WO2007036632A1 - Comprimes orodispersibles de principes actifs amers - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to coated granules containing pharmacological active ingredients whose unpleasant taste properties are masked both by complexation with a cation exchange resin and by coating. It also relates to orodispersible tablets containing such coated granules.
  • the Applicant has surprisingly found that it is possible to prepare pharmaceutical formulations of very bitter active ingredients and / or causing a burning sensation in the oral mucosa, which effectively mask the taste of the active ingredient and dissolve quickly.
  • in an acidic medium by complexing, in known manner, the active ingredient with a weak cation exchange resin containing carboxylic acid groups and granulating the complex thus obtained in the presence of at least 15% by weight, relative to the resin / principle complex at least one hydrophilic adsorbent, before subjecting the granules thus obtained to a coating with a gastrosoluble polymer.
  • the subject of the present invention is therefore coated granules formed by a core comprising a mixture
  • At least one pharmacologically active amine ingredient preferably in the form of acid addition salt, said pharmacologically active substance is complexed with a weak cation exchange resin having carboxylic acid groups (COO '), and
  • (B) at least 15% by weight, based on the total weight of the active compound / weak cation exchange resin complex, of at least one hydrophilic adsorbent, said core comprising the mixture of components (A) and (B) being coated with a gastrosoluble polymer.
  • the invention further relates to orodispersible tablets comprising such coated granules and one or more adjuvants selected from disintegrating agents, diluents, direct compression excipients, flow agents, lubricants, sweeteners and the like. aromas.
  • the active ingredient which can be formulated as granules and orodispersible tablets according to the present invention can in principle be any water-soluble pharmacologically active molecule which has an amino function allowing the formation of ionic bonds with the carboxyl groups of the exchange resin. of cations. This is of course preferably an active ingredient which, during ingestion, has unpleasant tastes requiring effective masking. As explained in the introduction, the invention is of particular interest for very bitter active ingredients and / or leaving a burning sensation in the oral mucosa, such as fluoxetine, risperidone and most of the antiobiotics, for which the methods known taste masking are insufficient or unsuitable.
  • the active ingredient is generally used in the form of an acid addition salt which has a better solubility in water than the non-protonated form, this solubility being essential for the step of complexation of the active ingredient by the cation exchange resin. which is usually done in aqueous phase.
  • Any salt resulting from the addition of a known pharmacologically acceptable acid can be used in principle.
  • a preferred acid is hydrochloric acid.
  • the cation exchange resin is a weak cation exchange resin having -COO functions "Such resin has the advantage of effectively retain the active ingredient complexed with a weakly basic pH, neutral or weakly acidic (pH of the saliva. 7 ⁇ 0.5), but to release it rapidly in a strongly acidic medium where the high concentration of protons displaces the dissociation equilibrium of the cation exchange resin towards the protonation of the carboxyl sites.
  • cation exchange resins are crosslinked so as to be insoluble in all solvents, including water, and at all pH's. They are not absorbed by humans, which makes them non-toxic excipients.
  • the cation exchange resins used in the present invention preferably have an ion exchange capacity of at least 5 mEq / g, preferably at least 10 mEq / g and in particular between 10 and 30 mEq / boy Wut.
  • low-exchange resins preferred cations, copolymers of methacrylic acid and divinylbenzene, marketed for example under the name AMBERLITE ® IRP88 from Rohm and Haas Company and under the name 234 by Indion Indion Resins .
  • the cation exchange resin is preferably used in an amount by weight at least equal to that of the active ingredient, and in particular in an amount by weight greater than that of the active ingredient.
  • the preparation of the active compound / cation exchange resin complex will be described in detail hereinafter and illustrated in the examples.
  • the granulation of the active principle / cation exchange resin complex must be carried out in the presence of a relatively large amount at least equal to 15% by weight, relative to the total weight of the active principle / cation exchange resin complex.
  • at least one hydrophilic adsorbent This large quantity of hydrophilic adsorbent makes it possible, on the one hand, to adsorb the excess water at the end of the complexation step and the use of such a weak active / cation exchange agent complex in a dry formulation such as a tablet, and promotes the rapid dissolution of the active ingredient complexed in acidic medium, despite the double protection, by complexation and coating, which normally tends to delay the release of the active ingredient.
  • the presence of hydrophilic adsorbent in an amount of at least 15% by weight, based on the total weight of the active compound / weak cation exchange resin complex makes it possible to obtain a dissolution kinetics. in an acid medium in accordance with the specifications of the USP monograph of fluoxetine tablets which requires a dissolution rate greater than 85% by weight in 15 minutes in a 0.1 N HCl solution.
  • hydrophilic adsorbent or any combination of hydrophilic adsorbents generally used for granulation, such as cellulose derivatives, in particular microcrystalline cellulose, starches, lactose, in particular lactose monohydrate, polyols and colloidal silica such as Aerosil, preferably precipitated silica such as Syloid 244 FP).
  • these contain from 15 to 50% by weight, based on the total weight of the active compound / weak cation exchange resin complex, and in particular from 20 to 40% by weight. at least one hydrophilic adsorbent.
  • the combination of a microcrystalline cellulose and a colloidal silica is used as hydrophilic agents.
  • the active compound / cation exchange resin complex is granulated in the presence of at least 15% by weight of microcrystalline cellulose and at least 5% by weight of colloidal silica.
  • the granules obtained containing both the active ingredient / weak cation exchange resin complex and at least 15% by weight, based on the total weight of the active compound / cation exchange resin complex, of at least one hydrophilic adsorbent, are coated with one or more gastrosoluble polymers in an amount sufficient to effectively mask the taste of possible residues of active ingredient uncomplexed by the cation exchange resin.
  • gastrosoluble polymer any polymer insoluble in a basic or neutral aqueous medium and which, when it is brought into contact with the acid medium of the stomach generally having a pH of between 1 and 3, dissolves completely. In this one.
  • the gastrosoluble polymers are known and can be chosen for example from cellulose derivatives and (meth) acrylic polymers.
  • suitable cellulosic derivatives are ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose.
  • the (meth) acrylic polymers usable as Gastrosoluble polymers for coating the granules are, for example, EUDRAGIT E 100 (copolymers of alkyl methacrylates and aminoalkyl methacrylate).
  • the amount of gastrosoluble polymer necessary to obtain a satisfactory masking of the residual taste is generally between 5 and 50%, preferably between 10 and 40% and in particular between 15 and 30% by weight, based on the total weight of the granules before coating.
  • the coating can be carried out according to known techniques, for example by spraying an aqueous solution and / or alcoholic polymer on granules suspended in a fluidized bed.
  • the invention finally relates to a process for manufacturing coated granules comprising (a) the complexation in an aqueous medium, of at least one pharmacologically active substance amine by a weak cation exchange resin having carboxyl groups (-COO " )
  • step (b) the granulation of the complex active ingredient / resin obtained still containing at least a portion of the water used for the complexation, in the presence of at least 15% by weight, preferably from 15 to 50% by weight, referred to total weight of the active ingredient / resin complex, at least one hydrophilic adsorbent, and (c) coating the granules obtained in step (b) with at least one gastrosoluble polymer.
  • the complexation of the active ingredient (s) by the cation exchange resin is done by simply bringing these two components into contact in an aqueous medium with stirring. It is generally carried out and preferably by first dispersing the active ingredient in the aqueous medium in order to dissolve it at least partially. The cation exchange resin is then added at once or in several portions and the whole is stirred for a time sufficient to obtain the complexation of almost all of the active ingredient.
  • the complexation process is relatively slow because the dissolved active ingredient must penetrate the insoluble resin particles, swollen by the aqueous solvent.
  • the stirring time of the mixture necessary to obtain a complexation of almost all of the active ingredient is generally at least 1 hour, preferably between 2 and 4 hours.
  • the complexation can be carried out in two stages: a first stage of complexation with a fraction of the resin, then filtration of the suspension and bringing the remaining resin fraction into contact with the filtrate containing a low concentration of active ingredient not yet complexed.
  • the active ingredient / resin complex is not dried but subjected to the next granulation step with at least a portion of the water used for the complexation step.
  • Part of the complexation of water is removed by a suitable technique such as filtration, decantation, sedimentation by centrifugation or spinning, or a combination of these techniques.
  • the Applicant has in particular developed a technique of spinning the complex by centrifugation in a filter bag (see Example 1) which eliminates about 50% by weight of the water and which is considerably faster than the decantation method followed by the suction of the supernatant used so far.
  • hydrophilic adsorbent (s) are then mixed with the still wet complex and the whole is subjected to granulation according to a known method.
  • the granules thus obtained may also be coated according to any known suitable technique, for example by spraying a solution of the gastrosoluble polymer, optionally with one or more adjuvants, onto the granules suspended in a bed. fluidized.
  • an orodispersible tablet according to the invention from the granules obtained in the manner described above is done in a known manner (see for example the French patent applications FR2679451, FR2766086, FR2785538, FR2790387, FR2831820 of the Applicant).
  • one or more known adjuvants chosen, for example, from disintegrating agents, diluents, preferably soluble diluents such as sugars or polyols, direct compression excipients, flow, lubricants, sweeteners and flavors, and dry compression in a tablet press.
  • fluoxetine hydrochloride 100 g of fluoxetine hydrochloride, 200 g of AMBERLITE IRP88 resin (poly (methacrylic acid) crosslinked with divinylbenzene) were weighed and then sieved (sieve 630 ⁇ m). 800 g of purified water are stirred and then the fluoxetine is slowly introduced over a period of about 5 minutes and the stirring of the mixture is continued for about 5 minutes, before adding progressively over a period of about 10 minutes, the AMBERLITE IRP88. There is then a thickening of the suspension which refluidifies however fairly quickly. The mixture thus obtained is maintained for 2 hours with stirring, taking care to limit the stirring speed to the minimum value tolerated by stirring in order to avoid the formation of bubbles.
  • AMBERLITE IRP88 resin poly (methacrylic acid) crosslinked with divinylbenzene
  • step (a) above The mixture obtained in step (a) above is poured into a polypropylene filtration bag (porosity 1 - 5 ⁇ m) placed in a basket of a wringer (Rousselet RC 20 wringer) rotated at a speed of 400 rpm.
  • the filtrate which is a hazy, whitish suspension of very fine particles, is recovered and poured back into the filter bag containing the retentate.
  • This recycling of the filtrate is carried out twice, with increasing the speed of the wringer between 500 and 1000 revolutions / min between each recycling.
  • the wringer is rotated for a few minutes. The spin is stopped when the filtrate is collected at a rate of one drop per second. We thus obtain a retentate of which approximately 53% of the water initially implemented was eliminated. This still wet retentate is used directly for the granulation step.
  • step (b) of the process 48 g of microcrystalline cellulose (Avicel PH 101) and 18 g of precipitated silica (Syloid 244 FP) sieved with the fluoxetine / resin exchange complex were added over a period of about 5 minutes. Squeezed cations previously introduced into a Kenwood " chefs” blender rotating at minimum speed. After about 5 to 10 minutes, the mixture is dried in a fluidized bed (GPCG 1) to a residual moisture level of about 5%. The powder obtained is hygroscopic and composed of relatively fine particles. It is sieved (500 ⁇ m) before being coated. Coating (step (c) of the process)
  • EUDRAGIT E100 165 g of EUDRAGIT E100 are added in 1287 g of 96% ethanol and the mixture is stirred until the polymer is completely dissolved, and then 18 g of precipitated silica (Syloid 244 FP) are added with stirring.
  • Two batches of granules obtained under identical conditions, as described above, are transferred to the coating pan of a GPCG 1 fluidized bed equipped with a W ⁇ rster and the coating solution is sprayed with a nozzle. from below on the fluidized mass.
  • the atomizing pressure is set at a relatively low value in order to avoid clogging of the spray nozzle with the powder.
  • Orodispersible tablets of 400 mg dosed with 20 mg of fluoxetine base are prepared by dry compression. These tablets have the following composition:
  • Crospovidone, aspartame, precipitated silica, flavor and mannitol powder are weighed and sieved through a 1000 ⁇ m hand sieve. The granulated mannitol is also sieved on the same sieve but kept in a separate container.
  • Crospovidone, aspartame, precipitated silica, flavor and powdered mannitol are mixed and the fluoxetine granules and granulated mannitol are added to the mixture. The whole is mixed in a cubic mixer by inversion for 10 minutes at 14 revolutions / min. The magnesium stearate, previously sieved on a 630 ⁇ m sieve, is then added. Mix again for 2 minutes at 14 rpm. Compression conditions:
  • the disintegration time of the tablets thus prepared is between 15 and 17 seconds. These tablets meet the specifications of the USP monograph for fluoxetine tablets requiring a dissolution rate greater than 85% by weight in 15 minutes in 0.1 N HCl solution.
  • the granules are coated with an aqueous coating solution, prepared from 41.0 g of Eudragit EPO 2.88 g of sodium lauryl sulphate, 6.15 g of dibutylsebacatel and 255 g of purified water, in a fluidized bed by the bottom spray technique.
  • the granules obtained are dried in the same fluidized bed to a moisture content of between 5 and 7% and then sieved through a 35 mesh screen.
  • 400 mg orodispersible tablets dosed with 4 mg of risperidone, having the following composition, are prepared in a manner analogous to that described in Example 1.
  • the tablets have a disintegration time in the oral cavity of less than 40 seconds. When tested in the mouth, they do not show any bitter taste or cause a burning sensation in the oral cavity.

Abstract

La présente invention concerne des granulés enrobés comprenant (A) au moins un principe actif pharmacologique aminé, de préférence sous forme de sel d'addition d'acide, ledit principe actif pharmacologique étant complexé par une résine échangeuse de cations faible comportant des groupes acide carboxylique (COO'), et (B) au moins 15 % en poids, rapporté au poids total du complexe principe actif/résine échangeuse de cations faible, d'au moins un adsorbant hydrophile, le mélange des composants (A) et (B) étant enrobé par un polymère gastrosoluble, un procédé de préparation de tels granulés, ainsi que des comprimés orodispersibles contenant de tels granulés .

Description

COMPRIMES ORODISPERSIBLES DE PRINCIPES ACTIFS AMERS
La présente invention concerne des granulés enrobés contenant des principes actifs pharmacologiques dont les propriétés gustatives désagréables sont masquées à la fois par complexation par une résine échangeuse de cations et par enrobage. Elle concerne également des comprimés orodispersibles contenant de tels granulés enrobés.
II est connu de complexer des substances pharmacologiquement actives présentant des qualités gustatives désagréables, telles qu'un goût amer, en les associant à des résines échangeuses de cations. Ainsi, les brevets US 6 193 962, US 5 811 436 et US 6 514 492 divulguent des formulations pharmaceutiques liquides contenant des principes actifs complexés par une résine de poly (acide méthacrylique) réticulée, en suspension dans une phase aqueuse. Le brevet US 5 219 563 divulgue des granules sèches non enrobés d'un principe actif amer (ranitine) complexé par du poly (acide méthacrylique) réticulé.
Dans le cadre de ses recherches visant à mettre au point des comprimés orodispersibles de substances actives dont il est nécessaire de masquer le goût désagréable, la Demanderesse a toutefois constaté que, pour un certain nombre de substances particulièrement amères et/ou laissant une sensation de brûlure dans la bouche, telles que la fluoxétine, le simple masquage du goût par complexation avec une résine échangeuse de cations était insuffisant.
Il est par ailleurs largement connu dans la technique de masquer le goût désagréable de certains principes actifs par enrobage avec des polymères gastrosblubles . Dans le cas des substances telles que la fluoxétine présentant une amertume très prononcée et laissant une sensation de brûlure dans la bouche, un tel masquage par enrobage est toutefois relativement inefficace et nécessite des quantités de polymère trop importantes. Ainsi, l'enrobage de la fluoxétine avec 50 % en poids de polymère suffit à peine à masquer l'amertume de la molécule et des quantités allant au-delà de cette valeur ne permettent pas d'obtenir une cinétique de dissolution en milieu acide conforme aux spécifications de la monographie USP des comprimés de fluoxétine qui exige un taux de dissolution supérieur à 85 % en poids en 15 minutes dans une solution d'HCl 0,1 N.
Il existe donc toujours un besoin pour des comprimés orodispersibles de substances pharmacologiquement actives ayant des qualités gustatives particulièrement désagréables, qui allient à la fois un bon masquage de goût et une libération rapide du principe actif en milieu acide.
La Demanderesse a constaté avec surprise qu'il était possible de préparer des formulations pharmaceutiques de principes actifs très amers et/ou provoquant une sensation de brûlure au niveau de la muqueuse buccale, qui permettent de masquer efficacement le goût du principe actif et se dissolvent rapidement en milieu acide, en complexant de manière connue le principe actif avec une résine échangeuse de cations faible comportant des groupes acide carboxylique et en effectuant la granulation du complexe ainsi obtenu en présence d'au moins 15 % en poids, rapporté au complexe résine/principe actif, d'au moins un adsorbant hydrophile, avant de soumettre les granulés ainsi obtenus à un enrobage par un polymère gastrosoluble . La présente invention a par conséquent pour objet des granulés enrobés formés par un noyau comprenant un mélange
(A) d'au moins un principe actif pharmacologique aminé, de préférence sous forme de sel d'addition d'acide, ledit principe actif pharmacologique étant complexé par une résine échangeuse de cations faible comportant des groupes acide carboxylique (COO") , et
(B) d'au moins 15 % en poids, rapporté au poids total du complexe principe actif/résine échangeuse de cations faible, d'au moins un adsorbant hydrophile, ledit noyau comprenant le mélange des composants (A) et (B) étant enrobé par un polymère gastrosoluble .
L'invention a en outre pour objet des comprimés orodispersibles comprenant de tels granulés enrobés et un ou plusieurs adjuvants choisis parmi les agents de désintégration, les diluants, les excipients pour compression directe, les agents d'écoulement, les lubrifiants, les édulcorants et les arômes.
Le principe actif qui peut être formulé sous forme de granulés et de comprimés orodispersibles selon la présente invention peut en principe être n' importe quelle molécule pharmacologiquement active hydrosoluble qui comporte une fonction aminé permettant la formation de liaisons ioniques avec les groupes carboxyle de la résine échangeuse de cations. Il s'agit bien entendu de préférence d'un principe actif qui, lors de l'ingestion, présente des qualités gustatives désagréables nécessitant un masquage efficace. Comme expliqué en introduction, l'invention a un intérêt particulier pour des principes actifs très amers et/ou laissant une sensation de brûlure au niveau de la muqueuse buccale, tels que la fluoxétine, la rispéridone et la plupart des antiobiotiques, pour lesquels les méthodes de masquage de goût connues sont insuffisantes ou inadaptées . Le principe actif est généralement utilisé sous forme de sel d' addition d' acide qui présente une meilleure solubilité dans l'eau que la forme non protonée, cette solubilité étant essentielle pour l'étape de complexation du principe actif par la résine échangeuse de cations qui se fait généralement en phase aqueuse. On peut utiliser en principe n'importe quel sel résultant de l'addition d'un acide pharmacologiquement acceptable connu. Un acide préféré est l'acide chlorhydrique .
La résine échangeuse de cations est une résine échangeuse de cations faible comportant des fonctions -COO". Une telle résine présente l'avantage de retenir efficacement le principe actif complexé à un pH faiblement basique, neutre ou faiblement acide (pH de la salive : 7 ± 0,5), mais de le libérer rapidement dans un milieu fortement acide où la concentration élevée de protons déplace l'équilibre de dissociation de la résine échangeuse de cations vers la protonation des sites carboxyle.
Ces résines échangeuses de cations sont réticulées de manière à être insolubles dans tous les solvants, y compris l'eau, et à tous les pH. Elles ne sont pas absorbées par l'homme, ce qui fait d'elles des excipients non toxiques. Les résines échangeuse de cations utilisées dans la présente invention ont de préférence une capacité d' échange d' ions au moins égale à 5 mEq/g, de préférence au moins égale à 10 mEq/g et en particulier comprise entre 10 et 30 mEq/g.
On peut citer à titre d' exemples de résines échangeuses de cations faibles préférées, les copolymères d'acide méthacrylique et de divinylbenzène, commercialisées par exemple sous la dénomination AMBERLITE® IRP88 de la société Rohm et Haas et sous la dénomination Indion 234 par Indion Resins .
Pour obtenir un masquage efficace du goût du principe actif, la résine échangeuse de cations est utilisée de préférence en une quantité pondérale au moins égale à celle du principe actif, et en particulier en une quantité pondérale supérieure à celle du principe actif. Des rapports en poids principe actif/résine compris entre 1 et 4, de préférence entre 1,5 et 2,5 ont donné des résultats satisfaisants. La préparation du complexe principe actif/résine échangeuse de cations sera décrite en détail ci- après et illustrée dans les exemples.
Comme indiqué ci-dessus, la granulation du complexe principe actif/résine échangeuse de cations doit se faire en présence d'une quantité relativement importante au moins égale à 15 % en poids, rapporté au poids total du complexe principe actif/résine échangeuse de cations faible, d'au moins un adsorbant hydrophile. Cette quantité importante d'adsorbant hydrophile permet, d'une part, d'adsorber l'eau en excès à l'issue de l'étape de complexation et l'utilisation d'un tel complexe principe actif/résine échangeuse de cations faible dans une formulation sèche telle qu'un comprimé, et favorise la dissolution rapide du principe actif complexé en milieu acide, malgré la double protection, par complexation et enrobage, qui a normalement tendance à retarder la libération du principe actif.
De préférence, dans le cas de la fluoxétine, la présence d'adsorbant hydrophile en quantité au moins égale à 15% en poids, rapporté au poids total du complexe principe actif/résine échangeuse de cations faible, permet d'obtenir une cinétique de dissolution en milieu acide conforme aux spécifications de la monographie USP des comprimés de fluoxétine qui exige un taux de dissolution supérieur à 85 % en poids en 15 minutes dans une solution d'HCl 0,1 N. On peut utiliser n'importe quel adsorbant hydrophile ou n'importe quelle association d' adsorbants hydrophiles généralement utilisés pour la granulation, tels que les dérivés de cellulose, en particulier la cellulose microcristalline, les amidons, le lactose, en particulier le lactose monohydrate, les polyols et la silice colloïdale telle que l'Aérosil, de préférence la silice précipitée telle que la Syloid 244 FP) . Dans un mode de réalisation préféré des granulés selon l'invention, ceux-ci contiennent de 15 à 50 % en poids, rapporté au poids total du complexe principe actif/résine échangeuse de cations faible, et en particulier de 20 à 40 % en poids, d'au moins un adsorbant hydrophile.
Dans un mode de réalisation préféré, on utilise en tant qu'agents hydrophiles l'association d'une cellulose microcristalline et d'une silice colloïdale.
Dans un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, le complexe principe actif/résine échangeuse de cations est granulé en présence d'au moins 15 % en poids de cellulose microcristalline et d' au moins 5 % en poids de silice colloïdale.
Les granulés obtenus contenant à la fois le complexe principe actif/résine échangeuse de cations faible et au moins 15 % en poids, rapporté au poids total du complexe principe actif/résine échangeuse de cations, d'au moins un adsorbant hydrophile, sont enrobés par un ou plusieurs polymères gastrosolubles en une quantité suffisante pour masquer efficacement le goût d'éventuels résidus de principe actif non complexés par la résine échangeuse de cations.
On entend par polymère gastrosoluble selon la présente invention tout polymère insoluble dans un milieu aqueux basique ou neutre et qui, lorsqu'il est mis en contact avec le milieu acide de l'estomac présentant généralement un pH compris entre 1 et 3, se dissout totalement dans celui-ci.
Les polymères gastrosolubles sont connus et peuvent être choisis par exemple parmi les dérivés cellulosiques et les polymères (méth) acryliques . On peut citer à titre d'exemples de dérivés cellulosiques appropriés l' éthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose et l' hydroxypropylcellulose . Les polymères (méth) acryliques utilisables en tant que polymères gastrosolubles pour l'enrobage des granulés sont par exemple l'EUDRAGIT E 100 (copolymères de méthacrylates d'alkyle et de méthacrylate d' aminoalkyle) .
La quantité de polymère gastrosoluble nécessaire pour obtenir un masquage satisfaisant du goût résiduel est généralement compris entre 5 et 50 %, de préférence entre 10 et 40 % et en particulier entre 15 et 30 % en poids, rapporté au poids total des granulés avant enrobage. L'enrobage peut se faire selon des techniques connues, par exemple par pulvérisation d'une solution aqueuse et/ou alcoolique du polymère sur des granulés en suspension dans un lit fluidisé.
L'invention a enfin pour objet un procédé de fabrication de granulés enrobés comprenant, (a) la complexation, en milieu aqueux, d'au moins un principe actif pharmacologique aminé par une résine échangeuse de cations faible comportant des groupes carboxyle (-COO"),
(b) la granulation du complexe principe actif/résine obtenu contenant encore au moins une partie de l'eau utilisée pour la complexation, en présence d'au moins 15 % en poids, de préférence de 15 à 50 % en poids, rapporté au poids total du complexe principe actif/résine, d'au moins un adsorbant hydrophile, et (c) l'enrobage des granulés obtenus à l'étape (b) par au moins un polymère gastrosoluble.
La complexation du ou des principes actifs par la résine échangeuse de cations se fait par simple mise en contact de ces deux composants dans un milieu aqueux sous agitation. On procède généralement et de préférence en dispersant d'abord le principe actif dans le milieu aqueux afin de le dissoudre au moins partiellement. La résine échangeuse de cations est ensuite ajoutée en une seule fois ou en plusieurs portions et l'ensemble est agité pendant un temps suffisant pour obtenir la complexation de la quasi-totalité du principe actif. Le processus de complexation est relativement lent car le principe actif dissous doit pénétrer dans les particules de résine insolubles, gonflées par le solvant aqueux. Le temps d'agitation du mélange nécessaire pour obtenir une complexation de la quasi-totalité du principe actif est généralement au moins égal à 1 heure, de préférence compris entre 2 et 4 heures . Dans le cas de la complexation de la fluoxétine par une résine de poly (acide méthacrylique) réticulée, la Demanderesse a constaté qu'au bout de 2 heures, 98 % du principe actif avaient été complexés par la résine. Des tests en bouche ont toutefois montré qu'il était préférable de prolonger la durée de complexation jusqu'à 3 heures. Dans un mode de réalisation alternatif du procédé de l'invention, la complexation peut se faire en deux étape : une première étape de complexation avec une fraction de la résine, puis filtration de la suspension et mise en contact de la fraction restante de résine avec le filtrat contenant une faible concentration de principe actif non encore complexé .
A la fin de l'étape de complexation, le complexe principe actif/résine n'est pas séché mais soumis à l'étape de granulation suivante avec au moins une partie de l'eau utilisée pour l'étape de complexation. Une partie de l'eau de complexation, comprise généralement entre 30 et 70 %, est éliminée par une technique appropriée telle que la filtration, la décantation, la ' sédimentation par centrifugation ou l'essorage, ou par une combinaison de ces techniques. La Demanderesse a notamment mis au point une technique d'essorage du complexe par centrifugation dans un sac de filtration (voir exemple 1) qui permet d'éliminer environ 50 % en poids de l'eau et qui est considérablement plus rapide que la méthode de décantation suivie de l'aspiration du surnageant utilisée jusqu'ici.
Le ou les adsorbants hydrophiles sont ensuite mélangés au complexe encore humide et l'ensemble est soumis à une granulation selon un procédé connu.
L'enrobage des granulés ainsi obtenus peut se faire également selon n'importe quelle technique appropriée connue, par exemple par pulvérisation d'une solution du polymère gastrosoluble, éventuellement additionné d'un ou plusieurs adjuvants, sur les granulés mis en suspension dans un lit fluidisé .
La préparation d'un comprimé orodispersible selon l'invention à partir des granulés obtenus de la manière décrite ci-dessus se fait de manière connue (voir par exemple les demandes de brevet français FR2679451, FR2766086, FR2785538, FR2790387, FR2831820 de la Demanderesse) par mélange des granulés enrobés décrits ci-dessus avec un ou plusieurs adjuvants connus, choisis par exemple parmi les agents de désintégration, les diluants, de préférence les diluants solubles tels que des sucres ou polyols, les excipients pour compression directe, les agents d'écoulement, les lubrifiants, les édulcorants et les arômes, et compression à sec dans une presse à comprimés.
L'invention est illustrée ci-après à l'aide des exemples de réalisation suivants.
Exemple 1
Préparation de comprimés orodispersibles de fluoxétine
Complexation (étape (a) du procédé)
On pèse, puis on soumet à un tamisage (tamis 630 μm) 100 g de chlorhydrate de fluoxétine, 200 g de résine AMBERLITE IRP88 (poly (acide méthacrylique) réticulé par divinylbenzène) . On met 800 g d'eau purifiée sous agitation puis on y introduit lentement la fluoxétine sur une période d'environ 5 minutes et l'on poursuit l'agitation du mélange pendant environ 5 minutes, avant d'ajouter progressivement, sur une durée d'environ 10 minutes, l' AMBERLITE IRP88. On observe alors un épaississement de la suspension qui se refluidifie toutefois assez rapidement. On maintient le mélange ainsi obtenu pendant 2 heures sous agitation en prenant soin de limiter la vitesse d'agitation à la valeur minimale tolérée par l'agitation afin d'éviter la formation de bulles.
Essorage du complexe formé
On verse le mélange obtenu dans l'étape (a) ci-dessus dans un sac de filtration en polypropylène (porosité 1 - 5 μm) placé dans un panier d'une essoreuse (essoreuse Rousselet RC 20) mis en rotation à une vitesse de 400 tours/min. On récupère le filtrat, qui est une suspension trouble et blanchâtre de particules très fines, et on le verse de nouveau dans le sac de filtration contenant le retentat . Ce recyclage du filtrat est effectué deux fois, avec augmentation de la vitesse de l'essoreuse entre 500 et 1000 tours/min entre chaque recyclage. Après le dernier recyclage du filtrat, on fait tourner l'essoreuse pendant quelques minutes. L'essorage est arrêté quand le filtrat est recueilli à une cadence d'une goutte par seconde. On obtient ainsi un retentat dont environ 53 % de l'eau initialement mise en œuvre a été éliminée. Ce retentat encore humide est utilisé directement pour l'étape de granulation.
Granulation (étape (b) du procédé) On ajoute, sur une durée d'environ 5 minutes, 48 g de cellulose microcristalline (Avicel PH 101) et 18 g de silice précipitée (Syloid 244 FP) tamisées au complexe fluoxétine/résine échangeuse de cations essoré introduit préalablement dans un mélangeur Kenwood « Chef » tournant à la vitesse minimale. Après environ 5 à 10 minutes, le mélange est séché en lit fluidisé (GPCG 1) jusqu'à un taux résiduel d'humidité d'environ 5 % . La poudre obtenue est hygroscopique et composée de particules relativement fines . Elle est soumise à un tamisage (500 μm) avant d'être enrobée. Enrobage (étape (c) du procédé)
On ajoute 165 g d' EUDRAGIT E100 dans 1287 g d'éthanol à 96 % et l'on agite jusqu'à dissolution complète du polymère, puis on ajoute sous agitation 18 g de silice précipité (Syloid 244 FP) . On transfère deux lots de granulés obtenus dans des conditions identiques de la manière décrite ci-dessus, dans la cuve d'enrobage d'un lit fluidisé GPCG 1 équipé d'un Wϋrster et l'on pulvérise la solution d'enrobage avec une buse par le bas sur la masse fluidisée. La pression d' atomisation est réglée à une valeur relativement faible afin d'éviter le bouchage de la buse de pulvérisation par la poudre .
Préparation des comprimés orodispersibles
On prépare par compression à sec des comprimés orodispersibles de 400 mg dosés à 20 mg de fluoxétine base. Ces comprimés ont la composition suivante :
Figure imgf000013_0001
La crospovidone, l' aspartame, la silice précipitée, l'arôme et le mannitol poudre sont pesés puis tamisés sur un tamis manuel de 1000 μm. Le mannitol granulé est également tamisé sur ce même tamis mais conservé dans un récipient à part. On mélange la crospovidone, l' aspartame, la silice précipitée, l'arôme et le mannitol en poudre et l'on ajoute au mélange les granulés de fluoxétine, puis le mannitol granulé. L'ensemble est mélangé dans un mélangeur cubique par retournement pendant 10 minutes à 14 tours/min. On ajoute ensuite le stéarate de magnésium, préalablement tamisé sur un tamis de 630 μm. On mélange de nouveau pendant 2 minutes à 14 tours/min . Conditions de compression :
Poinçon : polo 11 mm
Masse : 400 mg
Dureté : 40 N Epaisseur : environ 4 mm Cadence : 10 000 - 15 000 cps/h Régime fill-o-matic = 10 tours/min.
Le temps de désintégration des comprimés ainsi préparés, déterminé par un essai sur 6 comprimés, est compris entre 15 et 17 secondes. Ces comprimés satisfont aux spécifications de la monographie USP des comprimés de fluoxétine exigeant un taux de dissolution supérieur à 85 % en poids en 15 minutes dans une solution d'HCl 0,1 N.
Des tests en bouche réalisés ne révèlent ni amertume ni sensation de brûlure au niveau de la muqueuse buccale.
Exemple 2 Comprimés orodispersibles de rispéridone
On disperse, dans 200 g d'eau purifiée, 80 g de résine échangeuse de cations (Indion 204) et on agite avec un agitateur à hélice pendant 10 minutes jusqu'à obtention d'une suspension exempte de grumeaux. On ajoute 20 g de rispéridone et on agite le mélange pendant 1 heure à température ambiante. On granule le complexe rispéridone/résine obtenu avec un mélange de 278 g de lactose monohydrate et de 22 g de silice colloïdale (Aérosil 200) dans un mélangeur planétaire. On sèche la masse de granulation en lit fluidisé jusqu'à un taux d'humidité de 1 à 3 % . Après tamisage à travers un tamis de 40 mesh, on enrobe les granulés avec une solution aqueuse d'enrobage, préparée à partir de 41,0 g d'Eudragit EPO 2,88 g de laurylsulfate de sodium, 6,15 g de dibutylsebacatel et 255 g d'eau purifiée, en lit fluidisé par la technique de pulvérisation par le bas. Les granulés obtenus sont séchés dans le même lit fluidisé jusqu'à une teneur en humidité comprise entre 5 et 7 %, puis sont tamisés à travers un tamis de 35 mesh. On prépare de manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 des comprimés orodispersibles de 400 mg dosés à 4 mg de rispéridone, ayant la composition suivante.
Figure imgf000015_0001
Les comprimés ont un temps de désintégration dans la cavité buccale inférieur à 40 secondes. Lors de tests en bouche, ils ne présentent pas le moindre goût amer ni ne provoquent de sensation de brûlure dans la cavité buccale.

Claims

REVENDICATIONS
1. Granulés enrobés formés par un noyau comprenant un mélange
(A) d'au moins un principe actif pharmacologique aminé, de préférence sous forme de sel d'addition d'acide, ledit principe actif pharmacologique étant complexé par une résine échangeuse de cations faible comportant des groupes acide carboxylique (COO") , et
(B) d'au moins 15 % en poids, rapporté au poids total du complexe principe actif/résine échangeuse de cations faible, d'au moins un adsorbant hydrophile, ledit noyau comprenant le mélange des composants (A) et (B) étant enrobé par un polymère gastrosoluble .
2. Granulés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le principe actif pharmacologique aminé est un principe actif présentant un goût désagréable et/ou provoquant une sensation de brûlure lors de l'ingestion.
3. Granulés enrobés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés par le fait que l' adsorbant hydrophile (B) comprend de la cellulose microcristalline et de la silice colloïdale.
4. Granulés enrobés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que 1' adsorbant hydrophile (B) est présent à raison de 15 à 50 % en poids, de préférence à raison de 20 à 40 %, rapporté au poids total du complexe principe actif/résine échangeuse de cations .
5. Granulés enrobés selon la revendication 3 et 4, caractérisés par le fait que l' adsorbant hydrophile (B) comprend au moins 15 % en poids, rapporté au poids total du complexe principe actif/résine échangeuse de cations, de cellulose microcristalline et au moins 5 % en poids, rapporté au poids total du complexe principe actif/résine échangeuse de cations, de silice colloïdale.
6. Granulés enrobés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le principe actif pharmacologique est choisi dans le groupe constitué de fluoxétine et de rispéridone, de préférence de sels d'addition d'acide de ces composés.
7. Granulés enrobés selon la revendication β, caractérisés par le fait que le sel d'addition d'acide est un chlorhydrate.
8. Granulés enrobés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que la résine échangeuse de cations faibles est un poly (acide méthacrylique) réticulé, de préférence un poly (acide méthacrylique) réticulé par du divinylbenzène .
9. Comprimé orodispersible comprenant des granulés enrobés selon l'une quelconque des revendications précédentes et un ou plusieurs adjuvants choisis parmi les agents de désintégration, les diluants, les excipients pour compression directe, les agents d'écoulement, les lubrifiants, les édulcorants et les arômes .
10. Procédé de fabrication de granulés enrobés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, comprenant,
(a) la complexation, en milieu aqueux, d'au moins un principe actif pharmacologique aminé par une résine échangeuse de cations faible comportant des groupes carboxyle (-COO") ,
(b) la granulation du complexe principe actif/résine obtenu contenant encore au moins une partie de l'eau utilisée pour la complexation, en présence d'au moins 15 % en poids, de préférence de 15 à 50 % en poids, rapporté au poids total du complexe principe actif/résine, d'au moins un adsorbant hydrophile, et (c) l'enrobage des granulés obtenus à l'étape (b) par au moins un polymère gastrosoluble.
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