WO2010095537A1 - 経皮吸収製剤 - Google Patents

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WO2010095537A1
WO2010095537A1 PCT/JP2010/051853 JP2010051853W WO2010095537A1 WO 2010095537 A1 WO2010095537 A1 WO 2010095537A1 JP 2010051853 W JP2010051853 W JP 2010051853W WO 2010095537 A1 WO2010095537 A1 WO 2010095537A1
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layer
drug
drug reservoir
preparation according
reservoir layer
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PCT/JP2010/051853
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智史 天野
知宏 篠田
奈津美 加瀬
啓太 森
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久光製薬株式会社
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    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
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    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to a percutaneous absorption preparation with reduced skin irritation.
  • Bisoprolol a highly selective antagonist ( ⁇ -blocker) of the ⁇ 1 receptor for sympathetic nerves, is used to improve essential hypertension, angina pectoris, and arrhythmias.
  • the fumarate salt is orally administered as a tablet.
  • drawbacks such as lack of sustainability of the effect and a blood concentration that is temporarily higher than necessary after administration, and side effects are likely to occur. For this reason, a practical transdermally absorbable preparation is desired to improve this.
  • Patent Documents 1 to 4 Bisoprolol-containing patches are described in Patent Documents 1 to 4, for example.
  • Patent Document 1 describes that a matrix-type preparation containing a rubber-based adhesive and bisoprolol have skin irritation.
  • Patent Document 2 describes a matrix type preparation (laminated type preparation) containing an acrylic pressure-sensitive adhesive.
  • Patent Document 3 describes that skin irritation can be reduced by controlling the skin absorption rate of bisoprolol to a certain value or less.
  • the concentration of bisoprolol in the pressure-sensitive adhesive layer is low, and it is assumed that the bisoprolol is replaced every day. It is cumbersome considering the time and effort.
  • Patent Document 4 includes a support, a drug reservoir containing bisoprolol and an acrylic adhesive, and a styrene-isoprene-styrene block copolymer as a transdermally absorbable preparation capable of transdermally administering bisoprolol for a long period of time.
  • a layered preparation having a skin adhesion inhibiting layer is described.
  • the layered preparation disclosed in Patent Document 4 contains a high concentration of bisoprolol in the drug reservoir layer and percutaneously absorbs a certain amount of bisoprolol through a skin adhesive layer, thereby allowing a certain amount of bisoprolol to be absorbed over a long period of time (for example, 3 to 3). 10 days), can be administered stably, and the adhesiveness to the skin is also good.
  • the concentration of bisoprolol in the pressure-sensitive adhesive layer is controlled to be low in order to reduce skin irritation. It is necessary to increase the formulation area and the thickness of the drug reservoir. For this reason, since a feeling of use and an increase in cost are brought about, it is not preferable.
  • the present invention was made to solve such a technical problem, and in a percutaneous absorption preparation containing a drug having strong skin irritation, it is possible to reliably reduce skin irritation with a simple configuration.
  • An object is to provide a transdermally absorbable preparation.
  • a transdermally absorbable preparation that is one embodiment of the present invention contains a non-liquid drug reservoir layer having first and second main surfaces, containing a drug and a polymer as a base, and a first drug reservoir layer. And a first support having a bending resistance of 10 to 80 mm formed so as to cover the side surface of the drug reservoir layer, which is provided on the main surface side of 1 and has a drug permeability lower than that of the drug reservoir layer And comprising.
  • a drug permeable layer having a drug permeability lower than that of the drug reservoir layer is provided on the first main surface side of the drug reservoir layer. Can be percutaneously absorbed through the drug-permeable layer without direct contact with the skin.
  • the first support having a bending resistance of 10 to 80 mm is formed so as to cover the side surface of the drug reservoir layer, it is possible to avoid the side surface of the drug reservoir layer from coming into contact with the skin. For this reason, skin irritation can be reduced.
  • the transdermally absorbable preparation may include a second support formed so as to cover the second main surface side of the drug reservoir layer.
  • the second support may be formed integrally with the first support.
  • the first support is made of a polyethylene terephthalate film or a sheet made of a laminate of polyethylene terephthalate and a nonwoven fabric. By comprising in this way, reduction of skin irritation and drug impermeability can be made compatible.
  • the drug permeation layer may have a larger area than the drug reservoir layer.
  • the 1st support body which covers a drug reservoir layer can be fixed reliably.
  • the drug permeation layer may have adhesiveness.
  • the drug-penetrating layer may also exhibit a 1 second creep compliance greater than 1 ⁇ 10 ⁇ 6 cm 2 / dyne in the range of 30-40 ° C. By comprising in this way, it can be functioned also as a skin adhesive layer.
  • the drug-penetrating layer may contain a rubber polymer.
  • the rubber polymer may be a styrene block copolymer.
  • the drug-penetrating layer may contain a styrene block copolymer at a content of 5 to 30% by mass.
  • the drug permeation layer may contain a tackifier resin for having an adhesive force. By comprising in this way, adhesive force can be strengthened. Further, the drug permeation layer may be a layer having a thickness of 30 to 120 ⁇ m. With such a configuration, it is possible to ensure good adhesive properties and to control a drug sufficient for treatment for a long time.
  • the polymer serving as the base of the drug reservoir layer may be a (meth) acrylic polymer or a cellulose derivative.
  • the drug reservoir layer may be non-liquid in the range of 30 to 40 ° C.
  • the drug may contain bisoprolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the percutaneously absorbable preparation may further include a reinforcing layer for reinforcing the strength of the drug reservoir layer in the first principal surface side, the second principal surface side, or the drug reservoir layer of the drug reservoir layer. .
  • a reinforcing layer for reinforcing the strength of the drug reservoir layer in the first principal surface side, the second principal surface side, or the drug reservoir layer of the drug reservoir layer.
  • the reinforcing layer may be polyethylene terephthalate. Further, the reinforcing layer may be a layer of 100 g / m 2 to 400 g / m 2 . Further, the reinforcing layer may be a layer of 150 g / m 2 to 350 g / m 2 .
  • skin irritation can be reliably reduced with a simple structure in a percutaneous absorption preparation containing a drug having strong skin irritation.
  • transdermally absorbable preparation which concerns on embodiment. It is a top view of the transdermally absorbable preparation which concerns on embodiment. It is a schematic diagram of the manufacturing process of the percutaneous absorption preparation concerning an embodiment. It is a schematic diagram of the manufacturing process of the percutaneous absorption preparation concerning an embodiment. It is a schematic diagram of the manufacturing process of the percutaneous absorption preparation concerning an embodiment. It is a schematic diagram of the manufacturing process of the percutaneous absorption preparation concerning an embodiment. It is a schematic diagram of the manufacturing process of the percutaneous absorption preparation concerning an embodiment. It is a schematic diagram of the manufacturing process of the percutaneous absorption preparation concerning an embodiment. It is sectional drawing of the modification of a transdermal absorption preparation. It is sectional drawing of the modification of a transdermal absorption preparation.
  • FIG. 1 and FIG. 2 show an example of a transdermally absorbable preparation that is one embodiment of the present invention.
  • the transdermally absorbable preparation 1 includes a non-liquid drug reservoir layer 2 containing a drug and a polymer as a base, and an upper surface (first main surface) side that is one side of the drug reservoir layer 2. And a softness and softness formed so as to cover the drug permeable layer 4 having a lower drug permeability than that of the drug reservoir layer 2 and the side surface and the lower surface (second main surface) side of the drug reservoir layer 2 And a support body (first support body, second support body) 3 of 10 to 80 mm.
  • a portion of the main surface of the drug permeation layer 4 that is not in contact with the release liner 5 that is not in contact with the drug reservoir layer 2 is also covered with the support 3.
  • each layer which comprises the transdermal absorption preparation 1 here is formed in the substantially circular shape.
  • the drug reservoir layer 2 is a layer containing a drug and a polymer serving as a base.
  • the drug reservoir 2 becomes non-liquid in the range of 30 to 40 ° C., for example.
  • the area of the drug reservoir layer 2 can be arbitrarily set in the range of 3 to 150 cm 2 in consideration of the drug amount and the application time, more preferably in the range of 10 to 100 cm 2 , and in the range of 10 to 50 cm 2 . Is particularly preferred.
  • the thickness of the drug reservoir layer 2 is preferably 25 to 1000 ⁇ m, more preferably 50 to 500 ⁇ m, from the viewpoint that it can contain an amount of drug capable of exerting a sufficient therapeutic effect over the application period of the preparation, ease of production, strength of the preparation, etc. Preferably, 100 to 250 ⁇ m is more preferable.
  • the drug permeation layer 4 is provided on the main surface of the drug reservoir layer 2 on the side in contact with the skin, and has a role of preventing the drug reservoir layer 2 from directly contacting the skin.
  • the drug-penetrating layer 4 has tackiness in the range of 30 to 40 ° C., for example, and functions as a skin adhesive layer. That is, it is preferable that the drug-penetrating layer 4 exhibits a 1-second creep compliance greater than 1 ⁇ 10 ⁇ 6 cm 2 / dyne at 30 to 40 ° C. In such a case, the thickness of the drug-penetrating layer 4 having adhesiveness can ensure good adhesive physical properties to the skin over the entire application period, and a certain amount of drug sufficient for treatment can be sustained over a long period of time. Since it can be controlled and transdermally absorbed, it is preferably 10 to 200 ⁇ m, more preferably 20 to 150 ⁇ m, and particularly preferably 30 to 120 ⁇ m.
  • the area of the drug permeation layer 4 is not particularly limited as long as it is equal to or larger than the area of the drug reservoir layer 2, but in order to securely fix the support 3 covering the drug reservoir layer, the area of the drug permeation layer 4 is larger than that of the drug reservoir layer 2. More preferably.
  • the outer edge of the drug permeation layer 4 is preferably set in a larger range with a width of 1 to 10 mm than the outer edge of the drug reservoir layer 2, and more preferably larger with a width of 1 to 7 mm. It is more preferable if the width is 2 to 5 mm and it is large. As long as it is large in this range with respect to the outer edge of the drug reservoir layer 2, the support 3 can reliably cover the upper surface and side surfaces of the drug reservoir layer 2 that are not in contact with the drug permeation layer 4. Since the drug-penetrating layer 4 is in contact with a sufficient area, the mechanical strength of the preparation can be maintained, and the preparation can be easily manufactured.
  • the total thickness of the drug reservoir layer 2 and the drug permeation layer 4 is not particularly limited, but is preferably 50 to 1000 ⁇ m, more preferably 100 to 500 ⁇ m, and particularly preferably 175 to 275 ⁇ m.
  • the thickness ratio between the drug reservoir layer 2 and the drug permeation layer 4 is preferably 1: 5 to 5: 1, and more preferably 1: 1 to 5: 1.
  • the drug permeation layer 4 one having a lower drug permeability than that of the drug reservoir layer 2 is used. That is, it is configured such that the penetration rate of the drug in the drug reservoir layer 2 through the drug permeation layer 4 is adjusted.
  • the support 3 is not particularly limited as long as it is drug-impermeable and can support the pressure-sensitive adhesive layer.
  • a stretchable or non-stretchable support selected from vinyl, polyvinylidene chloride, polyethylene, polyethylene terephthalate, aluminum sheet or the like, or a composite material thereof, or a laminate thereof can be used.
  • a sheet made of a polyethylene terephthalate film or a laminate of a polyethylene terephthalate and a non-woven fabric is preferable from the viewpoint that both skin irritation reduction and drug impermeability can be achieved.
  • the bending resistance of the support 3 is preferably 10 to 80 mm, and more preferably 15 to 70 mm. If the bending resistance of the support 3 is 10 mm or less, there is a risk of insufficient strength such as easy tearing at the time of sticking, and there is a problem that wrinkles are difficult to handle at the time of sticking because it is too soft. Moreover, when it is 80 mm or more, it tends to be too hard and the followability to the skin tends to deteriorate, the support tends to peel off and the drug reservoir layer may be exposed, and the feeling of use tends to deteriorate. That is, by setting the bending resistance of the support 3 to 10 to 80 mm, it is possible to realize the transdermal absorption preparation 1 that is safe and excellent in use feeling.
  • the drug reservoir layer 2 of the transdermally absorbable preparation 1 contains a base polymer as an adhesive, it has a high viscosity and appropriate viscoelasticity. Therefore, it has a liquid component such as water and alcohol and a low viscosity. Unlike a reservoir-type preparation containing a drug in the gel, there is no leakage. For this reason, as long as the mechanical strength of the preparation can be maintained, the thin and soft support 3 can be used, and it is not necessary to completely seal by heat sealing or the like. As a result, not only the skin irritation derived from the drug but also the skin irritation due to the hardness of the preparation can be reduced.
  • the drug in the case of a reservoir-type preparation, the drug is contained in a solvent or a gel having a low viscosity as described above, so that the drug and the solvent can be prevented from permeating into the support as well as avoiding liquid leakage. Therefore, it is necessary to ensure sufficient strength and seal. For this reason, since it is necessary to use the thing which can be heat-sealed as a support body, it becomes a hard thing as a formulation, and is inferior to the followability to a skin and a usability
  • the bending resistance means bending resistance measured under the following conditions by the 45-degree cantilever method defined in JIS L1085. That is, a 2 cm ⁇ 15 cm test piece is placed on a smooth horizontal surface with a 45 ° slope at one end and a scale on the upper surface so that the short side of the test piece coincides with the baseline of the scale. The distance (mm) that the test piece has moved until the center point of one short side of the test piece is in contact with the inclined surface by sliding the test piece gently in the direction of the inclined surface.
  • the thickness of the support 3 is usually 1 to 100 ⁇ m, preferably 5 to 50 ⁇ m, particularly preferably 5 to 25 ⁇ m.
  • the transdermally absorbable preparation 1 is composed of a drug reservoir layer 2 containing the above-mentioned drug and a base polymer, a drug permeation layer 4 and a support 3 having a bending resistance of 10 to 80 mm.
  • a drug reservoir layer 2 containing the above-mentioned drug and a base polymer
  • a drug permeation layer 4 and a support 3 having a bending resistance of 10 to 80 mm.
  • the drug reservoir 2 of the transdermal absorption preparation 1 contains a polymer.
  • a polymer There is no particular limitation as long as a drug reservoir layer having an appropriate viscoelasticity can be formed and a drug reservoir layer having an appropriate viscoelasticity can be maintained in such a manner that a sufficient amount of drug can be exerted even when administered for a long period of time.
  • Acrylic polymers and cellulose derivatives are preferably used.
  • (meth) acryl means acryl or methacryl.
  • (meth) acrylic polymers having substantially no hydroxyl groups and having carboxyl groups in the molecule are preferably used. This is because if a (meth) acrylic polymer having a hydroxyl group in the molecule is used, interaction with bisoprolol (or a salt thereof) occurs, resulting in a decrease in drug stability.
  • Such a (meth) acrylic polymer has substantially no hydroxyl group and is not particularly limited as long as it has a carboxyl group.
  • the drug reservoir 2 using such a carboxyl group-containing acrylic polymer can contain a drug such as bisoprolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof at a high concentration and stably.
  • examples of the cellulose derivative include hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hypromellose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, and the like.
  • the drug that can be contained in the transdermally absorbable preparation 1 is not particularly limited as long as it is a compound that is absorbed through the skin and used in the treatment of various diseases described below.
  • non-steroidal anti-inflammatory analgesics (diclofenac, Indomethacin, ketoprofen, felbinac, loxoprofen, ibuprofen, flurbiprofen, thiaprofen, acemetacin, sulindac, etodolac, tolmethine, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, naproxen, azapropazone, methyl salicylate, glycecoxib, valdecoxib, valdecoxib, valdecoxib, valdecoxib Agents (diltiazem, nicardipine, nilvadipine, metoprolol, bisoprolol, trandolapril), antiparkinsonian agents (
  • a basic drug is likely to cause damage to cell membranes such as epidermal cells having a negative charge, and its use as a transdermal preparation is often accompanied by skin irritation.
  • a transdermally absorbable preparation it is particularly preferably used because of its excellent irritation suppressing effect.
  • the primary skin irritation of a drug depends on the concentration of the drug in contact with the skin and the amount of skin permeation, but the drug used in the layered type transdermal absorption preparation 1 of this embodiment has a concentration in the preparation.
  • Drugs with a tendency to cause skin irritation at 20% by mass or less such as antihypertensive agents (diltiazem, nicardipine, nilvadipine, metoprolol, bisoprolol, trandolapril), antiparkinsonian agents (pergolide, bromocriptine, ropinirole, selegiline), bone coarse Treatment drugs (raloxifene, alendronate), antidepressants (sertraline, fluoxetine, paroxetine, citalopram, fluvoxamine), or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, Phosphate, formate, acetate, trifluoroacetate, propio Acid
  • the content of the drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof blended in the drug reservoir layer 2 is usually 1 to 60% by mass, preferably 20 to 50% by mass, particularly preferably 30 to 50% by mass. It is a range.
  • the drug can be contained in the drug reservoir layer 2 in a dissolved state, a supersaturated crystal state, or a dispersed state. If the content is 1% by mass or less, sufficient skin permeability cannot be obtained, which is not preferable, and if it is 60% by mass or more, sufficient cohesive force as a patch cannot be maintained.
  • the drug reservoir layer 2 may further contain a solubilizer and / or an absorption enhancer.
  • a solubilizer may be used as long as it is a compound having a dissolving action on a drug.
  • the absorption enhancer may be any compound that has been conventionally recognized as having an absorption promoting action on the skin. Examples of the solubilizer and / or absorption promoter include fatty acids having 6 to 20 carbon chains, fatty alcohols, fatty acid esters, amides or ethers, aromatic organic acids, aromatic alcohols, and aromatic organic acid esters.
  • ether they may be saturated or unsaturated, and may be either cyclic or linear branched
  • lactic acid esters acetic acid esters, monoterpene compounds, sesquiterpene compounds, Azone, Azone derivatives, pyrothiodecane, glycerin fatty acid esters, propylene glycol fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters (Span), polysorbate (Tween), polyethylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil ( HCO), polyoxyethyleneal Ethers, sucrose fatty acid esters, vegetable oils and the like.
  • lauryl alcohol, myristyl alcohol, oleyl alcohol, isostearyl alcohol, diethyl sebacate, glycerol monocaprate, glycerol monolaurate, glycerol monooleate, sorbitan monolaurate, propylene glycol monolaurate, polyoxyethylene Lauryl ether and pyrothiodecane are preferred, and isopropyl myristate is more preferred.
  • solubilizers or absorption promoters may be used singly or in combination of two or more.
  • These compounding amounts are not particularly limited, but are preferably 1 to 40% by mass, more preferably 1 to 20% by mass based on the total amount of compounds contained in the drug reservoir layer 2, and 1 to 10% by mass. % Is particularly preferred.
  • the base of the drug osmotic layer 4 includes a rubber-based adhesive component.
  • the rubber-based adhesive component include polyisobutylene; isoprene rubber; styrene block copolymers such as styrene-isoprene-styrene block copolymer and styrene-butadiene-styrene copolymer, styrene-butadiene rubber, polysiloxane, etc. Can be suitably used, and one or more of these can be used alone or in combination.
  • Styrene-isoprene-styrene block copolymer and polyisobutylene are particularly preferably used from the viewpoint that adhesiveness and drug release can be controlled continuously for a long time.
  • the content of the styrene-isoprene-styrene block copolymer with respect to the drug-penetrating layer 4 is 5% by mass or less, sufficient permeability and cohesion as a patch tend not to be maintained, and is 30% by mass or more. Since sufficient adhesive strength as a patch cannot be maintained, 5 to 30% by mass is preferable.
  • the drug permeation layer 4 is used by combining two or more kinds of polyisobutylene having different molecular weights in addition to the styrene-isoprene-styrene block copolymer.
  • the content of the synthetic rubber is preferably 1 to 30% by mass, and more preferably 5 to 20% by mass.
  • the drug osmotic layer 4 and the drug reservoir layer 2 may contain the same polymer. However, the drug osmotic layer 4 may have other drug permeability such that the drug permeability of the drug permeable layer 4 is smaller than that of the drug reservoir layer 2. The ingredients are blended.
  • the drug-permeable layer 4 contains a tackifying resin when the adhesive force applicable for at least 12 hours is insufficient
  • the tackifying resin that can be used include rosin derivatives (for example, rosin, Rosin glycerin ester, hydrogenated rosin, hydrogenated rosin glycerin ester, rosin pentaerythritol ester, etc.), alicyclic saturated hydrocarbon resins (eg Alcon P-100, Arakawa Chemical Industries), aliphatic hydrocarbon resins (For example, Quinton B170, Nippon Zeon), terpene resin (for example, Clearon P-125, Yasuhara Chemical), resin maleate and the like.
  • hydrogenated rosin glycerin ester, alicyclic saturated hydrocarbon resin, and terpene resin are preferable, and alicyclic saturated hydrocarbon resin is particularly preferable.
  • tackifiers may be used alone or in combination of two or more, and the blending amount is not particularly limited, but is preferably 10 to 60% by weight, and 20 to 60 More preferably, it is more preferably 30% to 50% by weight.
  • the drug-penetrating layer 4 may contain a plasticizer.
  • Plasticizers include petroleum oils (eg, paraffinic process oil, naphthenic process oil, aromatic process oil, etc.), squalane, squalene, vegetable oils (eg, olive oil, camellia oil, castor oil, tall oil, peanut Oil), silicon oil, dibasic acid ester (eg, dibutyl phthalate, dioctyl phthalate, etc.), liquid rubber (eg, polybutene, liquid isoprene rubber), liquid fatty acid esters (isopropyl myristate, hexyl laurate, diethyl sebacate, Diisopropyl sebacate), diethylene glycol, polyethylene glycol, glycol salicylate, propylene glycol, dipropylene glycol, triacetin, triethyl citrate, crotamiton and the like. Liquid paraffin, liquid polybutene, isopropyl myristate,
  • plasticizers may be used alone or in combination of two or more.
  • the blending amount of these plasticizers is not particularly limited, but is preferably 5 to 50% by weight, more preferably 10 to 40% by weight, and particularly preferably 20 to 30% by weight in the drug permeation layer. preferable.
  • an antioxidant a filler, a cross-linking agent, an antiseptic, an ultraviolet absorber and the like can be blended in the drug reservoir layer 2 and the drug permeation layer 4 as necessary.
  • antioxidant tocopherol and their ester derivatives, ascorbic acid, ascorbic acid stearic acid ester, nordihuman logayaretinic acid, dibutylhydroxytoluene (BHT), butylhydroxyanisole are preferable, and as the filler, calcium carbonate, Magnesium carbonate, silicate (for example, aluminum silicate, magnesium silicate, etc.), silicic acid, barium sulfate, calcium sulfate, calcium zincate, zinc oxide, and titanium oxide are preferable, and amino resins and phenol resins are used as crosslinking agents.
  • silicate for example, aluminum silicate, magnesium silicate, etc.
  • silicic acid barium sulfate, calcium sulfate, calcium zincate, zinc oxide, and titanium oxide are preferable
  • amino resins and phenol resins are used as crosslinking agents.
  • Thermosetting resins such as epoxy resins, alkyd resins and unsaturated polyesters, isocyanate compounds, block isocyanate compounds, organic crosslinking agents, and inorganic crosslinking agents such as metals or metal compounds are desirable.
  • the preservative ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate and butyl paraoxybenzoate are preferable, and as the ultraviolet absorber, p-aminobenzoic acid derivatives, anthranilic acid derivatives, salicylic acid derivatives, coumarin derivatives, amino acid compounds , An imidazoline derivative, a pyrimidine derivative, and a dioxane derivative are preferable.
  • the amount of each of the antioxidant, filler, crosslinking agent, preservative, and ultraviolet absorber is not particularly limited, but the total amount of the antioxidant, filler, crosslinking agent, preservative, and ultraviolet absorber is It is preferably 0.01 to 20% by weight, more preferably 0.1 to 10% by weight, based on the total amount of components contained in each layer, converted into the drug reservoir layer and the drug osmotic layer separately, It is particularly preferably 1 to 5% by weight.
  • an acrylic pressure-sensitive adhesive, a rubber pressure-sensitive adhesive, or a silicone pressure-sensitive adhesive is provided between the drug reservoir layer 2 and the drug-penetrating layer 4 of the transdermal absorption preparation 1 or on the surface of the drug-penetrating layer 4 on the skin contact side.
  • An adhesive layer can also be provided.
  • a reinforcing layer 8 can be interposed between the drug reservoir layer 2 and the drug permeation layer 4 as long as the permeation of the drug is not hindered.
  • the reinforcing layer 8 may be between the portion of the support 3 formed on the main surface side of the drug reservoir layer 2 and the drug permeation layer 4, and may exist in the drug reservoir layer 2. is there. That is, the reinforcing layer 8 is formed on the upper surface side, the lower surface side, or the drug reservoir layer 2 of the drug reservoir layer 2.
  • the reinforcing layer 8 reinforces the strength of the drug reservoir layer 2.
  • the adhesion and adhesion of the storage layer 2 can be prevented, and the manufacturing process can be simplified.
  • the thickness of the reinforcing layer 8 is 20 ⁇ m to 250 ⁇ m from the viewpoint of increasing the mechanical strength at the time of cutting the drug reservoir layer 2, preventing adhesion of the drug reservoir layer 2 to the blade, and preventing the penetration of the drug. Is preferably 50 ⁇ m to 200 ⁇ m. Further, the bending / softness needs to be 5 mm to 150 mm, and preferably 10 mm to 100 mm. Further, the weight per unit area (weight in the case of fibers) needs to be 100 g / m 2 to 400 g / m 2 , preferably 150 g / m 2 to 350 g / m 2 .
  • the reinforcing layer 8 examples include films made of components such as polyurethane, polyester (polyethylene terephthalate, etc.), polypropylene, polyvinyl acetate, ethylene-vinyl acetate copolymer, polyvinylidene chloride, polyethylene, nylon, acrylic, cotton, rayon, Examples thereof include fiber sheets such as woven fabric, non-woven fabric, and mesh.
  • the component is preferably polyester, and particularly preferably a polyester mesh having a mesh shape.
  • the adhesive layer of the patch of the transdermal absorption preparation 1 is preferably provided with a release liner 5 on the surface in contact with the skin opposite to the support 3.
  • the release liner 5 include films such as polyesters such as polyethylene terephthalate, polyvinyl chloride and polyvinylidene chloride, and laminate films of fine paper and polyolefin.
  • These release liners 5 are preferably those having a silicone treatment on the surface in contact with the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the release liner 5 can be easily peeled off from the pressure-sensitive adhesive layer at the time of use by silicone treatment.
  • the release liner 5 having a thickness of 50 to 150 ⁇ m can be suitably used.
  • percutaneously absorbable preparation according to the present invention is not limited to the percutaneously absorbable preparation according to the embodiment, and the percutaneously absorbable preparation 1 according to the embodiment is modified without changing the gist described in each claim. Or, it may be applied to other things.
  • the support 3 is configured to cover the side surface and the lower surface of the drug reservoir layer 2 has been described.
  • the percutaneous absorption preparation shown in FIG. The case where it forms only in the side surface of the reservoir 2 may be sufficient. Even when formed in this way, it is possible to avoid the drug reservoir layer 2 from coming into direct contact with the skin during actual use.
  • the example in which the portion that is not in contact with the drug reservoir layer 2 is also covered with the support 3 on the main surface of the drug permeation layer 4 that is not in contact with the release liner 5 is described.
  • the portion that is not in contact with the drug reservoir layer 2 may not be covered with the support 3.
  • the support 3 may be formed on the side surfaces of the drug reservoir layer 2 and the drug permeation layer 4 as in the percutaneous absorption preparation shown in FIG.
  • the support 3 is configured to cover the side surface and the lower surface of the drug reservoir layer 2
  • the support 3 is the side surface of the drug reservoir layer 2.
  • the lower surface of the drug reservoir layer 2 may be covered with a support (second support) 7 made of a material different from the support 3. What is necessary is just to select suitably the raw material of the support body which covers the lower surface of the drug storage layer 2 from the raw material of the support body 3 demonstrated by embodiment mentioned above.
  • each layer of the transdermally absorbable preparation 1 is substantially circular has been described, but it may be formed in a rectangular shape as shown in FIG.
  • the example in which the drug-penetrating layer 4 has adhesiveness has been described.
  • an acrylic adhesive, a rubber-based adhesive, or a silicone adhesive is used.
  • the drug-penetrating layer 4 may not have adhesiveness.
  • the drug reservoir of the transdermally absorbable preparation (bisoprolol-containing preparation) shown in Examples 1 to 3 and Comparative Example 1 has the following composition.
  • (Drug reservoir) Acrylic adhesive (-COOH type) 50% Liquid paraffin ... 10% Bisoprolol 40%
  • the drug reservoir of the transdermally absorbable preparation (bisoprolol-containing preparation) shown in Example 4 and Comparative Example 2 has the following composition.
  • the drug permeation layer of the transdermally absorbable preparation shown in Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 and 2 has the following composition.
  • Example 1 Metal for producing transdermally absorbable preparation which is one embodiment of the present invention
  • Bisoprolol was mixed with liquid paraffin dispersed in 2-ethylhexyl acrylate / butyl acrylate / acrylic acid copolymer dissolved in ethyl acetate, toluene and hexane to obtain a coating solution.
  • the solvent is removed by drying to form an adhesive layer having a predetermined plaster thickness (200 ⁇ m).
  • the drug reservoir 2 of the transdermally absorbable preparation in the form was obtained (FIG. 3).
  • the compounding ratio of each component was as prescribed above.
  • styrene-isoprene-styrene block copolymer [SIS], polyisobutylene [PIB] (high molecular weight), polyisobutylene [PIB] (low molecular weight), alicyclic saturated hydrocarbon resin, liquid paraffin are dissolved in toluene.
  • the applied liquid was applied onto a release film 6 made of polyethylene terephthalate, and the solvent was removed by drying to form a drug-penetrating layer 4 having a predetermined plaster thickness (50 ⁇ m).
  • the compounding ratio of each component was made into the prescription shown above.
  • both main surfaces were protected with a release liner.
  • the drug reservoir layer 2 is punched to an arbitrary size (FIG. 3), and the release liner of the drug reservoir layer 2 is peeled off only on one side, and the release liner 5 of the drug permeation layer 4 is similarly peeled off only on one side.
  • the main surface of the drug reservoir layer 2 from which the liner was peeled off and the main surface of the drug permeation layer 4 from which the release liner 5 was peeled off were bonded together (FIG. 4).
  • the release liner remaining from the other main surface of the drug reservoir layer 2 and the release film 6 made of polyethylene terephthalate are peeled off (FIG.
  • FIG. 6 A percutaneous absorption-type preparation which is an embodiment of the present invention was obtained (FIG. 7).
  • Examples 2 and 3 Method for producing transdermally absorbable preparation which is one embodiment of the present invention
  • the reinforcing layer 8 was formed on one main surface side of the drug reservoir layer 2.
  • the drug reservoir layer 2 is punched out to an arbitrary size from the reinforcing layer 8 side to release the release liner on the reinforcing layer 8 side, and the release liner 5 of the drug permeation layer 4 is only on one side.
  • the main surface of the reinforcing layer 8 and the main surface of the drug-penetrating layer 4 from which the release liner 5 was peeled off were bonded together.
  • Other manufacturing methods are the same as those in the first embodiment.
  • Example 4 (Method for producing transdermally absorbable preparation which is one embodiment of the present invention) Ethanol was added to the cellulose derivative and dissolved, then bisoprolol was added and stirred sufficiently to obtain a coating solution. Next, after apply
  • Examples 1 to 4 exemplify a method for producing a transdermally absorbable preparation which is one form of the present invention.
  • the drug reservoir layer 2 and the drug permeation layer 4 contain a polymer as described above, the viscosity is high. Since it has elasticity, unlike a reservoir-type preparation, it is not necessary to completely seal a liquid component with a support, a controlled release membrane, or a drug-penetrating layer 4, and therefore it can be easily produced at low cost. Further, since the drug reservoir layer 2 has a high viscosity, a margin that is a joint portion between the support 3 and the drug permeation layer 4 can be set to a minimum. Thereby, a transdermal absorption preparation can be reduced in size.
  • the manufacturing method of the percutaneous absorption preparation which is one form of this invention is not restricted to this.
  • Comparative Example 1 (Manufacturing method of Comparative Example 1) Bisoprolol was mixed with liquid paraffin dispersed in 2-ethylhexyl acrylate / butyl acrylate / acrylic acid copolymer dissolved in ethyl acetate, toluene and hexane to obtain a coating solution. Next, after coating the obtained coating liquid on a polyethylene terephthalate release film, the solvent was dried and removed to form an adhesive layer having a predetermined plaster thickness (200 ⁇ m). Furthermore, it was bonded to a polyethylene terephthalate support (flexibility: 47 mm, thickness: 25 ⁇ m) to obtain a drug reservoir layer for a transdermal absorption preparation.
  • a coating solution in which styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisobutylene (high molecular weight), polyisobutylene (low molecular weight), alicyclic saturated hydrocarbon resin, liquid paraffin is dissolved in toluene is made of polyethylene terephthalate After coating on the release film, the solvent was removed by drying to form a drug-penetrating layer having a predetermined plaster thickness (50 ⁇ m).
  • Example 1 The percutaneous absorption type preparation of Example 1 was obtained.
  • the compounding ratio of each component was as the said prescription.
  • Comparative Example 2 Manufacturing method of Comparative Example 2 A drug reservoir was produced in the same manner as in Example 4. In addition, the compounding ratio of each component was as the said prescription. Other manufacturing methods are the same as those in Comparative Example 1.
  • Test Example 1 Skin irritation test
  • Rabbit skin primary irritation test A test substance of 2 cm x 2 cm is affixed to the shaved back skin of a rabbit, fixed with Cerapore (registered trademark) tape (3.8 cm x 5 cm, Nichiban Co., Ltd.) from above, and a rabbit jacket (14101320: LOMIR) After mounting, it was returned to the cage.
  • the test substance was peeled off 24 hours after application, and the erythema / crust and edema formation at 1 hour, 24 hours, and 48 hours after peeling were observed visually, and scored based on the evaluation criteria of Draize et al. .
  • the primary skin irritation was determined by calculating the primary skin irritation index (PII). For erythema and edema formation at 1 hour, 24 hours, and 48 hours after exfoliation, the average score of each individual was determined, and the average score sum of each group was determined and divided by 3 to calculate the skin primary irritation index. .
  • PII primary skin irritation index
  • Table 1 the percutaneously absorbable preparation (Example 1) which is one form of the present invention, unlike the results of Comparative Example 1, significantly reduced skin irritation at the periphery of the preparation. The effect of was demonstrated.
  • the percutaneously absorbable preparation (Example 4) which is an embodiment of the present invention has a markedly reduced skin irritation in the periphery of the preparation, unlike the results of Comparative Example 2. The effect of was demonstrated.
  • Test Example 2 Yield test
  • the yield by the process imitating auto manufacturing was evaluated.
  • the drug reservoir layer 2 (without the reinforcing layer 8) in which both main surfaces shown in the production process of Example 1 are protected by a release liner, and both main surfaces shown in the production processes of Examples 2 and 3 are release liners.
  • a protected drug reservoir 2 (with reinforcement layer 8) was used.
  • the reinforcing layer 8 described in Table 2 below was provided.
  • the release liner on one main surface of the drug reservoir layer 2 according to Example 1 and the release liner on the reinforcing layer 8 side of the drug reservoir layer 2 according to Examples 2 and 3 are respectively peeled, and an arbitrary shape is formed from the surface.
  • a half cut with a cutting blade was inserted so that Half-cut products that can be counted as non-defective products (products that are good in appearance as products) when unnecessary parts are removed as earcrumbs were counted, and the ratio to the number of cuts was calculated as the yield.
  • the yield was higher when the reinforcing layer 8 was provided (Examples 2 and 3) than when the reinforcing layer 8 was not provided (Example 1).
  • the yield was high (60 to 100%).
  • the adhesion of the adhesive body to the cutting blade was not confirmed by making the reinforcement layer 8 into the polyester mesh (Example 3). As described above, it was confirmed that the provision of the reinforcing layer 8 facilitates the production during auto production and can be expected to improve the yield.
  • Test Example 3 Human mouse skin permeation test
  • the skin peeled from the back of hairless mice female, 8 weeks old
  • a flow-through cell in which warm water of 32 ° C is circulated around the outer periphery so that the dermis side is the receptor tank side, and the stratum corneum side of the skin
  • the patches listed in Table 2 were attached.
  • the receptor solution was sampled every 4 hours while flowing at a rate of 3.75 ml / h.
  • the flow rate of the receptor solution was measured, and the drug concentration of the sampled receptor solution was measured using high performance liquid chromatography.
  • the drug permeation rate per hour was calculated, and the drug permeation rate (FLUX) per unit area of the skin was obtained.
  • the results are shown in FIG.
  • the patch (solid line) of Example 3 provided with the reinforcing layer 8 showed FLUX equivalent to the patch (dotted line) of Example 1 not provided with the reinforcing layer 8, and the polyester mesh It was shown that the reinforcing layer 8 does not hinder drug permeability.
  • the transdermally absorbable preparation which is one form of the present invention ensures, for example, a drug that exhibits skin irritation when in contact with the skin at a high concentration such as bisoprolol over a long period of time and continuously in a certain amount necessary for treatment. It can be administered transdermally and skin irritation is sufficiently reduced. Therefore, it is industrially useful because it is safe, excellent in feeling of use, and can be easily produced at low cost.
  • SYMBOLS 1 Percutaneous absorption preparation, 2 ... Drug storage layer, 3 ... Support body (1st support body, 2nd support body), 4 ... Drug penetration layer, 5 ... Release liner, 8 ... Reinforcement layer.

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Abstract

　薬物及び基剤となる高分子を含有し、第１及び第２の主面を有する非液状の薬物貯留層２と、薬物貯留層２の第１の主面側に設けられ、薬物の浸透性が薬物貯留層２のものよりも低い薬物浸透層４と、薬物貯留層の側面を覆うように形成される剛軟度１０～８０ｍｍの第１支持体３と、を備えることで、皮膚刺激を低減させることができる。

Description

経皮吸収製剤
　本発明は、皮膚刺激を低減した経皮吸収製剤に関するものである。
　交感神経のβ１受容体の高選択性拮抗薬（βブロッカー）であるビソプロロールは、本態性高血圧、狭心症、不整脈の改善に使用されている。例えば、そのフマル酸塩が錠剤として経口的に投与されている。しかし、経口投与の場合、効果の持続性に欠けることや、投与後一時的に必要以上の血中濃度が認められ、副作用が起こりやすい等の欠点がある。このため、これを改善するために実用的な経皮吸収製剤が望まれている。
　ビソプロロール含有貼付剤は、例えば、特許文献１～４に記載されている。特許文献１には、ゴム系粘着剤を含有するマトリックス型製剤と、ビソプロロールが皮膚刺激を有することが記載されている。特許文献２には、アクリル粘着剤を含有するマトリックス型製剤（積層型製剤）が記載されている。また、特許文献３には、ビソプロロールの皮膚吸収速度を一定値以下に制御することにより皮膚刺激を低減できることが記載されている。しかし、特許文献３に記載の製剤では、粘着剤層中のビソプロロールの濃度は低いものであり、１日毎に貼りかえることを前提にしているため、実際に使用する際には、頻繁に貼りかえる手間を考えると煩雑である。
　特許文献４には、長期間、安定にビソプロロールを経皮投与可能な経皮吸収製剤として、支持体、ビソプロロール及びアクリル粘着剤を含有する薬物貯留層、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体を含有する皮膚接着阻害層を有する積層型製剤が記載されている。特許文献４に開示された積層型製剤は、薬物貯留層にビソプロロールを高濃度に含有させ、皮膚接着層を通して徐放的に経皮吸収させることにより、一定量のビソプロロールを長期間（例えば３～１０日）、安定に投与することができ、皮膚への貼付性も良好である。
特開２００７－９９７５９号公報 特開２００３－３１３２２号公報 特開２００８－２４７８９９号公報 ＷＯ２００７／９９９６６号公報
　しかしながら、特許文献３に記載の経皮吸収製剤では、皮膚刺激を低減すべく粘着剤層中のビソプロロールの濃度を低く制御するものであるので、長期間安定に投与する構成とするためには、製剤面積や薬物貯留層の厚みを増大させる必要がある。このため、使用感の低下、コストの増大をもたらすので好ましくない。
　一方、特許文献４に記載の積層型製剤では、高濃度のビソプロロールを含有させた状態で皮膚刺激を軽減させているが、製剤の周辺部に強い皮膚刺激が認められる場合がある。例えば、薬物貯留層にビソプロロールのフリー体のような液状の薬物を高濃度に含有しているため、可塑作用によりコールドフローが生じやすくなり、薬物貯留層の側面がいわゆる舌だしを起こした状態で貼付される場合や、患者の動き等により薬物貯留層の露出している側面が皮膚に接触する場合がある。
　そこで、本発明はこのような技術課題を解決するためになされたものであって、皮膚刺激性の強い薬物を含有する経皮吸収製剤において、簡易な構成で皮膚刺激を確実に低減することができる経皮吸収型製剤を提供することを目的とする。
　すなわち、本発明の一形態である経皮吸収製剤は、薬物及び基剤となる高分子を含有し、第１及び第２の主面を有する非液状の薬物貯留層と、薬物貯留層の第１の主面側に設けられ、薬物の浸透性が薬物貯留層のものよりも低い薬物浸透層と、薬物貯留層の側面を覆うように形成される剛軟度１０～８０ｍｍの第１支持体と、を備えて構成される。
　本発明の一形態である経皮吸収製剤は、薬物貯留層の第１の主面側に薬物の浸透性が薬物貯留層のものよりも低い薬物浸透層が設けられているため、薬物貯留層を直接皮膚に接触させることなく薬物浸透層を介して徐放的に経皮吸収させることができる。また、薬物貯留層の側面を覆うように、剛軟度１０～８０ｍｍの第１支持体が形成されているので、薬物貯留層の側面が皮膚に接触することを回避することが可能となる。このため、皮膚刺激を低減させることができる。
　ここで、経皮吸収製剤は、薬物貯留層の第２の主面側を覆うように形成される第２支持体を備えてもよい。このように構成することで、薬物貯留層が皮膚に接触することを確実に回避することができる。
　また、第２支持体が、第１支持体と一体的に形成されてもよい。このように構成することで製造を容易とすることができる。また、第１支持体には、ポリエチレンテレフタレートフィルム、又はポリエチレンテレフタレートと不織布とのラミネートからなるシートなどが用いられる。このように構成することで、皮膚刺激性の低減と薬物非浸透性とを両立させることができる。
　また、薬物浸透層が、薬物貯留層よりも広い面積を有してもよい。このように構成することで、薬物貯留層を覆う第１支持体を確実に固定することができる。また、薬物浸透層が粘着性を有してもよい。また、薬物浸透層が、３０～４０℃の範囲で１×１０－６ｃｍ２／ダインより大きな１秒クリープコンプライアンスを示してもよい。このように構成することで、皮膚接着層としても機能させることができる。
　また、薬物浸透層がゴム系高分子を含有してもよい。また、ゴム系高分子がスチレン系ブロック共重合体であってもよい。また、薬物浸透層が、スチレン系ブロック共重合体を５～３０質量％の含有量で含有してもよい。このように構成することで、貼付剤として充分な透過性、凝集力及び粘着力を維持することができる。
　また、薬物浸透層が、粘着力を有するための粘着付与樹脂を含有してもよい。このように構成することで、粘着力を増強することができる。また、薬物浸透層が、厚さ３０～１２０μｍの層であってもよい。このように構成することで、良好な粘着物性を確保できるとともに、治療に十分な薬物を長時間持続的に制御することが可能となる。
　また、薬物貯留層の基剤となる高分子が（メタ）アクリル系高分子又はセルロース誘導体であってもよい。また、薬物貯留層が、３０～４０℃の範囲で非液状となってもよい。さらに、薬物はビソプロロール又はその薬学的に許容される塩を含有してもよい。
　また、経皮吸収製剤は、薬物貯留層の第１の主面側、第２の主面側、又は薬物貯留層内に薬物貯留層の強度を補強するための補強層をさらに備えてもよい。このように構成することで、補強層により薬物貯留層の強度が補強されるので、例えば製造工程において薬物貯留層を裁断機などにより裁断する場合には、補強層８の存在により裁断刃への薬物貯留層２の接着や付着が防止される。よって、経皮吸収製剤を効率良く製造することができる。
　なお、補強層がポリエチレンテレフタレートであってもよい。また、補強層が１００ｇ／ｍ２～４００ｇ／ｍ２の層であってもよい。さらに、補強層が１５０ｇ／ｍ２～３５０ｇ／ｍ２の層であってもよい。
　本発明によれば、皮膚刺激性の強い薬物を含有する経皮吸収製剤において、簡易な構成で皮膚刺激を確実に低減することができる。
実施形態に係る経皮吸収製剤の断面図である。 実施形態に係る経皮吸収製剤の平面図である。 実施形態に係る経皮吸収製剤の製造過程の概要図である。 実施形態に係る経皮吸収製剤の製造過程の概要図である。 実施形態に係る経皮吸収製剤の製造過程の概要図である。 実施形態に係る経皮吸収製剤の製造過程の概要図である。 実施形態に係る経皮吸収製剤の製造過程の概要図である。 経皮吸収製剤の変形例の断面図である。 経皮吸収製剤の変形例の断面図である。 経皮吸収製剤の変形例の断面図である。 経皮吸収製剤の変形例の断面図である。 経皮吸収製剤の変形例の上面図である。 皮膚透過試験の結果を示すグラフである。
　以下、添付図面を参照して本発明の実施形態について説明する。なお、各図において同一又は相当部分には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。また、図面は説明理解を容易にするため一部を拡張して描いており、寸法比率は説明のものと必ずしも一致しない。
　図１、図２に、本発明の一形態である経皮吸収製剤の例を示す。
　本実施形態に係る経皮吸収製剤１は、薬物及び基剤となる高分子を含有する非液状の薬物貯留層２と、薬物貯留層２の一方面である上面（第１の主面）側に設けられ、薬物の浸透性が薬物貯留層２のものよりも低い薬物浸透層４と、薬物貯留層２の側面及び下面（第２の主面）側を覆うように形成される剛軟度１０～８０ｍｍの支持体（第１支持体、第２支持体）３と、を備えて構成されている。また、本実施形態においては、薬物浸透層４の剥離ライナー５に当接していない主面において、薬物貯留層２と接触していない部分も支持体３で覆われている。また、ここでは経皮吸収製剤１を構成する各層が略円状に形成されている。
　薬物貯留層２は、薬物及び基剤となる高分子を含有する層である。薬物貯留層２は、例えば３０～４０℃の範囲で非液状となる。また、薬物貯留層２の面積は、３～１５０ｃｍ２の範囲で薬物量や貼付時間を考慮して任意に設定することができ、１０～１００ｃｍ２の範囲がより好ましく、１０～５０ｃｍ２の範囲が特に好ましい。薬物貯留層２の厚みは、製剤の貼付期間にわたり、十分な治療効果を発揮できる量の薬物を含有できること、製造の容易さ、製剤の強度などから、２５～１０００μｍが好ましく、５０～５００μｍがより好ましく、１００～２５０μｍがさらに好ましい。
　薬物浸透層４は、薬物貯留層２の皮膚と接する側の主面に設けられ、薬物貯留層２が直接皮膚に接触するのを防ぐ役割を有している。薬物浸透層４の厚みや、素材等には特に制限はなく、任意に設定及び選択して用いることができる。
　製剤の構造及び製造の容易さを考慮すると、薬物浸透層４が例えば３０～４０℃の範囲で粘着性も有し、皮膚接着層としても機能することが好ましい。すなわち薬物浸透層４が３０～４０℃で、１×１０－６ｃｍ２／ダインより大きな１秒クリープコンプライアンスを示すことが好ましい。このような場合、粘着性を有する薬物浸透層４の厚みは、製剤全体を貼付期間にわたり皮膚への良好な粘着物性を確保しうるとともに、治療に十分な一定量の薬物を長期間持続的に制御して経皮吸収させることが可能なことから、１０～２００μｍが好ましく、２０～１５０μｍがより好ましく、３０～１２０μｍが特に好ましい。
　また、薬物浸透層４の面積は、薬物貯留層２の面積以上であれば特に制限はないが、薬物貯留層を覆う支持体３を確実に固定するために、薬物貯留層２より広い面積であることがより好ましい。
　具体的には、薬物浸透層４の外縁は、薬物貯留層２の外縁よりも１～１０ｍｍの幅で大きい範囲で設定することが好ましく、１～７ｍｍの幅で大きいものであることがより好ましく、２～５ｍｍの幅で大きいものであればさらに好ましい。薬物貯留層２の外縁に対してこの範囲の幅で大きいものであれば、支持体３が薬物貯留層２の上面及び側面の薬物浸透層４と接していない部分を確実に覆うことができるとともに、十分な面積で薬物浸透層４とも当接するため、製剤の機械的強度を保つことが可能となり、さらに、製剤の製造も容易にできる。
　薬物貯留層２と薬物浸透層４とを合わせた層全体の厚みは、特に制限はないが、５０～１０００μｍが好ましく、１００～５００μｍがより好ましく、１７５～２７５μｍが特に好ましい。また、薬物貯留層２と薬物浸透層４との厚みの比は１：５～５：１が好ましく、１：１～５：１がさらに好ましい。
　薬物浸透層４は、薬物の浸透性が薬物貯留層２のものよりも低いものが用いられる。すなわち、薬物貯留層２の薬物が薬物浸透層４を介することで皮膚への浸透速度を調節されるように構成されている。
　また、経皮吸収製剤１において、支持体３は、薬物非透過性で粘着剤層を坦持できるものであれば特に限定されないが、例えば織布、編布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、アルミニウムシート等、又はそれらの複合素材、又はそれらの積層体から選択される伸縮性又は非伸縮性の支持体を用いることができる。皮膚刺激性の低減と薬物非透過性とを両立させることができる点から、特にポリエチレンテレフタレートフィルムやポリエチレンテレフタレートと不織布とのラミネートからなるシートが好ましい。
　また、支持体３の剛軟度は、１０～８０ｍｍであることが好ましく、１５～７０ｍｍであることがより好ましい。支持体３の剛軟度が１０ｍｍ以下であると、貼付時に破れやすい等の強度不足の恐れがあり、また、柔らかすぎて貼付時にシワがより取り扱いにくい等の問題がある。また、８０ｍｍ以上であると硬すぎて皮膚への追随性が悪くなる傾向があり、支持体が剥れやすくなり薬物貯留層が露出してしまう恐れや、使用感が悪くなる傾向がある。すなわち支持体３の剛軟度を１０～８０ｍｍとすることにより、安全で使用感に優れた経皮吸収製剤１を実現できる。
　経皮吸収製剤１の薬物貯留層２には、基剤となる高分子が粘着剤として含有されているため粘度が高く適度な粘弾性を有するので、水やアルコール等の液状成分や粘度の低いゲル中に薬物を含有しているリザーバー型製剤とは異なり液漏れすることはない。このため、製剤の機械的強度が保てる限り、薄く、柔らかい支持体３を用いることができるとともに、ヒートシール等で完全に密封する必要はない。その結果、薬物由来の皮膚刺激性のみならず製剤の硬さによる皮膚刺激も低減できる。一方、リザーバー型製剤では、上記のように溶媒や粘度の低いゲル中に薬物を含有させて薬物貯留部とするため、支持体には薬物や溶媒の透過を防ぐことはもちろん、液漏れを避けるために十分に強度を確保するとともに密封する必要がある。このため、支持体として厚く、ヒートシール可能なものを用いる必要があるので、製剤として硬いものになり、皮膚への追随性や、使用感に劣るものである。
　なお、剛軟度とは、ＪＩＳ　Ｌ１０８５に規定された４５度カンチレバー法により、下記条件下で測定された剛軟度をいう。すなわち、２ｃｍ×１５ｃｍの試験片を一端に４５度の斜面を有し、且つ上面にスケールを備える表面の滑らかな水平台の上に試験片の短辺とスケールの基線が一致するように配置し、試験片を斜面の方向にゆるやかに滑らせて試験片の一方の短辺の中央点が斜面と接するまで試験片が移動した距離（ｍｍ）をいう。
　また、支持体３の厚みとしては、通常、１～１００μｍ、好ましくは５～５０μｍ、特に好ましくは、５～２５μｍである。
　経皮吸収製剤１は、上記の薬物及び基剤となる高分子を含有する薬物貯留層２、薬物浸透層４、剛軟度が１０～８０ｍｍの支持体３により、薬物貯留層２が皮膚に直接接触しない構造を有することにより、十分な治療効果を有し、かつ、皮膚刺激が少なく、使用感にも優れるという特徴を有する。
　また、経皮吸収製剤１の薬物貯留層２は高分子を含有する。薬物治療に必要な量の薬物を長期間の投与時においても十分に薬効を発揮できる量を保持でき、適度な粘弾性を有する薬物貯留層を形成できれば特に制限はないが、例えば、（メタ）アクリル系高分子やセルロース誘導体が好ましく用いられる。なお、（メタ）アクリルとは、アクリル又はメタクリルを意味する。
　（メタ）アクリル系高分子の中でも、分子中に水酸基を実質的に有さず、カルボキシル基を有する（メタ）アクリル系高分子が好ましく用いられる。分子中に水酸基を有する（メタ）アクリル系高分子を用いると、ビソプロロール（またはその塩）と相互作用が生じるため薬物安定性が低下するためである。このような（メタ）アクリル系高分子としては水酸基を実質的に有さず、カルボキシル基を有すれば特に限定はないが例えば、アクリル酸－２－エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体、アクリル酸－２－エチルヘキシル・アクリル酸メチル・メタクリル酸グリシジル・アクリル酸共重合体、Duro-Tak87-2852、Duro-Tak87-2194、Duro-Tak87-2196、Duro-Tak87-2353、Duro-Tak87-2051、Duro-Tak87-2052、Duro-Tak87-2054、Duro-Tak87-2825、Duro-Tak87-2677（ヘンケル社製）などが挙げられる。このようなカルボキシル基含有アクリル系高分子を使用した薬物貯留層２であればビソプロロール又はその薬学的に許容される塩のような薬物を高濃度にかつ安定に含有させることができる。
　また、セルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートなどが挙げられる。
　経皮吸収製剤１に含有させることのできる薬物は、皮膚を介して吸収され、後述の各種疾患の治療に用いられる化合物であれば特に制限はなく、例えば、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ジクロフェナク、インドメタシン、ケトプロフェン、フェルビナク、ロキソプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、チアプロフェン、アセメタシン、スリンダク、エトドラク、トルメチン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ナプロキセン、アザプロパゾン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、バルデコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ）、降圧剤（ジルチアゼム、ニカルジピン、ニルバジピン、メトプロロール、ビソプロロール、トランドラプリル）、抗パーキンソン剤（ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、セレギリン）、気管支拡張剤（ツロブテロール、イソプレテノロール、サルブタモール）、麻薬系鎮痛剤（フェンタニル、モルヒネ）、泌尿器官用剤（オキシブチニン）、精神神経用剤（プロマジン、クロルプロマジン）、抗うつ剤（セルトラリン、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミン）、抗痴呆薬（ドネペジル、リスペリドン、リバスチグミン、ガランタミン、イデベノン）、去痰薬（アンブロキソール）、抗不安薬（タンドスピロン）、抗精神病薬（オランザピン）、中枢神経興奮剤（メチルフェニデート）、骨粗しょう症治療薬（ラロキシフェン、アレンドロネート）、乳がん予防薬（タモキシフェン）、抗肥満薬（マジンドール、シブトラミン）、不眠症改善薬（メラトニン）、等が挙げられ、これらの薬学的に許容される塩や誘導体を使用してもよい。これらの中でも、塩基性薬物は、負荷電を有する表皮細胞等の細胞膜の損傷を引き起こしやすく、経皮投与製剤としての使用は皮膚刺激を伴うことが多いが、塩基性薬物を本発明の一形態である経皮吸収製剤の薬剤として用いた場合、特に刺激抑制効果に優れるため、好適に用いられる。
　また、薬物の皮膚一次刺激性は、該薬物が皮膚と接触する濃度や皮膚透過量に依存するが、本実施形態の積層型の経皮吸収製剤１に用いられる薬物としては製剤中の濃度が２０質量％以下において皮膚刺激を生じる傾向が認められる薬物、例えば、降圧剤（ジルチアゼム、ニカルジピン、ニルバジピン、メトプロロール、ビソプロロール、トランドラプリル）、抗パーキンソン剤（ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、セレギリン）、骨粗しょう症治療薬（ラロキシフェン、アレンドロネート）、抗うつ剤（セルトラリン、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミン）、又はその薬学的に許容される塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩等）は、経皮吸収製剤１により皮膚刺激を効果的に低減できるため好ましい。これらのうち、ビソプロロール又はその薬学的に許容できる塩が特に好ましく用いられる。
　薬物貯留層２に配合される、薬物又はその薬学的に許容できる塩の含有量は、通常、１～６０質量％、好ましくは、２０～５０質量％、特に好ましくは、３０～５０質量％の範囲である。薬物は薬物貯留層２中に溶解状態、過飽和結晶状態又は分散状態にて含有させることができる。含量が１質量％以下であると充分な皮膚透過性が得られないため、好ましくない場合があり、また、６０質量％以上であると貼付剤としての充分な凝集力を維持できないため好ましくない。
　また、薬物貯留層２には、さらに、溶解剤及び／又は吸収促進剤を含有させてもよい。溶解剤としては薬物に対して溶解作用を有する化合物であればいずれでもよい。また、吸収促進剤としては、従来皮膚で吸収促進作用が認められている化合物のいずれでもよい。溶解剤及び／又は吸収促進剤としては、例えば炭素鎖数６～２０の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、アミド、又はエーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステル又はエーテル（以上は飽和、不飽和のいずれでもよく、また、環状、直鎖状分枝状のいずれでもよい）、さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）、エイゾン誘導体、ピロチオデカン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Ｓｐａｎ系）ポリソルベート系（Ｔｗｅｅｎ系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系（ＨＣＯ系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油等が挙げられる。
　具体的には、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セバシン酸ジエチル、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ピロチオデカンが好ましく、ミリスチン酸イソプロピルがさらに好ましい。
　これらの溶解剤又は吸収促進剤は、各々１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの配合量は特に制限されないが、薬物貯留層２に含まれる化合物全量を基準として、１～４０質量％であることが好ましく、１～２０質量％であることがより好ましく、１～１０質量％であることが特に好ましい。
　薬物浸透層４の基剤としては、ゴム系の粘着成分を含む。このゴム系の粘着成分としては、ポリイソブチレン；イソプレンゴム；スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体やスチレン－ブタジエン－スチレン共重合体等のスチレン系ブロック共重合体、スチレン－ブタジエンゴム、ポリシロキサン等が好適に用いることができ、これらのうち１種以上を単独で、あるいは組み合わせて用いることができる。粘着性と薬物を長時間、持続的に放出制御することが可能な点から、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレンが特に好適に用いられる。
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体の薬物浸透層４に対する含有量は、５質量％以下であると貼付剤として充分な透過性及び凝集力を維持できない傾向があり、３０質量％以上であると貼付剤として充分な粘着力を維持できなくなるため、５～３０質量％が好ましい。
　また、薬物浸透層４は、上記スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体に加え、分子量の異なるポリイソブチレンを２種以上組み合わせて使用するとさらに好ましい。合成ゴムの含量としては、１～３０質量％が好ましく、５～２０質量％がさらに好ましい。
　なお、薬物浸透層４と薬物貯留層２とが同一の高分子を含む場合もあるが、薬物浸透層４の薬物浸透性が、薬物貯留層２の薬物浸透性よりも小さくなるように、他の成分が配合される。
　さらに、薬物浸透層４には、少なくとも１２時間適用可能な粘着力が不足している場合に粘着付与樹脂を含有することが望ましく、使用され得る粘着付与樹脂としては、ロジン誘導体（例えば、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等）、脂環族飽和炭化水素樹脂（例えばアルコンＰ－１００、荒川化学工業）、脂肪族系炭化水素樹脂（例えばクイントンＢ１７０、日本ゼオン）、テルペン樹脂（例えばクリアロンＰ－１２５、ヤスハラケミカル）、マレイン酸レジン等が挙げられる。これらのうち、水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、テルペン樹脂が好ましく、脂環族飽和炭化水素樹脂が特に好ましい。
　これらの粘着付与剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよく、配合量は特に制限されないが、１０～６０重量％であることが好ましく、２０～６０重量％であることがより好ましく、３０～５０重量％であることが特に好ましい。
　また、薬物浸透層４には可塑剤を含有させてもよい。可塑剤としては、石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（例えば、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油）、シリコンオイル、二塩基酸エステル（例えば、ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（例えば、ポリブテン、液状イソプレンゴム）、液状脂肪酸エステル類（ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル）、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クロタミトン等が挙げられる。特に流動パラフィン、液状ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシルが好ましい。
　これらの可塑剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。これら可塑剤の配合量は特に制限されないが、薬物浸透層において、５～５０重量％であることが好ましく、１０～４０重量％であることがより好ましく、２０～３０重量％であることが特に好ましい。
　さらに、必要に応じて、薬物貯留層２及び薬物浸透層４中に、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤等を配合することができる。
　抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソールが好ましく、充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等）、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタンが好ましく、架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属又は金属化合物等の無機系架橋剤が望ましい。また、防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルが好ましく、紫外線吸収剤としては、ｐ－アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体が好ましい。
　上記の抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤のそれぞれの配合量は特に制限されないが、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤及び紫外線吸収剤の合計量は、薬物貯留層、薬物浸透層個別に換算し、各層に含まれる成分全量を基準として、０．０１～２０重量％であることが好ましく、０．１～１０重量％であることがより好ましく、０．１～５重量％であることが特に好ましい。
　また、経皮吸収製剤１の薬物貯留層２と薬物浸透層４の間や薬物浸透層４の皮膚接触側の面に、例えばアクリル粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン粘着剤のような更なる粘着剤層を設けることもできる。
　また、図８に示すように、薬物の透過を妨げない限り薬物貯留層２と薬物浸透層４との間に補強層８を介在させることもできる。さらには、補強層８は、支持体３のうち薬物貯留層２の主面側に形成された部分と、薬物浸透層４との間にあればよく、薬物貯留層２中に存在する場合もある。すなわち、補強層８は、薬物貯留層２の上面側、下面側、あるいは薬物貯留層２内に形成される。特に経皮吸収製剤１の製造工程において、薬物貯留層２の刃物による切断が必要な場合、この補強層８が薬物貯留層２の強度を補強するため、補強層８の存在により刃物への薬物貯留層２の接着や付着を防止し、製造工程を簡便にすることができる。また、補強層８が経皮吸収製剤１に適度な強度を与えるので、取り扱い性が向上する。
　薬物貯留層２の切断時の機械的強度を上げ、刃物への薬物貯留層２の接着を防止することや、薬物の浸透を妨げない観点から補強層８の厚みは、２０μｍ～２５０μｍであることが必要であり、好ましくは５０μｍ～２００μｍである。また、剛軟性は、５ｍｍ～１５０ｍｍであることが必要であり、好ましくは１０ｍｍ～１００ｍｍである。更に、単位面積あたりの重量（繊維の場合には目付け）は、１００ｇ／ｍ２～４００ｇ／ｍ２であることが必要であり、好ましくは１５０ｇ／ｍ２～３５０ｇ／ｍ２である。
　補強層８としては、ポリウレタン、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレート等）、ポリプロピレン、ポリ酢酸ビニル、エチレン－酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ナイロン、アクリル、綿、レーヨン等の成分からなるフィルムや、織布、不織布、メッシュのような繊維シート等が挙げられる。その中でも、成分はポリエステルが好ましく、特に形状をメッシュとしたポリエステルメッシュが好ましい。
　経皮吸収製剤１の貼付剤の粘着剤層は、支持体３とは反対側の皮膚に接する面上に剥離ライナー５を備えてことが好ましい。剥離ライナー５としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等のフィルム、上質紙とポリオレフィンとのラミネートフィルム等が挙げられる。これらの剥離ライナー５は粘着剤層に接触する側の面にシリコーン処理を施したものが好ましい。シリコーン処理により使用時に剥離ライナー５を容易に粘着剤層から剥がすことができる。剥離ライナー５の厚さは、５０～１５０μｍのものが好適に用いることができる。
　なお、上述した実施形態は本発明に係る経皮吸収製剤の一例を示すものである。本発明に係る経皮吸収製剤は、実施形態に係る経皮吸収製剤に限られるものではなく、各請求項に記載した要旨を変更しない範囲で、実施形態に係る経皮吸収製剤１を変形し、又は他のものに適用したものであってもよい。
　例えば、上述した実施形態では、支持体３が薬物貯留層２の側面及び下面を覆うように構成される例を説明したが、図９に示す経皮吸収製剤のように、支持体３が薬物貯留層２の側面にのみ形成される場合であってもよい。このように形成した場合であっても、実際に使用する際に薬物貯留層２が皮膚に直接接触することを回避することが可能となる。
　また、上述した実施形態では、薬物浸透層４の剥離ライナー５に当接していない主面において、薬物貯留層２と接触していない部分も支持体３で覆われている例を説明したが、薬物貯留層２と接触していない部分を支持体３で覆わなくても良い。さらに、図１０に示す経皮吸収製剤のように、支持体３が薬物貯留層２、薬物浸透層４の側面に形成される場合であってもよい。
　また、上述した実施形態では、支持体３が薬物貯留層２の側面及び下面を覆うように構成される例を説明したが、図１１に示すように、支持体３が薬物貯留層２の側面のみを覆うとともに、支持体３とは別の素材からなる支持体（第２支持体）７で薬物貯留層２の下面を覆うように構成してもよい。薬物貯留層２の下面を覆う支持体の素材は、上述した実施形態で説明した支持体３の素材の中から適宜選択すればよい。
　また、上述した実施形態では、経皮吸収製剤１の各層が略円状である例を説明したが、図１２に示すように矩形状に形成されていてもよい。
　また、上述した実施形態では、薬物浸透層４が粘着性を有する例を説明したが、薬物浸透層４の皮膚接触側の面に、例えばアクリル粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン粘着剤のような更なる粘着剤層を設ける場合や、経皮吸収製剤１を絆創膏で貼り付ける場合には、薬物浸透層４が粘着性を有さなくてもよい。
　以下に実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
（製剤の処方）
　実施例１～３及び比較例１に示す経皮吸収製剤（ビソプロロール含有製剤）の薬物貯留層は以下の組成を有している。
（薬物貯留層）
　　アクリル粘着剤（－ＣＯＯＨタイプ）・・・５０％
流動パラフィン・・・１０％
ビソプロロール・・・４０％
　また、実施例４及び比較例２に示す経皮吸収製剤（ビソプロロール含有製剤）の薬物貯留層は以下の組成を有している。
（薬物貯留層）
　　セルロース誘導体・・・６０％
ビソプロロール・・・４０％
　また、実施例１～４及び比較例１，２に示す経皮吸収製剤の薬物浸透層は以下の組成を有している。
（薬物浸透層）
スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体・・・２０％
低分子量ポリイソブチレン・・・５％
高分子量ポリイソブチレン・・・１３％
脂環族飽和炭化水素樹脂・・・４０％
流動パラフィン・・・２２％
（実施例１）
（本発明の一形態である経皮吸収製剤の製造方法）
　酢酸エチル、トルエン及びヘキサンに溶解したアクリル酸－２－エチルヘキシル・アクリル酸ブチル・アクリル酸共重合体に流動パラフィンを分散させたものに、ビソプロロールを混合し、塗工液を得た。次に得られた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム６上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（２００μm）を有する粘着層を形成させ、本発明の一形態である経皮吸収製剤の薬物貯留層２を得た（図３）。なお、各成分の配合比は上記に処方の通りとした。
　一方、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体[SIS]、ポリイソブチレン[PIB]（高分子量）、ポリイソブチレン[PIB]（低分子量）、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィンをトルエンに溶解させた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム６上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（５０μm）を有する薬物浸透層４を形成させた。なお、各成分の配合比は上記に示す処方の通りとした。
　先に得た薬物貯留層２並びに薬物浸透層４は、それぞれ、両主面を剥離ライナーで保護した。そして、薬物貯留層２を任意の大きさに打ち抜いて（図３）、薬物貯留層２の剥離ライナーを片面のみ剥離するとともに、同様に薬物浸透層４の剥離ライナー５を片面のみ剥離し、剥離ライナーを剥離した薬物貯留層２の主面と剥離ライナー５を剥離した薬物浸透層４の主面とを貼り合わせた（図４）。次に、薬物貯留層２の他方の主面から残った剥離ライナー及びポリエチレンテレフタラート製離型フィルム６を剥離し（図５）、その上に支持体３を貼り合わせて製剤の大きさに打ち抜き（図６）、本発明の一形態である経皮吸収型製剤を得た（図７）。なお、ポリエチレンテレフタレート製の支持体３（剛軟度:４７ｍｍ、厚み：２５μｍ）を用いた。
（実施例２、３）
（本発明の一形態である経皮吸収製剤の製造方法）
　剥離ライナーで薬物貯留層２の主面を保護する前に、薬物貯留層２の一方の主面側に補強層８を形成した。そして、剥離ライナーで保護した後、補強層８側から薬物貯留層２を任意の大きさに打ち抜いて、補強層８側の剥離ライナーを剥離するとともに、薬物浸透層４の剥離ライナー５を片面のみ剥離し、補強層８の主面と剥離ライナー５を剥離した薬物浸透層４の主面とを貼り合わせた。その他の製造方法は実施例１と同様である。
（実施例４）
（本発明の一形態である経皮吸収製剤の製造方法）
　セルロース誘導体にエタノールを加え溶解させた後、ビソプロロールを加えて充分に攪拌し、塗工液を得た。次に、得られた塗工液をポリエチレンテレフタレート製離型フィルム上に塗布した後、溶媒であるエタノールを乾燥除去して、薬物貯留層を形成した。所定の厚み（２００μｍ）とし、さらに、ポリエチレンテレフタレート製支持体と貼り合わせて、本発明の一形態である経皮吸収製剤の薬物貯留層２を得た（図３）。なお、各成分の配合比は上記に処方の通りとした。その他の製造方法は実施例１と同様である。
　実施例１～４に本発明の一形態である経皮吸収製剤の製造方法を例示したが、上記のように薬物貯留層２、薬物浸透層４とも高分子を含有するため粘度が高く、粘弾性を有するため、リザーバー型製剤と異なり、液状の成分を支持体や放出制御膜、薬物浸透層４で完全に密封する必要はないため、低コストで容易に製造することができる。また、薬物貯留層２の粘度が高いことから、支持体３と薬物浸透層４との接合部であるのりしろを最低限に設定できる。これにより、経皮吸収製剤を小型化できる。さらに、経皮吸収製剤の１つ当たりの大きさを小さくすることができるので、図３に示す薬物貯留層２から多くの経皮吸収製剤を製造することが可能となる。ただし、本発明の一形態である経皮吸収製剤の製造方法はこれに限られるものではない。
（比較例１）
（比較例１の製造方法）
　酢酸エチル、トルエン及びヘキサンに溶解したアクリル酸－２－エチルヘキシル・アクリル酸ブチル・アクリル酸共重合体に流動パラフィンを分散させたものに、ビソプロロールを混合し、塗工液を得た。次に得られた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（２００μm）を有する粘着層を形成させた。さらに、ポリエチレンテレフタラート製支持体（剛軟度：４７ｍｍ、厚み：２５μｍ）と貼り合わせて経皮吸収製剤の薬物貯留層を得た。
　一方、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン（高分子量）、ポリイソブチレン（低分子量）、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィンをトルエンに溶解させた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（５０μm）を有する薬物浸透層を形成させた。最後に、先に得た薬物貯留層からポリエチレンテレフタラート製離型フィルムを剥離し、粘着剤層同士を貼り合わせ、所定の大きさに打ち抜くことにより、薬物貯留層の側面が被覆されていない比較例１の経皮吸収型製剤を得た。なお、各成分の配合比は前記処方の通りとした。
（比較例２）
（比較例２の製造方法）
　実施例４と同様に薬物貯留層を製造した。なお、各成分の配合比は前記処方の通りとした。その他の製造方法は比較例１と同様である。
（試験例１）
（皮膚刺激性試験）
（ウサギ皮膚一次刺激性試験）
　ウサギの剃毛済み背部皮膚に２ｃｍ×２ｃｍの被験物質を貼付し、上からセラポア（登録商標）テープ（３．８ｃｍ×５ｃｍ、ニチバン株式会社）で固定し、ウサギ用ジャケット（14101320：LOMIR社）を装着後、ケージに戻した。貼付２４時間後に被験物質を剥離し、剥離後１時間、２４時間、４８時間目の紅斑・痂皮及び浮腫形成について肉眼的に観察し、Draizeらの評価基準（下表）に基づいて採点した。
　皮膚一次刺激性の判定は、皮膚一次刺激指数（Primary Irritation Index：P.I.I.）を算出して行った。剥離後１時間、２４時間及び４８時間目における紅斑及び浮腫形成について、各個体の平均評点をそれぞれ求め、さらに各群の平均評点総和を求めて３で除することにより皮膚一次刺激指数を算出した。
（皮膚刺激性試験結果）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 　表１に示すように、本発明の一形態である経皮吸収製剤（実施例１）は、比較例１の結果と異なり、製剤の周辺部において皮膚刺激が顕著に減少しており、本発明の効果が実証された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 　表２に示すように、本発明の一形態である経皮吸収製剤（実施例４）は、比較例２の結果と異なり、製剤の周辺部において皮膚刺激が顕著に減少しており、本発明の効果が実証された。
　以上、試験例１では、薬物貯留層に（メタ）アクリル系高分子を採用した場合、及び薬物貯留層にセルロース誘導体を採用した場合の何れの場合であっても製剤の周辺部において皮膚刺激が顕著に減少し、本発明の効果が実証された。
（試験例２）
（歩留まり試験）
　オート製造を模倣した工程による歩留まりを評価した。実施例１の製造工程で示した両主面が剥離ライナーで保護された薬物貯留層２（補強層８なし）、及び、実施例２、３の製造工程で示した両主面が剥離ライナーで保護された薬物貯留層２（補強層８あり）を用いた。なお、実施例２、３では、下記の表２に記載した補強層８を設けた。実施例１に係る薬物貯留層２の一方の主面の剥離ライナー、及び、実施例２、３に係る薬物貯留層２の補強層８側の剥離ライナーをそれぞれ剥離し、その面から任意の形となるように裁断刃によるハーフカットを入れた。不要な部分を耳くずとして剥がした際に良品（製品として外観上良好なもの）としてカウントできるハーフカット品を数え、裁断数に対する割合を歩留まりとして算出した。また、裁断刃へ薬物貯留層２が付着したか否かを目視により確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
 　表３に示すように、補強層８を設けていない場合（実施例１）に比べて、補強層８を設けた場合（実施例２、３）には歩留まりは高くなった。特に、ポリエステルメッシュの補強層８（実施例３）を用いると、歩留まりが高い値（６０～１００％）を示した。また、補強層８をポリエステルメッシュ（実施例３）とすることで、裁断刃への粘着体の付着も確認されなかった。以上、補強層８を設けることにより、オート製造時において製造が容易となり歩留まりの向上が期待できることが確認された。
（試験例３）
（ヘアレスマウス皮膚透過試験）
　へアレスマウス（雌・８週齢）背部から剥離した皮膚を、その真皮側がレセプター槽側となるように３２℃の温水を外周部に循環させたフロースルーセルに装着し、皮膚の角質層側に表２に記載の貼付剤を貼付した。そして、レセプター溶液としてＰＢＳを用いて、これを３．７５ｍｌ／ｈに設定して流しながら４時間ごとにレセプター溶液をサンプリングした。レセプター溶液の流量を実測するとともに、サンプリングしたレセプター溶液について、高速液体クロマトグラフィーを用いて薬物濃度を測定した。得られた流量及び薬物濃度の測定値から、１時間当たりの薬物透過速度を算出し、皮膚の単位面積当たりの薬物透過速度（ＦＬＵＸ）を求めた。結果を図１３に示す。図１３に示すように、補強層８を設けた実施例３の貼付剤（実線）は、補強層８を設けていない実施例１の貼付剤（点線）と同等のＦＬＵＸを示し、ポリエステルメッシュの補強層８は薬物の透過性を妨げないことが示された。
　本発明の一形態である経皮吸収製剤は、例えば、ビソプロロールのような高濃度で皮膚に接触すると皮膚刺激を示すような薬物を長期間にわたり、治療に必要な一定量を継続して確実に経皮投与することが可能で、皮膚刺激も十分に低減したものである。したがって、安全で、使用感にも優れ、低コストで簡便に製造することができるため産業上有用である。
１…経皮吸収製剤、２…薬物貯留層、３…支持体（第１支持体、第２支持体）、４…薬物浸透層、５…剥離ライナー、８…補強層。

Claims (20)

  1. 　薬物及び基剤となる高分子を含有し、第１及び第２の主面を有する非液状の薬物貯留層と、
    　前記薬物貯留層の前記第１の主面側に設けられ、前記薬物の浸透性が前記薬物貯留層のものよりも低い薬物浸透層と、
    　前記薬物貯留層の側面を覆うように形成される剛軟度１０～８０ｍｍの第１支持体と、
    を備える経皮吸収製剤。
  2. 　前記薬物貯留層の前記第２の主面側を覆うように形成される第２支持体を備えることを特徴とする請求項１に記載の経皮吸収製剤。
  3. 　前記第２支持体が、前記第１支持体と一体的に形成されることを特徴とする請求項２に記載の経皮吸収製剤。
  4. 　前記第１支持体が、ポリエチレンテレフタレートフィルム、又はポリエチレンテレフタレートと不織布とのラミネートからなるシートである請求項１～３の何れか一項に記載の経皮吸収製剤。
  5. 　前記薬物浸透層が、前記薬物貯留層よりも広い面積を有することを特徴とする請求項１～４の何れか一項に記載の経皮吸収製剤。
  6. 　前記薬物浸透層が、粘着性を有することを特徴とする請求項１～５の何れか一項に記載の経皮吸収製剤。
  7. 　前記薬物浸透層が、３０～４０℃の範囲で１×１０－６ｃｍ２／ダインより大きな１秒クリープコンプライアンスを示すことを特徴とする請求項１～６の何れか一項に記載の経皮吸収製剤。
  8. 　前記薬物浸透層が、粘着力を有するための粘着付与樹脂を含有する請求項１～７の何れか一項に記載の経皮吸収製剤。
  9. 　前記薬物浸透層が、厚さ３０～１２０μｍの層であることを特徴とする請求項１～８の何れか一項に記載の経皮吸収製剤。
  10. 　前記薬物浸透層が、ゴム系高分子を含有する請求項１～９の何れか一項に記載の経皮吸収製剤。
  11. 　前記ゴム系高分子が、スチレン系ブロック共重合体である請求項１０に記載の経皮吸収製剤。
  12. 　前記薬物浸透層が、前記スチレン系ブロック共重合体を５～３０質量％の含有量で含有することを特徴とする請求項１１に記載の経皮吸収製剤。
  13. 　前記薬物貯留層の基剤となる高分子が、（メタ）アクリル系高分子又はセルロース誘導体である請求項１～１２の何れか一項に記載の経皮吸収製剤。
  14. 　前記薬物は、ビソプロロール又はその薬学的に許容される塩を含有する請求項１～１３の何れか一項に記載の経皮吸収製剤。
  15. 　前記薬物貯留層が、厚さ１００～２５０μｍの層であることを特徴とする請求項１～１４の何れか一項に記載の経皮吸収製剤。
  16. 　前記薬物貯留層が、３０～４０℃の範囲で非液状となることを特徴とする請求項１～１５の何れか一項に記載の経皮吸収製剤。
  17. 　前記薬物貯留層の前記第１の主面側、前記第２の主面側、又は前記薬物貯留層内に前記薬物貯留層の強度を補強するための補強層をさらに備える請求項１～１６の何れか一項に記載の経皮吸収製剤。
  18. 　前記補強層が、ポリエチレンテレフタレートである請求項１７に記載の経皮吸収製剤。
  19. 　前記補強層が、１００ｇ／ｍ２～４００ｇ／ｍ２の層である請求項１７又は１８に記載の経皮吸収製剤。
  20. 　前記補強層が、１５０ｇ／ｍ２～３５０ｇ／ｍ２の層である請求項１７又は１８に記載の経皮吸収製剤。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012057220A1 (ja) * 2010-10-28 2012-05-03 久光製薬株式会社 経皮吸収型製剤
WO2012057212A1 (ja) * 2010-10-28 2012-05-03 久光製薬株式会社 経皮吸収型製剤
US20150374642A1 (en) * 2012-09-28 2015-12-31 KM Transderm Ltd. Transdermal patch
WO2017131034A1 (ja) * 2016-01-28 2017-08-03 久光製薬株式会社 経皮吸収製剤

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11717593B2 (en) 2013-03-13 2023-08-08 Avery Dennison Corporation Improving adhesive properties
KR101485822B1 (ko) 2014-01-22 2015-01-23 주식회사 대웅제약 도네페질 또는 그의 염을 함유하는 경피흡수제제
CN103920221B (zh) * 2014-04-24 2016-03-16 张兴花 局部手术用麻醉贴
JP5767417B1 (ja) * 2015-02-05 2015-08-19 久光製薬株式会社 貼付剤
US20180008612A1 (en) * 2016-07-11 2018-01-11 Taho Pharmaceuticals Ltd. Transdermal delivery system containing galantamine or salts thereof
MX2022012841A (es) * 2020-04-14 2022-12-02 Glanis Pharmaceuticals Inc Sistema de entrega transdérmica y/o tópica que comprende hidroxicloroquina y/o cloroquina.

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62169723A (ja) * 1986-01-22 1987-07-25 Teisan Seiyaku Kk 徐放化製剤
JPH0810340A (ja) * 1994-07-02 1996-01-16 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc イオントフォレ−シス用プラスター構造体
JP2002360626A (ja) * 2001-06-05 2002-12-17 Oda Shinsou Kk 水蒸気発生具
JP2003031322A (ja) 2001-07-17 2003-01-31 Masakazu Miyake テーブルタップ
JP2003104875A (ja) * 2001-09-28 2003-04-09 Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk 放出遅延型薬物投与デバイス
JP2005192672A (ja) * 2003-12-29 2005-07-21 Aso Seiyaku Kk 軟膏付救急用絆創膏
WO2005072669A1 (ja) * 2004-01-30 2005-08-11 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. カバー材及びカバー材付き貼付剤
JP2007099759A (ja) 2005-09-09 2007-04-19 Nitto Denko Corp ビソプロロール含有貼付製剤
WO2007099966A1 (ja) 2006-02-28 2007-09-07 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 経皮吸収型製剤
JP2008247899A (ja) 2007-03-08 2008-10-16 Nitto Denko Corp ビソプロロール経皮投与デバイス

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4588580B2 (en) * 1984-07-23 1999-02-16 Alaz Corp Transdermal administration of fentanyl and device therefor
US4737559A (en) * 1986-05-19 1988-04-12 Minnesota Mining And Manufacturing Co. Pressure-sensitive adhesive crosslinked by copolymerizable aromatic ketone monomers
US4908027A (en) * 1986-09-12 1990-03-13 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US4837027A (en) * 1987-11-09 1989-06-06 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US5296222A (en) * 1989-02-23 1994-03-22 University Of Utah Percutaneous drug delivery system
AU5190790A (en) 1989-02-23 1990-09-26 University Of Utah, The Percutaneous drug delivery system
US5217718A (en) * 1989-08-18 1993-06-08 Cygnus Therapeutic Systems Method and device for administering dexmedetomidine transdermally
GB9614098D0 (en) * 1996-07-05 1996-09-04 Orion Yhtymae Oy Transdermal delivery of levosimendan
DE19834505A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Hexal Ag Transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Sildenafil
WO2000076556A2 (en) * 1999-06-11 2000-12-21 Neorx Corporation High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression
US6645520B2 (en) * 1999-12-16 2003-11-11 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of nonsteroidal anti-inflammatory drugs using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
US6582724B2 (en) * 1999-12-16 2003-06-24 Dermatrends, Inc. Dual enhancer composition for topical and transdermal drug delivery
JP2001328935A (ja) * 2000-05-19 2001-11-27 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 貼付剤
WO2001095889A1 (fr) * 2000-06-13 2001-12-20 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Platre
JP4478757B2 (ja) 2002-04-19 2010-06-09 日東電工株式会社 ビソプロロール含有貼付剤
WO2007065303A1 (fr) * 2005-12-09 2007-06-14 Beijing Kangbeide Pharmaceutical Technology Development Co., Ltd. Timbre transdermique a base de dinitrate d'isosorbide et de bisoprolol
JP4945228B2 (ja) * 2005-12-13 2012-06-06 日東電工株式会社 ビソプロロール含有貼付製剤
WO2011149844A1 (en) * 2010-05-24 2011-12-01 Iso Therapeutics Group Llc Delivery of high dose therapeutic radioisotopes to bone

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62169723A (ja) * 1986-01-22 1987-07-25 Teisan Seiyaku Kk 徐放化製剤
JPH0810340A (ja) * 1994-07-02 1996-01-16 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc イオントフォレ−シス用プラスター構造体
JP2002360626A (ja) * 2001-06-05 2002-12-17 Oda Shinsou Kk 水蒸気発生具
JP2003031322A (ja) 2001-07-17 2003-01-31 Masakazu Miyake テーブルタップ
JP2003104875A (ja) * 2001-09-28 2003-04-09 Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk 放出遅延型薬物投与デバイス
JP2005192672A (ja) * 2003-12-29 2005-07-21 Aso Seiyaku Kk 軟膏付救急用絆創膏
WO2005072669A1 (ja) * 2004-01-30 2005-08-11 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. カバー材及びカバー材付き貼付剤
JP2007099759A (ja) 2005-09-09 2007-04-19 Nitto Denko Corp ビソプロロール含有貼付製剤
WO2007099966A1 (ja) 2006-02-28 2007-09-07 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 経皮吸収型製剤
JP2008247899A (ja) 2007-03-08 2008-10-16 Nitto Denko Corp ビソプロロール経皮投与デバイス

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP2399607A4 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012057220A1 (ja) * 2010-10-28 2012-05-03 久光製薬株式会社 経皮吸収型製剤
WO2012057212A1 (ja) * 2010-10-28 2012-05-03 久光製薬株式会社 経皮吸収型製剤
JP5813653B2 (ja) * 2010-10-28 2015-11-17 久光製薬株式会社 経皮吸収型製剤
JP5813652B2 (ja) * 2010-10-28 2015-11-17 久光製薬株式会社 経皮吸収型製剤
US9254325B2 (en) 2010-10-28 2016-02-09 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Percutaneously absorbed preparation
US20150374642A1 (en) * 2012-09-28 2015-12-31 KM Transderm Ltd. Transdermal patch
US9895320B2 (en) * 2012-09-28 2018-02-20 KM Transderm Ltd. Transdermal patch with different viscosity hydrocarbon oils in the drug layer and the adhesive layer
WO2017131034A1 (ja) * 2016-01-28 2017-08-03 久光製薬株式会社 経皮吸収製剤
JPWO2017131034A1 (ja) * 2016-01-28 2018-09-06 久光製薬株式会社 経皮吸収製剤

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