzeit ein akuter Anstieg von sICAM und sE- Selektin ausgelöst wird, hingegen der Wert des sVCAM markant abfällt. Die orale Verabreichung von Retinol kann diese Verände- rungen in erheblichem Umfange verhindern. Die Wirkung könnte auf dem antioxidativen Effekt von Vitamin A zurückzuführen sein.These findings indicate that taking a fat-sugar meal causes an acute increase in sICAM and sE-selectin, whereas the value of sVCAM decreases markedly. Oral administration of retinol can substantially prevent these changes. The effect could be due to the antioxidant effect of vitamin A.
Die Senkung von sE-Selektin und sICAM im postprandialen Bereich nach der Aufnahme von Retinol bedeutet eine Senkung des Risikofaktors der Artherosklerose.Reducing sE-selectin and sICAM in the postprandial area after retinol intake decreases the risk factor for atherosclerosis.
Insulinsensitivitätinsulin sensitivity
Im folgenden werden die Untersuchungen und Auswirkungen der oralen Verabreichung von Vitamin A auf die Insulinsensitivität bei Personen untersucht. Die Genvariabilität im Exon 2 (Pro54Ala) des intestinalen Fatty Acid Binding Proteins (FABP2) ist mit ver- minderter Insulinsensitivität und vermehrtem Auftreten von Typ 2 Diabetes mellitus assoziiert. Eine Variabilität im Promoter des FABP2 ist mit vermindertem HDL-Spiegel assoziiert und führt in Koppelung mit dem Pro54Ala Polymorphismus zu erhöhten postprandialen Triglyzeriden.The following will examine the studies and effects of oral administration of vitamin A on insulin sensitivity in individuals. The gene variability in exon 2 (Pro54Ala) of the intestinal fatty acid binding protein (FABP2) is decreased insulin sensitivity and increased occurrence of type 2 diabetes mellitus. Variability in the promoter of FABP2 is associated with decreased HDL levels and coupled with the Pro54Ala polymorphism results in increased postprandial triglycerides.
Anhand Reportergenassays konnte gezeigt werden, dass die Promoteraktivität verändert ist. Insilico Analysen zeigen, dass im Promoterbereich Bindungsstellen für Retinsäure zu finden sind. Die Auswirkungen von oral appliziertem Retinol auf den nüchternen und postprandialen Triglycerinspiegel, Insulin und Glukosemetabolismus in Abhängigkeit der FABP2 Promotervariabilität wird im folgenden untersucht. Die Promotervariabilität des FABP2 unterscheidet 2 Varianten:Reporter gene assays showed that promoter activity is altered. Insilico analyzes show that binding sites for retinoic acid can be found in the promoter area. The effects of oral retinol on fasting and postprandial triglycerin levels, insulin and glucose metabolism as a function of FABP2 promoter variability are examined below. The promoter variability of FABP2 distinguishes 2 variants:
Haplotyp AHaplotype A
-IGJ- — [GJ- — _GJ— AGh HAGTAGI— -HExon i l t t t t t-IGJ- - [GJ- - _GJ- AGh HAGTAGI- HExon i l t t t t
778 -471 -260 -108 -78 -19778 -471 -260 -108 -78 -19
I i 1 ϊ 1 H aplotyp B II i 1 ϊ 1 H aplotype B I
■S3- — K- -[A] — — Oc " J — IT HExoni l ■ S3- - K- - [A] - - Oc "J - IT HExoni l
An der Studie haben 40 Teilnehmer teilgenommen, die in Abhängig von der FABP2 Promotervariabilität ausgewählt wurden, wobei 20 Probanden der Variante A und 20 Probanden der Variante B zugehören. Bei einem Zeitraum von 8 Wochen nahmen die Teil- nehmer 5000IE Retinol/Tag ein. Sowohl vor, als auch nach der Einnahmephase wurden nüchtern als auch postprandial Stoffwechselparameter bestimmt.The study was attended by 40 participants selected as a function of FABP2 promoter variability, with 20 subjects of variant A and 20 subjects of variant B. For a period of 8 weeks, the subgroups 5000IE retinol / day. Both before and after the intake phase, metabolic parameters were determined both fasting and postprandial.
Der orale metabolische Toleranztest war wie folgt standardisiert:The oral metabolic tolerance test was standardized as follows:
Inhalt Menge Kalorien %Content Quantity Calories%
Protein 30 g 12 %Protein 30 g 12%
Zucker 75 g 30 %Sugar 75 g 30%
Fett 58 g 51 %Fat 58 g 51%
Cholesterin 600 mgCholesterol 600 mg
Alkohol 10 g 7 %Alcohol 10 g 7%
Als Ergebnis wurde festgestellt: Die Vitamin A Intervention führte zu Änderungen im nüchternen und postprandialen Stoffwechsel. Diese Änderungen sind abhängig von der Promotervariabilität. As a result, it was noted that vitamin A intervention resulted in changes in fasting and postprandial metabolism. These changes are dependent on the promoter variability.
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Abb. 1 zeigt den nüchternen Triglycerinspiegel vor und nach Intervention in Abhängigkeit des FABP2 Promoters. Promotervariante A (m) und Promotervariante B (D); p<0,05.Fig. 1 shows the fasting triglycerin level before and after intervention as a function of the FABP2 promoter. Promoter variant A ( m ) and promoter variant B (D); p <0.05.
Variante A Variante BVariant A Variant B
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Abb. 2 und 3 zeigen den postprandialen Insulinspiegel (μU/ml) vor Intervention mit Retinol (-•-) und nach Intervention (-o-). Variante A Variante BFig. 2 and 3 show the postprandial insulin level (μU / ml) before intervention with retinol (- • -) and after intervention (-o-). Variant A Variant B
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Abb. 4 und 5 zeigen den postprandialen Insulinspiegel (μU/ml); AUC; p<0,05) und der postprandiale Insulin x Glukosespiegel (μU/ml*mg/dl; AUC; p<0,05) in Abhängigkeit von der Promotervariante. Promotor A vor (u) und nach Intervention (D) mit Vitamin A.Figs. 4 and 5 show the postprandial insulin level (μU / ml); AUC; p <0.05) and the postprandial insulin x glucose level (μU / ml * mg / dl; AUC; p <0.05), depending on the promoter variant. Promoter A before ( u ) and after intervention (D) with vitamin A.
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Abb. 6 und 7 zeigen die postprandialen freien Fettsäuren (FFA) Stündlicher Verlauf (5) (mmol/ml) und AUC (6); p<0,05; vor Intervention (-•-;■) und nach Intervention mit Vitamin A (-o-;α) unabhängig von der FABP2 Promotervariante. Auch bei genvarianten unabhängiger Auswertung sind Insulinspiegel und -sensitivität sowie freie Fettsäurespiegel durch Vitamin A reduziert.Figs. 6 and 7 show the postprandial free fatty acids (FFA). Hourly course (5) (mmol / ml) and AUC (6); p <0.05; before intervention (- • -; ■ ) and after intervention with vitamin A (-o-; α) independently of the FABP2 promoter variant. Even with genvarianten independent evaluation insulin levels and sensitivity and free fatty acid levels are reduced by vitamin A.
Zusammenfassend ist festzustellen, dass ein signifikanter Einfluss von oral appliziertem Retinol auf den nüchternen und postprandialen Stoffwechsel festgestellt wurde. Weiterhin konnten Unterschiede im Insulin- und Triglyceridstoffwechsel in Bezug auf die FABP 2 Promotervariabilität festgestellt werden. Die Interventionsstudie zeigt, dass der Einfluss der Nahrung von der genetischen Variabilität abhängig sein kann.In conclusion, a significant influence of oral retinol on fasting and postprandial metabolism was found. Furthermore, differences in insulin and triglyceride metabolism with respect to FABP 2 promoter variability were found. The intervention study shows that the influence of food may be dependent on genetic variability.
Von bedeutender Konsequenz ist, dass die nachgewiesene Senkung der freien Fettsäure im Plasma unter dem Einfluss oralappli- ziertem Vitamin A (Retinol) eine Senkung der freien Fettsäuren im Plasma bewirken. Je höher der Anteil der Fettsäuren, um so geringer ist die Insulinsensitivität. Hohe Fettsäuren verstärken also die Insulinresistenz. Deren Senkung bedeutet eine Verbesserung der Insulinsensitivität und eine Verringerung somit der Insulinresistenz.Of significant consequence is that the proven lowering of free fatty acid in the plasma under the influence of orally applied vitamin A (retinol) causes a reduction of plasma free fatty acids. The higher the proportion of fatty acids, the lower the insulin sensitivity. High fatty acids thus increase insulin resistance. Their reduction means an improvement in insulin sensitivity and a reduction in insulin resistance.
Gleichzeitig belegen die Messungen, dass mit der oralen Aufnahme von Retinol auch die Senkung der Insulinresistenz nachgewiesen wird, welche in den Studien als Glukose im Plasma x Insulin im Plasma (Figuren 4 und 5) gemessen wurde.At the same time, the measurements show that the oral uptake of retinol also demonstrates the reduction of insulin resistance, which was measured in the studies as glucose in plasma x insulin in plasma (Figures 4 and 5).
Die durchgeführten Messungen belegen sowohl eine Senkung der freien Fettsäure als auch unmittelbar eine Senkung der Insulinresistenz. The measurements show a reduction in free fatty acid as well as a direct decrease in insulin resistance.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verwendung von Vitamin A, insbesondere Retinol und/oder1. Use of vitamin A, in particular retinol and / or
Beta-Carotin zur Hersteilung eines Arzneimittels, das Risikofaktoren der Artherosklerose, insbesondere den Spiegel der Adhäsionsmoleküle und/oder der Triglyceride, senkt.Beta-carotene for the manufacture of a drug that lowers risk factors of atherosclerosis, in particular the level of adhesion molecules and / or triglycerides.
2. Verwendung der Substanz Vitamin A, insbesondere Retinol und/oder Beta-Carotin zur Herstellung eines Arzneimittels, das die Insulinsensitivität erhöht.2. Use of the substance vitamin A, in particular retinol and / or beta-carotene for the manufacture of a medicament which increases the insulin sensitivity.
3. Verwendung von Vitamin A, insbesondere Retinol und/oder Beta-Carotin zur Senkung der Risikofaktoren der Artherosklerose, insbesondere, den Spiegel der Adhäsionsmoleküle und/oder der Triglyceride, und/oder der Verbesserung der Insulinsensitivität.3. Use of vitamin A, in particular retinol and / or beta-carotene for lowering the risk factors of atherosclerosis, in particular, the level of the adhesion molecules and / or triglycerides, and / or the improvement of insulin sensitivity.
4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, dass es zur oralen Applikation und/oder als Lebensmittelzusatzstoff konfektioniert ist. 4. Medicament according to one of claims 1 - 3, characterized in that it is formulated for oral administration and / or as a food additive.
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