WO2012060738A1 - CLATHRATE COMPLEXES OF β-CYCLODEXTRIN WITH 1-{[6-BROMO-1-METHYL-5-METHOXY-2-PHENYLTHIOMETHYL-1-H-INDOLE-3-YL]CARBONYL}-4-BENZYLPIPERAZINE HAVING ANTIVIRAL ACTIVITY, THE PRODUCTION AND USE THEREOF - Google Patents

CLATHRATE COMPLEXES OF β-CYCLODEXTRIN WITH 1-{[6-BROMO-1-METHYL-5-METHOXY-2-PHENYLTHIOMETHYL-1-H-INDOLE-3-YL]CARBONYL}-4-BENZYLPIPERAZINE HAVING ANTIVIRAL ACTIVITY, THE PRODUCTION AND USE THEREOF Download PDF

Info

Publication number
WO2012060738A1
WO2012060738A1 PCT/RU2011/000841 RU2011000841W WO2012060738A1 WO 2012060738 A1 WO2012060738 A1 WO 2012060738A1 RU 2011000841 W RU2011000841 W RU 2011000841W WO 2012060738 A1 WO2012060738 A1 WO 2012060738A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
bromo
methoxy
cyclodextrin
methyl
carbonyl
Prior art date
Application number
PCT/RU2011/000841
Other languages
French (fr)
Russian (ru)
Inventor
Илья Владимирович ВОРОБЬЁВ
Виктор Владимирович ХОМИЧЕНОК
Владимир Константинович ПОДГОРОДНИЧЕНКО
Анатолий Федорович ЦЫБ
Рахимджан Ахметджанович РОЗИЕВ
Анна Яковлевна ГОНЧАРОВА
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм"
Priority to EA201370060A priority Critical patent/EA022693B1/en
Publication of WO2012060738A1 publication Critical patent/WO2012060738A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the invention relates to new clathrate complexes of cyclodextrin with an antiviral agent that can be used in the pharmaceutical industry and methods for their preparation.
  • the invention also relates to compositions and drugs based on new clathrate cyclodextrin complexes.
  • complexes of active substances with cyclodextrins have found their application not only in pharmaceuticals, but also in cosmetology.
  • complexes of phytoamino acids included in the cyclodextrin capsule that are in demand.
  • Similar complexes of cyclodextrin with monosaccharides, uronic acids are known.
  • New forms and ways of transporting drugs can expand the therapeutic potential of the prescribed treatment, allowing you to deliver new types of drugs to previously unreachable areas in the human body.
  • Complex-based drug transport technologies can significantly change existing drugs, improving their bioavailability, reducing the therapeutic dose.
  • a water-soluble drug composition and a method for its preparation are described for such known preparations as Sibazon, Azaleptin, Mezapam, Indomethacin.
  • Pharmacological tests of the obtained complexes in laboratory animals showed a several-fold decrease in the therapeutic dose of drugs (drugs).
  • Molecules of cyclodextrins have a toroidal shape, and its internal cavity is hydrophobic. Water-soluble intermolecular complexes of lipophilic organic compounds are formed in solution due to the intercalation of their molecules in this cavity.
  • ⁇ -cyclodextrin with non-steroidal anti-inflammatory drugs (paracetamol, ibuprofen, ketoprofen, flufenamic and mefenamic acids, etc.), steroids, prostaglandins and prostacyclins, barbiturates, sulfonamides, cardiac glycosides and 45 other drugs, for example, US Pat.
  • Patent P2128664 published April 10, 1999, describes the inclusion compound of 9- (2-hydroxyethoxymethylguanine (acyclovir) with ⁇ -cyclodextrin having anti-herpes activity, and the same patent describes liquid-phase and solid-phase methods for preparing the inclusion compound.
  • the liquid-phase method consists in the phased dissolution of the components at a certain ratio in water or water-alcohol solutions when heated, followed by the concentration of the resulting product and the selection of the finished product.
  • the solid-phase method is the mechanical grinding of a mixture of crystalline acyclovir and ⁇ -cyclodextrin in a vibratory mill. In this case, the product remains crystalline and is a finely divided mobile powder.
  • RF patents 2242974, 2357968, 2377243 crystalline forms and nanoforms of cyclodextrin clathrates and anti-inflammatory drugs are described.
  • 2377243 describes a solid-phase method, which includes obtaining solid dispersions of the components, followed by optional grinding or grinding of this dispersion.
  • An object of the present invention is to provide novel clathrate complexes of ⁇ -cyclodextrin with the antiviral compound 1 - ⁇ [6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl ⁇ -4-benzylpiperazine corresponding to formula (1), possibly in the form of nanoparticles, with improved solubility in water and bioavailability.
  • These new compounds can reduce therapeutic doses of drugs based on them, and, therefore, reduce the possible toxic effects of the drug.
  • the present invention also is the development of new methods for their preparation and use in pharmaceutical compositions and medicines.
  • the present invention provides novel clathrate complexes of ⁇ -cyclodextrin with 1 - ⁇ [6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenyl lthiomethyl-1-H-indole-3-yl] carbonyl ⁇ -4-benzyl piperazine of the formula (1) in a molar ratio of 1 - ⁇ [6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl ⁇ -4-benzylpiperazine: ⁇ -cycle about dextrin from 1: 1 to 1: 10.
  • the molar ratios of 1 - ⁇ [6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl ⁇ -4-benzylpiperazine corresponding to the formula (1) and ⁇ - cyclodextrin ranges from 1: 1 to 1: 10, preferably at a ratio of 1: 3 to 1: 7. These ratios allow the antiviral drug to be completely converted to the clathrate complex, which significantly affects its water solubility and bioavailability.
  • the solubility of the antiviral compound A corresponding to formula 1 in water is practically zero (5.7-10 "7 g / l), while the solubility in the 1: 5 complex is 0.02 g / ml, and in the complex 1 : 7 is almost 0.03 g / l.
  • the invention also relates to an antiviral pharmaceutical composition, which contains the above clathrate complex of ⁇ -cyclodextrin with 1 - ⁇ [6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl ⁇ - 4-benzylpiperazine of the general formula (1) at molar ratios of 1 - ⁇ [6-bromo -1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-Z-yl] carbonyl ⁇ -4-benzylpiperazine: ⁇ - cycle about dextrin within from 1: 1 to 1: 10, preferably in a ratio of 1: 3 to 1: 7, in an effective amount and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the invention also relates to an antiviral drug in the form of capsules, tablets or injections in a pharmaceutically acceptable package containing the above clathrate complex of ⁇ -cyclodextrin with 1 - ⁇ [6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H -indole-3-yl] carbonyl ⁇ -4-benzylpiperazine of the formula (I) at molar ratios of the derivative 1 - ⁇ [6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indole-3-yl ] carbonyl ⁇ -4-benzylpiperazine: ⁇ -cyclodextrin ranging from 1: 1 to 1: 10, preferably in a ratio of 1: 3 to 1: 7, or a pharmaceutical com ozitsiyu based on them in an effective amount.
  • clathrate complexes are suitable for most dosage forms and routes of administration.
  • the pharmaceutical composition may contain adjuvants, such as fillers, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, for example, such additives may be selected from microcellulose, lactose, calcium stearate, starch. The choice and ratio of these components depends on the nature and method of administration and dosage.
  • the content of the active ingredient is usually from 1 to 20 wt.%,
  • auxiliary additives such as diluents, binders, loosening agents, adsorbents, flavoring agents, flavoring agents.
  • Said pharmaceutical composition and drug can be prepared by methods known in the art of pharmacy.
  • the active ingredient (compound of formula 1) is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier and, if necessary, with appropriate additives.
  • the drug may be in liquid or solid form.
  • solid dosage forms are, for example, tablets, pills, gelatin capsules, etc.
  • liquid dosage forms for injection and parenteral administration are solutions, emulsions, suspensions, etc.
  • the preparation of these dosage forms is carried out by methods conventional for pharmaceuticals — by mixing the components, tabletting, encapsulating etc.
  • Clathrate complexes can be obtained in two ways:
  • Non-covalent complex is a complex that is formed between molecules of substances, for example, in a suitable solvent, due to intermolecular van der Waals interaction of non-covalent nature, namely, hydrogen bonding, coordination-ionic.
  • the liquid-phase method consists in preparing solutions of the starting ⁇ -cyclodextrin and 1 - ⁇ [6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indole-3-yl] carbonyl ⁇ -4-benzylpiperazine formulas (1), which are then mixed with stirring and heating to temperature not higher than 70 ° C, with a molar ratio the derivative 1 - ⁇ [6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl ⁇ -4-benzylpiperazine: ⁇ - cyclodextrin from 1: 1 to 1: 10, followed by aging with stirring at the indicated temperature until a homogeneous (true) solution is obtained and the obtained clathrate complex is deposited.
  • inclusion compounds i.e., clathrate complexes
  • Obtaining a clathrate complex in the form of nanoparticles with the indicated size confirms the analysis performed on a Zetasizer Nano ZS device ( Figure 1).
  • the measurement conditions are as follows: dispersion in water. Density 1.330, viscosity 0.8886cP, temperature 25 ° C, attrition rate 210, diameter of the resulting particles 174.5nm.
  • the solid-phase method consists in the fact that ⁇ -cyclodextrin and 1 - ⁇ [6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl ⁇ -4-benzylpiperazine corresponding to the formula ( 1), subjected to grinding (grinding) at a speed of 10O / min to 500 rpm in the time interval from 10 to 60 minutes at a molar ratio of 1 - ⁇ [6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1 -H-indol-3-yl] carbonyl ⁇ -4-benzylpiperazine: ⁇ -cyclo-dextrin from 1: 1 to 1: 10, mainly in the range from 1: 3 to 1: 7, especially at ratios of 1.3, 1: 5 and 1: 7, at a temperature of from 20 to 30 ° C.
  • inclusion compounds i.e., clathrate complexes
  • a feature of the process of activation of a solid substance as a result of machining is that activation occurs when the particle size reaches a certain critical value as it is milled. During mechanical activation, the surface does not so much increase as defects accumulate in the entire crystal volume. This dramatically changes many of the physicochemical properties of solids, including reactivity.
  • the increase in reactivity as a result of mechanical activation can be considered as one of the methods for producing solids in a metastable, active form. Since chemical reactions involving solids, depending on the characteristics of their mechanism, are differently sensitive to various defects that are contained in the crystal, the task of mechanical activation is not only to accumulate defects in general, but also to obtain exactly the type of defects that necessary for this reaction. This goal can be achieved both by selecting the conditions of mechanical action on the crystal (exposure energy, duration, relationship between pressure and shear, processing temperature, composition of the surrounding atmosphere), and taking into account the structural features of the crystal, the nature of the chemical bond, its strength characteristics, etc. .
  • a solid dispersion is usually first obtained, followed by optional milling or grinding the solid dispersion to an appropriate particle size.
  • Fine grinding of particles can be carried out mechanically by applying a force to the particles, under the influence of which they are crushed. Such a force can be provided in the collision of particles, which are given a high speed, with each other.
  • Fine grinding to obtain fine particles can be carried out, for example, by grinding, using an air-jet micron colloid mill, using a ball mill or using a pin mill.
  • the size of the resulting nanoparticles can be determined by any means well known in the industry. The following methods can be used, for example: screening through sieves, sedimentation, microscopy. Preferred for use in the present invention are the particle size measurement methods most commonly used in the pharmaceutical industry, such as laser diffraction or sieve analysis.
  • LD 50 for mice is 9800 and LD 50 rats more than 6000 mg per 1 kg of body weight.
  • the therapeutic index which shows the breadth of therapeutic action of drugs and represents the ratio of the average lethal dose to the dose that causes a therapeutic effect in 50% of experimental animals, compounds A and the claimed complex do not differ and are approximately 80.
  • Liquid-phase method The calculated sample ⁇ -cycle of dextrin was dissolved in 0.5 l of distilled water at a temperature of 65-70 ° C. A portion of compound A was dissolved in 0.5 L of ethanol at the same temperature as cyclodextrin. With stirring and heating, a solution of compound A corresponding to formula (1) was added to a cyclodextrin solution. After mixing, the temperature was maintained at 65-70 ° C until a true solution was obtained, after which the temperature was lowered to 55 ° C for 2 hours. Alcohol and part of the water from the solution were evaporated, the residue was sent to freeze drying.
  • Solid-phase method The tests were carried out on a Pulverisette 7 planetary ball mill with zirconium oxide grinding bowl material. The optimal regimes were OO / min Yumin, 200 rpm / min Yumin, UO / min Yumin, Zmm balls to obtain the compound A complex of alklodextrin, the molar ratios also varied from 1: 1 to 1: 10. Thanks to precisely these regimes, complexes were obtained with an optimal set of spectral data and solubility.
  • UV spectrum data for compound A are shown: comparative UV spectra of pure compound A, complexes in a ratio of 1: 3, 1: 5 and 1: 7, as well as pure ⁇ -cyclodextrin, are presented. The results are shown in figures 2, 3, 4, 5 and 6, respectively.
  • Solvent: methanol: water 1: 1. Dissolution is carried out by heating.
  • Samples of the samples contained the same amount of compound A (0.025 g); therefore, a decrease in the absorption intensity can be attributed to the screening of the molecule of compound A by cyclodextrins, i.e. complex formation.
  • microcellulose lactose, calcium stearate, starch.
  • microcellulose lactose, starch.
  • the study of the antiviral activity of Compound A is a complex form of the drug with ⁇ -cyclodextrin in a ratio of 1: 7.
  • Studies on the antiviral activity of the claimed complex in vivo were carried out at the Center for Chemistry of Medicinal Products (TsHLS-VNIHFI). The research results are shown in tables 2 and 3.
  • the antiviral activity of the obtained complexes was studied in experiments on a model of influenza pneumonia in mice.
  • the efficacy of the compounds was evaluated in terms of protection against mortality and life expectancy of virus-infected and treated animals.
  • the dose of the virus containing 10 LD50 was determined.
  • mice were infected with the whole allantoic virus and its successive 10-fold dilutions. Data for monitoring animals for 15 days are presented in Table 1.
  • Table 3 presents data on the effectiveness of the claimed complex on a model of influenza infection in mice.
  • the claimed complex in doses of 20.30, 60 and 90 mg / kg / day when infected with A / Aichi virus / 2/69 (H3N2) is effective in the treatment of mice and has a dose-dependent nature, increasing with increasing doses.
  • Oral administration of the claimed complex in doses of 20, 30, 60 and 90 mg / kg / day for 5 days reduces the mortality of mice from influenza pneumonia, increases the average life expectancy and reduces weight loss compared with the viral control.
  • mice are 9800 and the rat LD 50 is more than 6000 mg per 1 kg of body weight. It was obtained that therapeutic indices, which show the breadth of the therapeutic effect of drugs and represent the ratio of the average lethal dose to the dose that causes a therapeutic effect in 50% of experimental animals, substance A and the claimed complex do not differ and are approximately 80.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

The invention relates to a novel clathrate complex of β-cyclodextrin with 1-{[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indole-3-yl]carbonyl}-4-benzylpiperazine of formula (1), wherein the molar ratio of 1-{[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indole-3-yl]carbonyl}-4-benzylpiperazine derivatives : β-cyclodextrin is from 1 : 1 to 1 : 10. The invention also describes solid-phase and liquid-phase methods for producing and using the aforesaid clathrate complex.

Description

Клатратные комплексы β-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1- метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3- ил]карбонил}-4-бензилпиперазином, обладающие противовирусной активностью, их получение и применение  Clathrate complexes of β-cyclodextrin with 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine having antiviral activity, their preparation and application
Изобретение относится к новым клатратным комплексам циклодекстрина с противовирусным средством, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности и способам их получения. Изобретение также относится к композициям и лекарственным средствам на основе новых клатратных комплексов циклодекстрина. The invention relates to new clathrate complexes of cyclodextrin with an antiviral agent that can be used in the pharmaceutical industry and methods for their preparation. The invention also relates to compositions and drugs based on new clathrate cyclodextrin complexes.
В настоящее время комплексы активных веществ с циклодекстринами нашли свое применение не только в фармацевтике, но и в косметологии. Например, существуют и пользуются спросом комплексы фитоаминокислот, включенных в состав циклодекстриновой капсулы. Известны аналогичные комплексы циклодекстрина с моносахаридами, уроновыми кислотами.  Currently, complexes of active substances with cyclodextrins have found their application not only in pharmaceuticals, but also in cosmetology. For example, there are complexes of phytoamino acids included in the cyclodextrin capsule that are in demand. Similar complexes of cyclodextrin with monosaccharides, uronic acids are known.
Получение клатратных комплексов в решении проблем транспорта лекарственных средств оказывает существенное влияние практически на каждый способ введения - от перорального до инъекционного. Описана перспектива развития систем целевой доставки и систем транспортирования через слизистые оболочки (патент РФ 2005115883 опубл. 2006г.). Общий потенциал систем транспортирования лекарственных средств на основе комплексов включения также оценивался в патенте РФ 2121830, опубл.в 1998г.  Obtaining clathrate complexes in solving the problems of drug transport has a significant impact on almost every route of administration - from oral to injection. The development perspective of target delivery systems and transportation systems through mucous membranes is described (RF patent 2005115883 publ. 2006). The total potential of drug transport systems based on inclusion complexes was also evaluated in RF patent 2121830, published in 1998.
Новые формы и пути транспортирования лекарственных средств могут расширить терапевтический потенциал назначаемого лечения, позволяя доставлять новые виды лекарств в недостижимые ранее области в организме человека. Технологии транспортирования лекарственных веществ на основе комплексов могут в значительной степени изменить существующие лекарства, улучшая их биодоступность, позволяя снизить терапевтическую дозу. В патенте РФ 2121830, указанном выше, описана водорастворимая лекарственная композиция и способ ее получения для таких известных препаратов, как Сибазон, Азалептин, Мезапам, Индометацин. Фармакологические испытания полученных комплексов на лабораторных животных показали снижение терапевтической дозы ЛС(лекарственного средства) в несколько раз. New forms and ways of transporting drugs can expand the therapeutic potential of the prescribed treatment, allowing you to deliver new types of drugs to previously unreachable areas in the human body. Complex-based drug transport technologies can significantly change existing drugs, improving their bioavailability, reducing the therapeutic dose. In the patent of the Russian Federation 2121830 above, a water-soluble drug composition and a method for its preparation are described for such known preparations as Sibazon, Azaleptin, Mezapam, Indomethacin. Pharmacological tests of the obtained complexes in laboratory animals showed a several-fold decrease in the therapeutic dose of drugs (drugs).
Молекулы циклодекстринов имеют тороидальную форму, причем ее внутренняя полость гидрофобна. Водорастворимые межмолекулярные комплексы липофильных органических соединений образуются в растворе за счет интеркаляции их молекул в эту полость. Известны комплексы β- циклодекстрина с нестероидными противовоспалительными средствами (парацетамол, ибупрофен, кетопрофен, флуфенамовая и мефенамовая кислоты и др.), стероидами, простагландинами и простациклинами, барбитуратами, сульфонамидами, сердечными гликозидами и другими препаратами (см. например, патенты US 4524068, US 4727064,патент РФ 2337710,опублик. в 2008г., Szejtli, "Industrial Applications of Cyclodextrins" Ch. 1 1 of Inclusion Compounds, v. 3, Atwood et al, ed. Acad. Pr., 1984. pp. 331- 389).  Molecules of cyclodextrins have a toroidal shape, and its internal cavity is hydrophobic. Water-soluble intermolecular complexes of lipophilic organic compounds are formed in solution due to the intercalation of their molecules in this cavity. There are known complexes of β-cyclodextrin with non-steroidal anti-inflammatory drugs (paracetamol, ibuprofen, ketoprofen, flufenamic and mefenamic acids, etc.), steroids, prostaglandins and prostacyclins, barbiturates, sulfonamides, cardiac glycosides and 45 other drugs, for example, US Pat. 4727064, RF patent 2337710, published in 2008, Szejtli, "Industrial Applications of Cyclodextrins" Ch. 1 1 of Inclusion Compounds, v. 3, Atwood et al, ed. Acad. Pr., 1984. pp. 331-389 )
Известны публикации описывающие соединениях включения (клатратных комплексах) а- или β-циклодекстринов с противовирусными соединениями, способы их получения и применения (см., например, заявку РФ 2005114097, патенты РФ 2288921, РФ 2377243, РФ 2247576, DE19814815A1, DE19814814A1,US4956351, US5221669, заявки US 2005/0209189, US 2005/0281872,US 2009/0286757, JP10-045319, JP58- 09269 l,JP-2005- 179329 JP-9-015632). В патенте P2128664, опублик.10.04.1999 описано соединение включения 9-(2- оксиэтоксиметилгуанина (ацикловира) с β-циклодекстрином, обладающее антигерпесной активностью. В этом же патенте описывается жидкофазный и твердофазный способы получения соединения включения. Жидкофазный способ заключается в поэтапном растворении компонентов при определенном соотношении в воде или водно-спиртовых растворах при нагревании, с последующей концентрацией образовавшегося продукта и выделением готового продукта. Known publications describing inclusion compounds (clathrate complexes) of a- or β-cyclodextrins with antiviral compounds, methods for their preparation and use (see, for example, RF application 2005114097, RF patents 2288921, RF 2377243, RF 2247576, DE19814815A1, DE19814814A1, US4956351, US5221669, applications US 2005/0209189, US 2005/0281872, US 2009/0286757, JP10-045319, JP58-09269 l, JP-2005-179299 JP-9-015632). Patent P2128664, published April 10, 1999, describes the inclusion compound of 9- (2-hydroxyethoxymethylguanine (acyclovir) with β-cyclodextrin having anti-herpes activity, and the same patent describes liquid-phase and solid-phase methods for preparing the inclusion compound. The liquid-phase method consists in the phased dissolution of the components at a certain ratio in water or water-alcohol solutions when heated, followed by the concentration of the resulting product and the selection of the finished product.
Твердофазный метод заключается в механическом измельчении смеси кристаллического ацикловира и β-циклодекстрина в вибромельнице. При этом продукт остается кристаллическим и представляет собой мелкодисперсный подвижный порошок. В патентах РФ 2242974, 2357968, 2377243 описаны кристаллические формы и наноформы клатратов циклодекстрина и противовоспалительных средств. Согласно патенту РФ 2377243 описывается твердофазный способ, который включает получение твердых дисперсий компонентов с последующим необязательным размалыванием или растиранием данной дисперсии.  The solid-phase method is the mechanical grinding of a mixture of crystalline acyclovir and β-cyclodextrin in a vibratory mill. In this case, the product remains crystalline and is a finely divided mobile powder. In RF patents 2242974, 2357968, 2377243, crystalline forms and nanoforms of cyclodextrin clathrates and anti-inflammatory drugs are described. According to the patent of the Russian Federation 2377243 describes a solid-phase method, which includes obtaining solid dispersions of the components, followed by optional grinding or grinding of this dispersion.
Задачей настоящего изобретения является изыскание новых клатратных комплексов β-циклодекстрина с противовирусным соединением 1 -{[6-бром- 1 -метил-5-метокси-2-фенилтиометил- 1 -Н-индол-3- ил]карбонил}-4-бензилпиперазином соответствующим формуле (1), возможно в виде наночастиц, с улучшенной растворимостью в воде и биодоступностью. Указанные новые соединения позволяют снизить терапевтические дозы препаратов на их основе, и, следовательно, уменьшить возможное токсическое воздействие препарата. Задачей настоящего изобретения также является разработка новых способов их получения и применение в фармацевтических композициях и лекарственных средствах.  An object of the present invention is to provide novel clathrate complexes of β-cyclodextrin with the antiviral compound 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine corresponding to formula (1), possibly in the form of nanoparticles, with improved solubility in water and bioavailability. These new compounds can reduce therapeutic doses of drugs based on them, and, therefore, reduce the possible toxic effects of the drug. The present invention also is the development of new methods for their preparation and use in pharmaceutical compositions and medicines.
Согласно настоящему изобретению предлагаются новые клатратные комплексы β-циклодекстрина с 1 -{[6-бром- 1-метил-5-метокси- 2 -фени лтиометил- 1 -Н-индол-3 -ил ]карбонил}-4-бензил пиперазином формулы (1) при мольном соотношении 1 -{[6-бром- 1-метил-5-метокси-2- фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин: β-цикл о декстрин от 1 :1 до 1 : 10. The present invention provides novel clathrate complexes of β-cyclodextrin with 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenyl lthiomethyl-1-H-indole-3-yl] carbonyl} -4-benzyl piperazine of the formula (1) in a molar ratio of 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine: β-cycle about dextrin from 1: 1 to 1: 10.
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
Формула 1  Formula 1
Необходимо отметить, что мольные соотношения 1 -{[6-бром- 1- метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4- бензилпиперазина соответствующего формуле (1) и β-цикло декстрина находятся в пределах от 1 :1 до 1 : 10, предпочтительно, при соотношения от 1 :3 до 1 :7, Указанные соотношения позволяют нацело перевести противовирусный препарат в клатратный комплекс, что существенно влияет на его водорастворимость и био доступность. Так, например, растворимость противовирусного соединения А, соответствующего формуле 1, в воде практически нулевая (5,7-10"7г/л), тогда как растворимость в комплексе 1 :5 составляет 0,02 г/мл, а в комплексе 1 :7 составляет практически 0,03 г/л. It should be noted that the molar ratios of 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine corresponding to the formula (1) and β- cyclodextrin ranges from 1: 1 to 1: 10, preferably at a ratio of 1: 3 to 1: 7. These ratios allow the antiviral drug to be completely converted to the clathrate complex, which significantly affects its water solubility and bioavailability. So, for example, the solubility of the antiviral compound A corresponding to formula 1 in water is practically zero (5.7-10 "7 g / l), while the solubility in the 1: 5 complex is 0.02 g / ml, and in the complex 1 : 7 is almost 0.03 g / l.
Изобретение также относится к противовирусной фармацевтической композиции, которая содержит вышеуказанный клатратный комплекс β- циклодекстрина с 1 -{[6-бром- 1 -метил-5-метокси-2-фенилтиометил- 1 -Н- индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином общей формулы (1) при мольных соотношениях 1 -{[6-бром -1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1- Н-индол-З-ил] карбонил}-4-бензилпиперазин : β-цикл о декстрин в пределах от 1 : 1 до 1 :10, предпочтительно, при соотношения от 1 :3 до 1 :7, в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый наполнитель. The invention also relates to an antiviral pharmaceutical composition, which contains the above clathrate complex of β-cyclodextrin with 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} - 4-benzylpiperazine of the general formula (1) at molar ratios of 1 - {[6-bromo -1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-Z-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine: β- cycle about dextrin within from 1: 1 to 1: 10, preferably in a ratio of 1: 3 to 1: 7, in an effective amount and a pharmaceutically acceptable excipient.
Изобретение также относится к противовирусному лекарственному средству в виде капсул, таблеток или инъекций в фармацевтически приемлемой упаковке, содержащему вышеуказанный клатратный комплекс β-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2- фенилтиометил- 1 -Н-индол-3 -ил]карбонил}-4-бензилпиперазином формулы (I) при мольных соотношениях производное 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси- 2-фенилтиометил-1 -Н-индол-3 -ил] карбонил}-4-бензилпиперазин: β- циклодекстрин в пределах от 1 : 1 до 1 :10, предпочтительно, при соотношения от 1 :3 до 1 :7, или фармацевтическую композицию на их основе в эффективном количестве.  The invention also relates to an antiviral drug in the form of capsules, tablets or injections in a pharmaceutically acceptable package containing the above clathrate complex of β-cyclodextrin with 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H -indole-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine of the formula (I) at molar ratios of the derivative 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indole-3-yl ] carbonyl} -4-benzylpiperazine: β-cyclodextrin ranging from 1: 1 to 1: 10, preferably in a ratio of 1: 3 to 1: 7, or a pharmaceutical com ozitsiyu based on them in an effective amount.
При этом обнаружено, что клатратные комплексы являются пригодными для большинства лекарственных форм и путей введения.  It was found that clathrate complexes are suitable for most dosage forms and routes of administration.
Понятие «эффективное количество», используемое в данной заявке, подразумевает использование того количества соединения формулы 1, которое вместе с его показателями активности и токсичности, а также на основании знаний специалиста должно быть эффективным в данной фармацевтической композиции или лекарственной форме.  The term "effective amount" used in this application means the use of that amount of a compound of formula 1, which, together with its activity and toxicity indicators, as well as on the basis of specialist knowledge, should be effective in this pharmaceutical composition or dosage form.
При необходимости фармацевтическая композиция может содержать вспомогательные средства, такие как наполнители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, например, такие добавки могут быть выбраны из микроцеллюлозы, лактозы, стеарата кальция, крахмала. Выбор и соотношение указанных компонентов зависит от природы и способа назначения и дозировки.  If necessary, the pharmaceutical composition may contain adjuvants, such as fillers, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, for example, such additives may be selected from microcellulose, lactose, calcium stearate, starch. The choice and ratio of these components depends on the nature and method of administration and dosage.
Содержание активного ингредиента составляет обычно от 1 до 20 вес.%, в сочетании с одной или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными добавками, такими как разбавители, связующие, разрыхляющие агенты, адсорбенты, ароматизирующие вещества, вкусовые агенты. The content of the active ingredient is usually from 1 to 20 wt.%, In combination with one or more pharmaceutically acceptable auxiliary additives, such as diluents, binders, loosening agents, adsorbents, flavoring agents, flavoring agents.
Указанные фармацевтическая композиция и лекарственное средство могут быть получены известными в фармацевтике способам.  Said pharmaceutical composition and drug can be prepared by methods known in the art of pharmacy.
Для получения фармацевтической композиции активный ингредиент (соединение формулы 1) смешивают с фармацевтически приемлемым носителем и, при необходимости с соответствующими добавками.  To obtain a pharmaceutical composition, the active ingredient (compound of formula 1) is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier and, if necessary, with appropriate additives.
При этом лекарственное средство может быть в виде жидкой или твердой формы.  In this case, the drug may be in liquid or solid form.
Примерами твердых лекарственных форм являются например, таблетки, пилюли, желатиновые капсулы и др. Примерами жидких лекарственных форм для инъекций и парентерального введения являются растворы, эмульсии, суспензии и др. Получение указанных лекарственных форм осуществляется традиционными для фармацевтики методами- смешением компонентов, таблетированием, капсулированием и т.д.  Examples of solid dosage forms are, for example, tablets, pills, gelatin capsules, etc. Examples of liquid dosage forms for injection and parenteral administration are solutions, emulsions, suspensions, etc. The preparation of these dosage forms is carried out by methods conventional for pharmaceuticals — by mixing the components, tabletting, encapsulating etc.
Клатратные комплексы могут быть получены двумя путями:  Clathrate complexes can be obtained in two ways:
1) жидкофазным методом синтеза и  1) liquid-phase synthesis method and
2) твердофазным методом синтеза.  2) solid-phase synthesis method.
Согласно способам настоящего изобретения получают нековалентные клатратные комплексы, стабилизированные водородными связями. Нековал ентный комплекс - комплекс, который образуется между молекулами веществ, например, в подходящем растворителе, за счет межмолекулярного ван-дер-ваальсового взаимодействия нековалентной природы, а именно - водородного связывания, координационно-ионных. According to the methods of the present invention receive non-covalent clathrate complexes stabilized by hydrogen bonds. Non-covalent complex is a complex that is formed between molecules of substances, for example, in a suitable solvent, due to intermolecular van der Waals interaction of non-covalent nature, namely, hydrogen bonding, coordination-ionic.
Жидкофазный способ заключается в том, что готовят растворы исходного β-циклодекстрина и 1 -{[6-бром-1-метил-5-метокси-2- фенилтиометил- 1 -Н-индол-3 -ил]карбонил}-4-бензилпиперазина формулы (1), которые затем смешивают при перемешивании и нагревании до температуры не выше 70°С, при мольном соотношении производное 1-{[6- бром- 1 -метил-5-метокси-2-фенилтиометил- 1 -Н-индол-3-ил]карбонил}-4- бензилпиперазин: β-циклодекстрин от 1 : 1 до 1 :10, с последующей выдержкой при перемешивании при указанной температуре до получения однородного(истинного) раствора и вьщелением полученного клатратного комплекса. При получении клатратного комплекса предпочтительными, являются мольные соотношения 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2- фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин: The liquid-phase method consists in preparing solutions of the starting β-cyclodextrin and 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indole-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine formulas (1), which are then mixed with stirring and heating to temperature not higher than 70 ° C, with a molar ratio the derivative 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine: β- cyclodextrin from 1: 1 to 1: 10, followed by aging with stirring at the indicated temperature until a homogeneous (true) solution is obtained and the obtained clathrate complex is deposited. In preparing the clathrate complex, molar ratios of 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine are preferred:
β-циклодекстрин преимущественно в пределах от 1 :3 до 1 :7 , особенно при соотношениях 1,3 , 1 :5 и 1 :7. При необходимости, соединения включения (т.е.клатратные комплексы) могут быть выделены в виде наночастиц с размером менее 500 нм, предпочтительно около 175 нм. β-cyclodextrin predominantly in the range from 1: 3 to 1: 7, especially at ratios of 1.3, 1: 5 and 1: 7. Optionally, inclusion compounds (i.e., clathrate complexes) can be isolated in the form of nanoparticles with a size of less than 500 nm, preferably about 175 nm.
Получение клатратного комплекса в виде наночастиц с указанным размером подтверждает анализ, проведённый на приборе Zetasizer Nano ZS (рисунок 1). Условия измерения следующие: дисперсия в воде. Плотность 1,330, вязкость 0,8886сР, температура 25°С, скорость истирания 210, диаметр получаемых частиц 174,5nm. Obtaining a clathrate complex in the form of nanoparticles with the indicated size confirms the analysis performed on a Zetasizer Nano ZS device (Figure 1). The measurement conditions are as follows: dispersion in water. Density 1.330, viscosity 0.8886cP, temperature 25 ° C, attrition rate 210, diameter of the resulting particles 174.5nm.
Твердофазный метод заключается в том, что β -циклодекстрин и 1 -{[6-бром- 1 -метил-5-метокси-2-фенилтиометил- 1 -Н-индол-3-ил]карбонил} -4-бензилпиперазин соответствующий формуле (1), подвергают размалыванию (перемалывают) со скоростью от ЮОоб/мин до 500об/мин в интервале времени от 10 до 60 мин при мольном соотношении 1-{[6- бром- 1 -метил-5-метокси-2-фенилтиометил- 1 -Н-индол-3-ил]карбонил}-4- бензилпиперазин: β-цикло декстрин от 1 :1 до 1 :10, преимущественно в пределах от 1 :3 до 1 :7 , особенно при соотношениях 1,3 , 1 :5 и 1 :7, при температуре от 20 до 30°С. При необходимости, соединения включения (т.е.клатратные комплексы) могут быть выделены в виде наночастиц с размером менее 500 нм, предпочтительно около 175 нм путем дополнительного измельчения дисперсии. Из теории механосинтеза известно, что пластическая деформация твердого тела обычно приводит не только к изменению формы твердого тела, но и к накоплению в нем дефектов, изменяющих физико-химические свойства, в том числе реакционную способность. Накопление дефектов может быть использовано в химии для ускорения реакций с участием твердых веществ, снижения температуры процессов и других путей интенсификации химических реакций в твердой фазе. The solid-phase method consists in the fact that β-cyclodextrin and 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine corresponding to the formula ( 1), subjected to grinding (grinding) at a speed of 10O / min to 500 rpm in the time interval from 10 to 60 minutes at a molar ratio of 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1 -H-indol-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine: β-cyclo-dextrin from 1: 1 to 1: 10, mainly in the range from 1: 3 to 1: 7, especially at ratios of 1.3, 1: 5 and 1: 7, at a temperature of from 20 to 30 ° C. If necessary, inclusion compounds (i.e., clathrate complexes) can be isolated in the form of nanoparticles with a size of less than 500 nm, preferably about 175 nm, by additionally grinding the dispersion. It is known from the theory of mechanosynthesis that plastic deformation of a solid usually leads not only to a change in the shape of the solid, but also to the accumulation of defects in it that alter the physicochemical properties, including reactivity. The accumulation of defects can be used in chemistry to accelerate reactions involving solids, reduce the temperature of processes, and other ways of intensifying chemical reactions in the solid phase.
Особенностью процесса активирования твердого вещества в результате механической обработки является то, что активирование происходит, когда размер частиц по мере измельчения достигнет некоторой критической величины. В ходе механической активации не столько увеличивается поверхность, сколько накапливаются дефекты во всем объеме кристалла. Это резко изменяет многие физико-химические свойства твердых веществ, в том числе и реакционную способность. A feature of the process of activation of a solid substance as a result of machining is that activation occurs when the particle size reaches a certain critical value as it is milled. During mechanical activation, the surface does not so much increase as defects accumulate in the entire crystal volume. This dramatically changes many of the physicochemical properties of solids, including reactivity.
Повышение реакционной способности в результате механической активации можно рассматривать как один из методов получения твердых веществ в метастабильной, активной форме. Поскольку химические реакции с участием твердых веществ в зависимости от особенностей их механизма по-разному чувствительны к различным дефектам, которые содержатся в кристалле, задача механической активации состоит не только в том, чтобы произвести накопление дефектов вообще, но и получить именно тот вид дефектов, который необходим для данной реакции. Эта цель может быть достигнута как подбором условий механического воздействия на кристалл (энергия воздействия, длительность, соотношение между давлением и сдвигом, температура обработки, состав окружающей атмосферы), так и учетом особенностей строения кристалла, характера химической связи, его прочностных характеристик и т.д. The increase in reactivity as a result of mechanical activation can be considered as one of the methods for producing solids in a metastable, active form. Since chemical reactions involving solids, depending on the characteristics of their mechanism, are differently sensitive to various defects that are contained in the crystal, the task of mechanical activation is not only to accumulate defects in general, but also to obtain exactly the type of defects that necessary for this reaction. This goal can be achieved both by selecting the conditions of mechanical action on the crystal (exposure energy, duration, relationship between pressure and shear, processing temperature, composition of the surrounding atmosphere), and taking into account the structural features of the crystal, the nature of the chemical bond, its strength characteristics, etc. .
Для получения наночастиц обычно вначале получают твердую дисперсию с последующим необязательным размалыванием или растиранием твердой дисперсии до получения соответствующего размера частиц. Тонкое измельчение частиц может быть осуществлено механическим способом путем приложения к частицам силы, под действием которой происходит их размельчение. Такая сила может быть обеспечена при столкновении частиц, которым придана высокая скорость, между собой. Тонкое измельчение с целью получения тонкоизмельченных частиц может быть осуществлено, например, с помощью перемалывания, с применением воздушно-струйной микронной коллоидной мельницы, с применением шаровой мельницы или с применением штифтовой мельницы. Размер получаемых наночастиц может быть определен любыми способами, общеизвестными в отрасли. Могут быть использованы, например, следующие способы: просеивание сквозь сита, седиментация, микроскопия. Предпочтительными для использования в предлагаемом изобретении являются способы измерения размеров частиц, наиболее широко используемые в фармацевтической промышленности, такие как лазерная дифракция или ситовый анализ. To obtain nanoparticles, a solid dispersion is usually first obtained, followed by optional milling or grinding the solid dispersion to an appropriate particle size. Fine grinding of particles can be carried out mechanically by applying a force to the particles, under the influence of which they are crushed. Such a force can be provided in the collision of particles, which are given a high speed, with each other. Fine grinding to obtain fine particles can be carried out, for example, by grinding, using an air-jet micron colloid mill, using a ball mill or using a pin mill. The size of the resulting nanoparticles can be determined by any means well known in the industry. The following methods can be used, for example: screening through sieves, sedimentation, microscopy. Preferred for use in the present invention are the particle size measurement methods most commonly used in the pharmaceutical industry, such as laser diffraction or sieve analysis.
Более подробно изобретение раскрывается в нижеуказанных примерах, которые, однако, не ограничивают притязания заявителя, а только иллюстрируют возможность его осуществления. In more detail, the invention is disclosed in the following examples, which, however, do not limit the claims of the applicant, but only illustrate the possibility of its implementation.
Получаемые соединения обладают улучшенным терапевтическим действием по сравнению с ранее известным близким по структуре и применяемым в лечебной практике противовирусным соединением - Арби долом, что является неожиданным и неочевидным для данного клатратного комплекса. Токсикологические исследования, проведенные в ФГУ «РКНПК Росмедтехнологий» и Медицинском радиологическом научном центре РАМН, свидетельствуют о низкой токсичности заявляемого комплекса: LD50 для мышей составляет 9800 и крыс LD50 более 6000 мг на 1кг массы тела. При этом было получено, что терапевтический индекс, который показывает широту терапевтического действия лекарственных веществ и представляет собой отношение средней смертельной дозы к дозе, вызывающей терапевтический эффект у 50% экспериментальных животных, соединения А и заявляемого комплекса не отличаются и составляют приблизительно величину 80. The resulting compounds have an improved therapeutic effect compared to the previously known antiviral compound, similar in structure and used in medical practice, Arbi dol, which is unexpected and not obvious for this clathrate complex. Toxicological studies carried out at the Federal State Institution “Russian Medical Technologies Research Center of Rosmedtechnology” and the Medical Radiological Scientific Center of the Russian Academy of Medical Sciences indicate low toxicity of the claimed complex: LD 50 for mice is 9800 and LD 50 rats more than 6000 mg per 1 kg of body weight. In this case, it was obtained that the therapeutic index, which shows the breadth of therapeutic action of drugs and represents the ratio of the average lethal dose to the dose that causes a therapeutic effect in 50% of experimental animals, compounds A and the claimed complex do not differ and are approximately 80.
Нижеследующие примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение 1. Жидкофазный метод: Рассчитанную навеску β-цикл о декстрина растворяли в 0.5л дистиллированной воды при температуре 65-70°С . Навеску соединения А растворяли в 0,5л этанола при той же температуре, что и циклодекстрин. При перемешивании и нагревании раствор соединения А соответствующего формуле (1) приливался к раствору циклодекстрина. После смешения продолжали поддерживать температуру на уровне 65-70°С до получения истинного раствора, после чего в течение 2-х часов понижали температуру до 55°С. Спирт и часть воды из раствора упаривали, остаток отправляли на лиофильную сушку.  The following examples illustrate the invention 1. Liquid-phase method: The calculated sample β-cycle of dextrin was dissolved in 0.5 l of distilled water at a temperature of 65-70 ° C. A portion of compound A was dissolved in 0.5 L of ethanol at the same temperature as cyclodextrin. With stirring and heating, a solution of compound A corresponding to formula (1) was added to a cyclodextrin solution. After mixing, the temperature was maintained at 65-70 ° C until a true solution was obtained, after which the temperature was lowered to 55 ° C for 2 hours. Alcohol and part of the water from the solution were evaporated, the residue was sent to freeze drying.
2. Твердофазный метод: Испытания проводились на шаровой планетарной мельнице Pulverisette 7 с материалом помольных стаканов из оксида циркония. Оптимальными оказались режимы ЮОоб/мин Юмин, 200об/мин Юмин, ЮОоб/мин Юмин, шары Змм для получения комплекса соединение А щиклодекстрин мольные соотношения также варьировались от 1 :1 до 1 :10. Благодаря именно этим режимам были получены комплексы с оптимальным набором спектральных данных и растворимостью.  2. Solid-phase method: The tests were carried out on a Pulverisette 7 planetary ball mill with zirconium oxide grinding bowl material. The optimal regimes were OO / min Yumin, 200 rpm / min Yumin, UO / min Yumin, Zmm balls to obtain the compound A complex of alklodextrin, the molar ratios also varied from 1: 1 to 1: 10. Thanks to precisely these regimes, complexes were obtained with an optimal set of spectral data and solubility.
Образование комплексов подтверждалось данными УФ и ИК спектроскопии. The formation of complexes was confirmed by UV and IR spectroscopy.
В качестве конкретного примера приведены данные УФ спектра для соединения А: представлены сравнительные УФ спектры чистого соединения А, комплексов в соотношении 1 :3, 1 :5 и 1 :7, а также чистого β- циклодекстрина. Результаты показаны на рисунках 2, 3, 4, 5 и 6 соответственно . Растворитель: метанол: вода=1 :1 Растворение проводят нагревании As a specific example, the UV spectrum data for compound A are shown: comparative UV spectra of pure compound A, complexes in a ratio of 1: 3, 1: 5 and 1: 7, as well as pure β-cyclodextrin, are presented. The results are shown in figures 2, 3, 4, 5 and 6, respectively. Solvent: methanol: water = 1: 1. Dissolution is carried out by heating.
Соединение А 0,0250г в 50мл  Compound A 0.0250g in 50ml
ЦД: Соединение А =3:1 0,0500г в 25мл растворителя ЦД: Соединение А =5:1 0,0750г в 25мл растворителя ЦД: Соединение А =7:1 0,1000г в 25мл растворителя ЦЦ (циклодекстрин) 0,1750г в 50мл растворителя  CD: Compound A = 3: 1 0.0500 g in 25 ml of solvent CD: Compound A = 5: 1 0.0750 g in 25 ml of solvent CD: Compound A = 7: 1 0.1000 g in 25 ml of solvent CC (cyclodextrin) 0.1750 g in 50ml solvent
Для снятия спектров данные растворы разбавлены в 21 раз (0,2мл + 4мл растворителя). To take the spectra, these solutions were diluted 21 times (0.2 ml + 4 ml of solvent).
Навески образцов содержали одинаковое количество соединения А (0,025г), поэтому падение интенсивности поглощения можно отнести за счет экранирования молекулы соединения А циклодекстринами, т.е. образования комплекса.  Samples of the samples contained the same amount of compound A (0.025 g); therefore, a decrease in the absorption intensity can be attributed to the screening of the molecule of compound A by cyclodextrins, i.e. complex formation.
При этом в образце полученным при соотношении ЦЦ: Соединение А =7:1 содержится больше комплекса, чем в образце ЦД: Соединение А = 5: 1, что подтверждается более низкой интенсивностью поглощения (образование комплекса), а также характером спектра в диапазоне 200- 220нм (отсутствие поглощения характерного для свободного цикл о декстрина). Таким образом, установлено, что мольное соотношение ЦД: Соединение А =7: 1 является оптимальным для образования комплекса.  Moreover, the sample obtained at the ratio of CC: Compound A = 7: 1 contains more complex than the sample CD: Compound A = 5: 1, which is confirmed by the lower absorption intensity (complex formation), as well as by the nature of the spectrum in the range 200– 220nm (lack of absorption characteristic of a free cycle about dextrin). Thus, it was found that the molar ratio of CD: Compound A = 7: 1 is optimal for complex formation.
Кроме того был проведён сравнительный анализ ИК-спектров чистого Соединения А, комплексных препаратов (соотношения 1 :3, 1 :5 и 1 :7), а также чистого циклодекстрина: рисунки 7-11 соответственно. Красным показан ИК-спектр чистого противовирусного препарата (соединение А).  In addition, a comparative analysis of the IR spectra of pure Compound A, complex preparations (ratios 1: 3, 1: 5 and 1: 7), as well as pure cyclodextrin was performed: Figures 7-11, respectively. Red indicates the IR spectrum of a pure antiviral drug (compound A).
На этих спектрах отчётливо видно, что происходит перекрывание сигналов характерных групп соединения А, особенно уширенной полосы поглощения в области 2200 см"1, связанной с валентными колебаниями группы C-S-C6H5, а также полос поглощения 1585-1600 см"1 и 1400- 1500 см"1, соответствующих валентным колебаниям связей С-С бензольного кольца. Данный факт говорит о том, что молекула противовирусного препарата находится в полости молекулы циклодекстрина, за счёт чего и происходит перекрывание сигналов и однозначно подтверждается образование клатратных комплексов. It is clearly seen on these spectra that the signals of the characteristic groups of compound A overlap, especially the broadened absorption band in the region of 2200 cm "1 , associated with stretching vibrations of the CS-C6H5 group, as well as the absorption bands of 1585-1600 cm " 1 and 1400-1500 cm "1 , corresponding to stretching vibrations of CC bonds of the benzene ring. This fact indicates that the antiviral drug molecule is located in the cavity of the cyclodextrin molecule, due to which the signals overlap and the formation of clathrate complexes is unequivocally confirmed.
Также необходимо отметить, что по совокупности физико- химических характеристик оптимальным является мольное соотношение соединение А: цикл о декстрин 1:7.  It should also be noted that, based on the set of physicochemical characteristics, the molar ratio of compound A: dextrin cycle 1: 7 is optimal.
ТАБЛЕТКИ PILLS
Клатратный комплекс 100мг  Clathrate Complex 100mg
соединения А и циклодекстрина  Compound A and cyclodextrin
при мольном соотношении 1 :7  with a molar ratio of 1: 7
Возможные добавки: микроцеллюлоза, лактоза, стеарат кальция, крахмал.  Possible additives: microcellulose, lactose, calcium stearate, starch.
Получают смешением компонентов в смесителе Bectochem и прессованием на таблетирующей машине Rimec.  Obtained by mixing the components in a Bectochem mixer and pressing on a Rimec tablet machine.
КАПСУЛЫ CAPSULES
Клатратный нанокомплекс 100мг  100 mg Clathrate Nanocomplex
Соединения А и циклодекстрина  Compounds A and cyclodextrin
при мольном соотношении 1 :5  at a molar ratio of 1: 5
Возможные добавки: микроцеллюлоза, лактоза, крахмал.  Possible additives: microcellulose, lactose, starch.
Получают смешением компонентов в смесителе Bectochem и заполнением желатиновых капсул 3VC.  Obtained by mixing the components in a Bectochem mixer and filling 3VC gelatin capsules.
Изучение противовирусной активности Соединения А комплексная форма препарата с β-циклодекстрином при соотношении 1:7. Исследования по противовирусной активности заявляемого комплекса in vivo проведены в Центре химии лекарственных средств (ЦХЛС-ВНИХФИ). Результаты исследований приведены в таблицах 2 и 3. Противовирусную активность полученных комплексов изучали в экспериментах на модели гриппозной пневмонии мышей. Эффективность соединений оценивали по показателю защиты от смертности и средней продолжительности жизни инфицированных вирусом и леченных животных. The study of the antiviral activity of Compound A is a complex form of the drug with β-cyclodextrin in a ratio of 1: 7. Studies on the antiviral activity of the claimed complex in vivo were carried out at the Center for Chemistry of Medicinal Products (TsHLS-VNIHFI). The research results are shown in tables 2 and 3. The antiviral activity of the obtained complexes was studied in experiments on a model of influenza pneumonia in mice. The efficacy of the compounds was evaluated in terms of protection against mortality and life expectancy of virus-infected and treated animals.
В предварительном опыте была определена доза вируса, содержащая 10 LD50. In a preliminary experiment, the dose of the virus containing 10 LD50 was determined.
Для этого группы, состоящие из 5-6 мышей, заражали целым аллантоисным вирусом и последовательными 10-кратными его разведениями. Данные по наблюдению за животными в течение 15 дней представлены в Таблице 1.  For this, groups of 5-6 mice were infected with the whole allantoic virus and its successive 10-fold dilutions. Data for monitoring animals for 15 days are presented in Table 1.
Из представленных данных видно, что 50% гибель животных вызывает заражение вирусом 10 . Все животные в опыте были заражены этой дозой вируса.  From the presented data it is seen that 50% of the death of animals causes infection with the virus 10. All animals in the experiment were infected with this dose of the virus.
Данные, приведенные в Таблице 2, свидетельствуют о том, что Цытривер, применявшийся в дозе 60 мг/кг/день сравним по противовирусной активности с Арбидолом в такой же дозе и даже несколько превосходил его, о чем свидетельствуют показатели защиты от смертности 61 % и 31 % соответственно .  The data shown in Table 2 indicate that Tsytriver, applied at a dose of 60 mg / kg / day, is comparable in antiviral activity with Arbidol at the same dose and even slightly exceeded it, as evidenced by the mortality protection rates of 61% and 31 % respectively.
В Таблице 3 представлены данные эффективности заявляемого комплекса на модели гриппозной инфекции у мышей.  Table 3 presents data on the effectiveness of the claimed complex on a model of influenza infection in mice.
Выводы  findings
В результате проведенных исследований было установлено, что заявляемый комплекс в дозах 20,30, 60 и 90 мг/кг/ день при инфицировании вирусом А/Аичи/2/69 (H3N2) является эффективным в лечении мышей и имеет дозозависимый характер, увеличиваясь с увеличением дозы. Пероральное применение заявляемого комплекса в дозах 20, 30, 60 и 90 мг/кг/день в течение 5 дней снижает смертность мышей от гриппозной пневмонии, увеличивает среднюю продолжительность жизни и уменьшает потерю веса по сравнению с вирусным контролем. As a result of the studies, it was found that the claimed complex in doses of 20.30, 60 and 90 mg / kg / day when infected with A / Aichi virus / 2/69 (H3N2) is effective in the treatment of mice and has a dose-dependent nature, increasing with increasing doses. Oral administration of the claimed complex in doses of 20, 30, 60 and 90 mg / kg / day for 5 days reduces the mortality of mice from influenza pneumonia, increases the average life expectancy and reduces weight loss compared with the viral control.
Таким образом, на основании проведенных исследований можно заключить, что заявляемый комплекс является перспективным противогриппозным средством.  Thus, based on the studies, we can conclude that the claimed complex is a promising anti-influenza drug.
Токсикологические исследования проведены в ФГУ «РКНПК Росмедтехнологий» и Медицинском радиологическом научном центре РАМН. Полученные данные свидетельствуют о низкой токсичности заявляемого комплекса. LD50 для мышей составляет 9800 и крыс LD50 более 6000 мг на 1 кг массы тела. При этом было получено, что терапевтические индексы, которые показывают широту терапевтического действия лекарственных веществ и представляют собой отношение средней смертельной дозы к дозе, вызывающей терапевтический эффект у 50% экспериментальных животных, вещества А и заявляемого комплекса не отличаются и составляют приблизительно величину 80. Toxicological studies were carried out at the Federal State Institution RKNPK Rosmedtekhnologii and the Medical Radiological Scientific Center of RAMS. The data obtained indicate low toxicity of the claimed complex. The LD 50 for mice is 9800 and the rat LD 50 is more than 6000 mg per 1 kg of body weight. It was obtained that therapeutic indices, which show the breadth of the therapeutic effect of drugs and represent the ratio of the average lethal dose to the dose that causes a therapeutic effect in 50% of experimental animals, substance A and the claimed complex do not differ and are approximately 80.
Таблица 1. Определение LD50 на модели гриппозной пневмонии мышейTable 1. Determination of LD50 in a model of influenza pneumonia in mice
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001
* степень разведения * degree of dilution
Таблица 2. Эффективность соединений на модели гриппозной инфекции у мышей (вирус А/Аичи/2/69) Table 2. The effectiveness of the compounds on the model of influenza infection in mice (virus A / Aichi / 2/69)
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001
*Схема лечения: за 24 и 1 часа до заражения, далее через 8,24,48,72 и 96 часов после заражения  * Treatment schedule: 24 and 1 hours before infection, then 8.24.48.72 and 96 hours after infection
** Среднюю продолжительность жизни определяли по формуле Zf(d-l)/n, где f-количество мышей умерших на день d (выжившие мыши включены в f и d в этом случае равно 16), η-количество мышей в группе. ** Average life expectancy was determined by the formula Zf (dl) / n, where f is the number of mice that died on day d (surviving mice are included in f and d in this case is 16), η is the number of mice in the group.
Таблица 3. Эффективность заявляемого комплекса на модели гриппозной инфекции у мышей Table 3. The effectiveness of the proposed complex on a model of influenza infection in mice
> >
m m
х x
δ δ
В о In about
■о ■ about
>  >
го go
о about
К)
Figure imgf000019_0001
TO)
Figure imgf000019_0001
*Схема лечения: за 24 и 1 часа до заражения, далее через 8, 24, 48, 72 и 96 часов после заражения ** Среднюю продолжительность жизни определяли по формуле Ef(d- l)/n, где f-количество мышей умерших на день d (выжившие мыши включены в f и d в этом случае равно 16), η-количество мышей в группе  * Treatment schedule: 24 and 1 hours before infection, then after 8, 24, 48, 72 and 96 hours after infection ** Average life expectancy was determined by the formula Ef (d-l) / n, where f is the number of mice that died on day d (surviving mice are included in f and d in this case is 16), η-number of mice in the group

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ CLAIM
1. Клатратный комплекс β-цикло декстрина с 1 -{[6-бром- 1-метил-5-метокси- 2-фенилтиометил- 1 -Н-индол-3 -ил]карбонил}-4-бензилпиперазином формулы 1. The clathrate complex of β-cyclodextrin with 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine of the formula
(1): (one):
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001
Формула 1 при мольном соотношении производные 1 -{[6-бром- 1-метил-5-метокси-2- фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин:  Formula 1 with a molar ratio of derivatives 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine:
β-цикло декстрин от 1 : 1 до 1 : 10. β-cyclo dextrin from 1: 1 to 1: 10.
2. Клатратный комплекс по п.1, в котором мольное соотношение β-цикло декстрина и 1 -{[6-бром- 1 -метил-5-метокси-2-фенилтиометил- 1 -Н- индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазина находится в пределах от 1 : 1 до 1 : 10 , предпочтительно, при соотношениях 1 :3, 1 :5 и 1 :7.  2. The clathrate complex according to claim 1, in which the molar ratio of β-cyclodextrin and 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} 4-benzylpiperazine ranges from 1: 1 to 1: 10, preferably in ratios of 1: 3, 1: 5 and 1: 7.
3. Клатратный комплекс по п.1 или 2, согласно которому он представляет собой наночастицы с размером около 175 нм.  3. The clathrate complex according to claim 1 or 2, according to which it is a nanoparticle with a size of about 175 nm.
4. Жидкофазный способ получения клатратного комплекса по п. Заключается в том, что смешивают предварительно приготовленные растворы β-циклодекстрина и 1 -{[6-бром- 1-метил-5-метокси-2-фенил тиометил-1 -Н-индол-3 -ил]карбонил}-4-бензилпиперазина формулы (1), при мольном соотношении в пределах от 1 : 1 до 1 : 10 при перемешивании и нагревании до температуры не выше 70°С, затем выдерживают при перемешивании при указанной температуре до получения однородного раствора с выделением полученного клатратного комплекса. 4. The liquid-phase method for producing the clathrate complex according to claim 1 consists in mixing pre-prepared solutions of β-cyclodextrin and 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenyl thiomethyl-1-H-indole- 3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine of the formula (1), with a molar ratio in the range from 1: 1 to 1: 10 with stirring and heating to a temperature not exceeding 70 ° C, then incubated at stirring at the indicated temperature until a homogeneous solution is obtained with the isolation of the resulting clathrate complex.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, используют мольное соотношение 1 -{[6-бром- 1 -метил-5-метокси-2-фенилтиометил- 1 -Н-индол-3-ил]карбонил}- 4-бензилпиперазин: β-циклодекстрин в пределах от 1 :3 до 1 :7 , особенно соотношение 1 :3 , 1 :5 или 1 :7.  5. The method according to claim 4, characterized in that the molar ratio of 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} - 4-benzylpiperazine is used : β-cyclodextrin ranging from 1: 3 to 1: 7, especially a ratio of 1: 3, 1: 5 or 1: 7.
6. Способ по любому из п.4 или 5, согласно которому получают клатратный комплекс в виде наночастиц с размером менее 500 нм, предпочтительно около 175 нм.  6. The method according to any one of claim 4 or 5, according to which receive a clathrate complex in the form of nanoparticles with a size of less than 500 nm, preferably about 175 nm.
7. Твердофазный способ получения клатратного комплекса по п.1, отличающийся тем, что β-циклодекстрин и 1 -{[6-бром- 1-метил-5-метокси-2- фенилтиометил- 1 -Н-индол-3 -ил]карбонил}-4-бензилпиперазин формулы (I) подвергают перемалыванию со скоростью от 100 об/мин до 500 об/мин в течение времени от 10 до 60 мин при мольном соотношении 1 -{[6-бром- 1 - метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензил- пиперазин: β-циклодекстрин от 1 :1 до 1 :10 при температуре от 20 до 30°С. 7. The solid-phase method for producing the clathrate complex according to claim 1, characterized in that β-cyclodextrin and 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine of formula (I) is subjected to grinding at a speed of from 100 rpm to 500 rpm for a time of 10 to 60 minutes at a molar ratio of 1 - {[6-bromo-1 - methyl-5-methoxy -2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} -4-benzyl-piperazine: β-cyclodextrin from 1: 1 to 1: 10 at a temperature of from 20 to 30 ° C.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, 1 -{[6-бром- 1-метил-5 -метокси-2- фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин: β-цикло декстрин используют при мольном соотношении в пределах от 1 :3 до 1 :7 , особенно при соотношениях 1,3 , 1 :5 и 1 :7. 8. The method according to claim 7, characterized in that 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine: β- cyclodextrin is used in molar ratios ranging from 1: 3 to 1: 7, especially at ratios of 1.3, 1: 5 and 1: 7.
9. Способ по любому из п.7 или 8, согласно которому получают клатратный комплекс в виде наночастиц с размером менее 500 нм, предпочтительно около 175 нм.  9. The method according to any one of p. 7 or 8, according to which receive a clathrate complex in the form of nanoparticles with a size of less than 500 nm, preferably about 175 nm.
10. Фармацевтическая композиция, которая содержит клатратный комплекс β-циклодекстрина с 1 -{[6-бром- 1 -метил-5-метокси-2-фенилтиометил- 1 -Н- индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином формулы (1) при мольном соотношении в пределах от 1 : 1 до 1 : 10 по п.1 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый наполнитель. 10. A pharmaceutical composition that contains a clathrate complex of β-cyclodextrin with 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine of the formula (1) in a molar ratio ranging from 1: 1 to 1: 10 according to claim 1 in an effective amount and a pharmaceutically acceptable excipient.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, которая содержит клатратный комплекс β-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенил тиометил-1-Н-индол-3-ил]кар-бонил}-4-бензилпиперазином формулы (I) при мольном соотношении 1 -{[6-бром- 1 -метил-5-метокси-2-фенилтиометил- 1 -Н- индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин формулы (1): β-циклодекстрин в пределах от 1 :3 до 1 :7, особенно при соотношениях 1,3 , 1 :5 или 1 :7. 11. The pharmaceutical composition of claim 10, which contains a clathrate complex of β-cyclodextrin with 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenyl thiomethyl-1-H-indol-3-yl] car- bonyl} -4-benzylpiperazine of formula (I) in a molar ratio of 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indol-3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine of the formula (1): β-cyclodextrin ranging from 1: 3 to 1: 7, especially at ratios of 1.3, 1: 5 or 1: 7.
12. Фармацевтическим композиция по п.10 или И, которая содержит клатратный комплекс β-циклодекстрина с 1 -{[6-бром- 1-метил-5 -метокси-2- фенилтиометил- 1 -Н-индол-3 -ил]карбонил}-4-бензилпиперазином формулы (I) по п.1 в виде наночастиц с размером менее 500 нм, предпочтительно около 175 нм.  12. The pharmaceutical composition of claim 10 or I, which contains a clathrate complex of β-cyclodextrin with 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indole-3-yl] carbonyl } -4-benzylpiperazine of formula (I) according to claim 1 in the form of nanoparticles with a size of less than 500 nm, preferably about 175 nm.
13. Лекарственное средство в виде капсул, таблеток или инъекций в фармацевтически приемлемой упаковке, которое содержит клатратный комплекс β-циклодекстрина с 1 -{[6-бром- 1 -метил-5-метокси-2- фенилтиометил-1 -Н-индол-3 -ил] карбо-нил}-4-бензилпиперазин формулы (1) при мольном соотношении 1 -{[6-бром- 1-метил-5 -метокси-2-фенилтиометил- 1 -Н-индол-3 -ил]карбонил}-4-бензилпиперазин формулы (1): β-цикло декстрин в пределах от 1 :1 до 1 : 10, предпочтительно, при соотношения от 1 :3 до 1 :7, по пп.1 или 2, или фармацевтическую композицию на их основе по пп.10 или 1 1, в эффективном количестве.  13. The drug is in the form of capsules, tablets or injections in a pharmaceutically acceptable package that contains a clathrate complex of β-cyclodextrin with 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indole- 3-yl] carbonyl} -4-benzylpiperazine of the formula (1) in a molar ratio of 1 - {[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-H-indole-3-yl] carbonyl } -4-benzylpiperazine of the formula (1): β-cyclo-dextrin ranging from 1: 1 to 1: 10, preferably in a ratio of 1: 3 to 1: 7, according to claims 1 or 2, or a pharmaceutical composition for them basis according to claims 10 or 1 1, in an effective quantity.
PCT/RU2011/000841 2010-11-01 2011-10-31 CLATHRATE COMPLEXES OF β-CYCLODEXTRIN WITH 1-{[6-BROMO-1-METHYL-5-METHOXY-2-PHENYLTHIOMETHYL-1-H-INDOLE-3-YL]CARBONYL}-4-BENZYLPIPERAZINE HAVING ANTIVIRAL ACTIVITY, THE PRODUCTION AND USE THEREOF WO2012060738A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201370060A EA022693B1 (en) 2010-11-01 2011-10-31 CLATHRATE COMPLEXES OF β-CYCLODEXTRIN WITH 1-{[6-BROMO-1-METHYL-5-METHOXY-2-PHENYLTHIOMETHYL-1H-INDOLE-3-YL]CARBONYL}-4-BENZYLPIPERAZINE HAVING ANTIVIRAL ACTIVITY, THE PRODUCTION AND USE THEREOF

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010144371 2010-11-01
RU2010144371/04A RU2448120C1 (en) 2010-11-01 2010-11-01 Clathrate complexes of beta-cyclodextrin with 1-{[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-h-indol-3-yl]carbonyl}-4-benzylpiperazine, having antiviral activity, synthesis and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012060738A1 true WO2012060738A1 (en) 2012-05-10

Family

ID=46024679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2011/000841 WO2012060738A1 (en) 2010-11-01 2011-10-31 CLATHRATE COMPLEXES OF β-CYCLODEXTRIN WITH 1-{[6-BROMO-1-METHYL-5-METHOXY-2-PHENYLTHIOMETHYL-1-H-INDOLE-3-YL]CARBONYL}-4-BENZYLPIPERAZINE HAVING ANTIVIRAL ACTIVITY, THE PRODUCTION AND USE THEREOF

Country Status (3)

Country Link
EA (1) EA022693B1 (en)
RU (1) RU2448120C1 (en)
WO (1) WO2012060738A1 (en)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2572334C2 (en) * 2013-12-06 2016-01-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Луфатен" Clathrate complex of arabinogalactan or arabic gum with 20-hydroxyecdysones, method for producing it (versions), pharmaceutical composition and medicinal product
RU2640081C1 (en) * 2016-07-11 2017-12-26 Общество с ограниченной ответственностью "ЛАЙФ САЙНСЕС ОХФК" Pharmaceutical composition and medicinal product based on clathrate complex of n-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone, or 4-phenylpyracetam with cyclodextrin, method for production (versions)
IT201600075246A1 (en) * 2016-07-19 2018-01-19 Jointherapeutics S R L Compositions comprising a polysaccharide matrix for the controlled release of active principles.
RU2678769C2 (en) * 2016-09-02 2019-02-01 Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" Solution that have antiproliferative and antimetastatic properties for oncological diseases treatment
RU2018114533A (en) * 2018-04-19 2019-10-21 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" Composition based on solid lipid particles with the property of targeted delivery for the treatment of viral diseases (options)
RU2761429C2 (en) * 2018-06-13 2021-12-08 Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" Remedy with anti-tumor effect for treatment of oncological diseases
RU2741848C1 (en) * 2019-03-16 2021-01-29 Иванова Мария Ивановна Method of producing clathrate complexes of volatile substances

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4524068A (en) * 1982-11-09 1985-06-18 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Cyclodextrin inclusion complex of piperonyl butoxide
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4956351A (en) * 1987-07-01 1990-09-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Frame-543 Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins
RU2128664C1 (en) * 1996-08-14 1999-04-10 Закрытое акционерное общество "Производственно-коммерческая Ассоциация АЗТ" Inclusion compound of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine with beta- cyclodextrine manifesting antiherpes activity
WO2009058051A1 (en) * 2007-10-31 2009-05-07 Obschestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostju "Binatekh" 5-substituted indol-3-carboxylic acid derivatives exhibiting antiviral activity a method for the production and use thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4524068A (en) * 1982-11-09 1985-06-18 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Cyclodextrin inclusion complex of piperonyl butoxide
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4956351A (en) * 1987-07-01 1990-09-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Frame-543 Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins
RU2128664C1 (en) * 1996-08-14 1999-04-10 Закрытое акционерное общество "Производственно-коммерческая Ассоциация АЗТ" Inclusion compound of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine with beta- cyclodextrine manifesting antiherpes activity
WO2009058051A1 (en) * 2007-10-31 2009-05-07 Obschestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostju "Binatekh" 5-substituted indol-3-carboxylic acid derivatives exhibiting antiviral activity a method for the production and use thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LOFTSSON, THORSTEINN ET AL.: "Cyclodextrins and their pharmaceutical applications.", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, vol. 329, 2007, pages 1 - 11 *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2448120C1 (en) 2012-04-20
EA022693B1 (en) 2016-02-29
EA201370060A1 (en) 2013-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2451680C1 (en) Clatrate complex of cyclodextrine or arabinogalactane with 9-phenyl-symm-octahydroselenoxantene, its production method (versions), pharmaceutical composition and medication
RU2448120C1 (en) Clathrate complexes of beta-cyclodextrin with 1-{[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-h-indol-3-yl]carbonyl}-4-benzylpiperazine, having antiviral activity, synthesis and use thereof
He et al. Drug nanoclusters formed in confined nano-cages of CD-MOF: dramatic enhancement of solubility and bioavailability of azilsartan
Barzegar-Jalali et al. Cogrinding as an approach to enhance dissolution rate of a poorly water-soluble drug (gliclazide)
JPH05504783A (en) Highly water-soluble cyclodextrin derivative composition and its uses
Li et al. Facile synthesis of functionalized ionic surfactant templated mesoporous silica for incorporation of poorly water-soluble drug
CN113350324A (en) Dendrimer-resveratrol complexes
CN113398277A (en) Fatty acid/fatty alcohol-antitumor substance prodrug and preparation method of self-assembled nanoparticles thereof
EP0647451B1 (en) Inclusion complex of beta-cyclodextrin with diclofenac
Voinovich et al. Solid state mechanochemical activation of Silybum marianum dry extract with betacyclodextrins: Characterization and bioavailability of the coground systems
Baek et al. Enhanced solubility and bioavailability of flurbiprofen by cycloamylose
Mondal et al. Development and Characterization of a Phospholipid Complex for Effective Delivery of Capsaicin.
CN113260359A (en) Alcohol antidote
Sherje et al. Inclusion complexes of hydroxy propyl-β-cyclodextrin and paliperidone: preparation and characterization
Bagavatula et al. Comparative studies on solubility and dissolution enhancement of different itraconazole salts and their complexes
RU2464042C1 (en) β-CYCLODEXTRINE CLATHRATE COMPLEX WITH 5-HYDROXY-4-AMINOMETHYL-1 -CYCLOHEXYL(OR CYCLOHEPTYL)-3-ALKOXYCARBONYLINDOLE DERIVATIVE, METHOD FOR PREPARING IT (VERSIONS), PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND DRUG
Ain et al. Cyclodextrins: versatile carrier in drug formulations and delivery systems
El-nawawy et al. Solubility enhancement of olmesartan by utilization of solid dispersion and complexation techniques
Nikolić et al. A molecular inclusion complex of atenolol with 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin: The production and characterization thereof
Choudhury et al. Drug complexation: implications in drug solubilization and oral bioavailability enhancement
Gu et al. Investigation of a fenofibrate-hydroxypropyl-β-cyclodextrin system prepared by a co-grinding method
RU2572334C2 (en) Clathrate complex of arabinogalactan or arabic gum with 20-hydroxyecdysones, method for producing it (versions), pharmaceutical composition and medicinal product
RU2570382C1 (en) Pharmaceutical composition and medicinal agent based on clathrate complex of 7-brom-5-(ortho-chlorophenyl)-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-one and cyclodextrin, methods for producing it (versions)
RU2640081C1 (en) Pharmaceutical composition and medicinal product based on clathrate complex of n-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone, or 4-phenylpyracetam with cyclodextrin, method for production (versions)
CN111184692A (en) Resveratrol preparation and preparation method thereof

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11838308

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201370060

Country of ref document: EA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A201306686

Country of ref document: UA

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 11838308

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1