WO2012134351A1 - Clathrate complexes of beta-cyclodextrin and 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl)-3-alkoxycarbonyl indole derivative, which exhibit an anti-viral effect, and methods for producing said complexes - Google Patents

Clathrate complexes of beta-cyclodextrin and 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl)-3-alkoxycarbonyl indole derivative, which exhibit an anti-viral effect, and methods for producing said complexes Download PDF

Info

Publication number
WO2012134351A1
WO2012134351A1 PCT/RU2012/000222 RU2012000222W WO2012134351A1 WO 2012134351 A1 WO2012134351 A1 WO 2012134351A1 RU 2012000222 W RU2012000222 W RU 2012000222W WO 2012134351 A1 WO2012134351 A1 WO 2012134351A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cyclohexyl
hydroxy
aminomethyl
cycloheptyl
derivative
Prior art date
Application number
PCT/RU2012/000222
Other languages
French (fr)
Russian (ru)
Inventor
Анатолий Федорович ЦЫБ
Анна Яковлевна ГОНЧАРОВА
Рахимджан Ахметджанович РОЗИЕВ
Илья Владимирович ВОРОБЬЕВ
Владимир Константинович ПОДГОРОДНИЧЕНКО
Владимирович ХОМИЧЁНОКВиктор
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм"
Priority to EA201370198A priority Critical patent/EA024643B1/en
Publication of WO2012134351A1 publication Critical patent/WO2012134351A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • Clathrate complexes of beta-cyclodextrin with a derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole having antiviral effects and methods for their preparation
  • the invention relates to new clathrate complexes (inclusion compounds) of ⁇ -cyclodextrin with a derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole having an antiviral effect, and methods for their preparation.
  • Clathrate complexes may find application in the pharmaceutical industry.
  • the invention also relates to compositions and drugs based on new clathrate cyclodextrin complexes.
  • New forms and ways of transporting drugs can expand the therapeutic potential of the prescribed treatment. Technologies for the transportation of drugs based on
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) complexes can significantly alter existing drugs, improving their bioavailability, reducing the therapeutic dose.
  • a water-soluble drug composition and a method for its preparation are described for such well-known drugs as Sibazon, Azaleptin, Mezapam, Indomethacin.
  • Pharmacological tests of the obtained complexes in laboratory animals showed a several-fold decrease in the therapeutic dose of drugs.
  • Molecules of cyclodextrins have a toroidal shape, and its internal cavity is hydrophobic. Water-soluble intermolecular complexes of lipophilic organic compounds are formed in solution due to the intercalation of their molecules in this cavity.
  • Complexes of ⁇ -cyclodextrin with non-steroidal anti-inflammatory drugs paracetamol, ibuprofen, ketoprofen, flufenamic and mefenamic acids, etc.
  • steroids paracetamol, ibuprofen, ketoprofen, flufenamic and mefenamic acids, etc.
  • prostaglandins and prostacyclins barbiturates
  • sulfonamides cardiac glycosides, and other drugs, for example, are available for treatment with antibiotics, etc.
  • US 4727064, RF patent 2337710 published in 2008, J.
  • the objective of this study is to find new clathrate complexes of ⁇ -cyclodextrin with an antiviral compound, which is a derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole, which have increased solubility in water, improved bioavailability.
  • the proposed clathrate complexes can reduce the dosage of the drug, and, therefore, reduce the toxicity of the drug.
  • the present invention is also the development of new methods for producing clathrate complexes and their use in pharmaceutical compositions and drugs.
  • the present invention relates to new clathrate complexes of ⁇ -cyclodextrin with a derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbo-yindole corresponding to the general formula (I) in a molar ratio of 5-hydroxy-4- derivative aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbo-ylindole: ⁇ -cycle about dextrin from 1: 1 to 1: 5.
  • R 3 is C 3 alkyl
  • ALK- means Q-C b alkyl group
  • RR 2 are independently selected from C! -C4 -alkyl, preferably methyl, or Ri and R 2 together with a nitrogen atom (i.e., the group —NRiR 2 ) means groups corresponding to the formulas
  • Pharmaceutically acceptable salts include, first of all, hydrohalides, for example, hydrochlorides, mesylates, oxalates, tosylates, malonates, phosphates, etc.
  • a preferred clathrate complex is the 5-hydroxy-4-dimethylamino-2-methyl-1- ⁇ -cyclodextrin complex with ethyl ester cyclohexyl-III-indole-3-carboxylic acid (formula (II) and its hydrochloride (compound A).
  • the molar ratios of derivatives of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole: the ⁇ -cycle of dextrin vary in the range from 1: 1 to 1: 5, allowing the complete translation compound in the clathrate complex, which significantly affects its bioavailability.
  • the clathrate complex like the nanocomplex proposed according to the present invention, has an antiviral effect and can be used to obtain most of the dosage forms and routes of administration used in medicine.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition having an antiviral effect, including in an effective amount the above clathrate complex of ⁇ -cyclodextrin with 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole derivatives of the general formula (I) (possibly in as nanoparticles) at a molar ratio of the above and pharmaceutically acceptable excipients.
  • the invention also relates to a medicament in the form of capsules or tablets in a pharmaceutically acceptable package containing the ⁇ -cycle o-dextrin clathrate complex with the derivative 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole of the general formula (I) in the molar ratio of the above, or a pharmaceutical composition based on it in an effective amount.
  • the clathrate complex can be used in the pharmaceutical composition or in the drug in the form of nanoparticles with a size of less than 100 nm
  • the pharmaceutical composition may contain adjuvants, such as fillers, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors.
  • adjuvants such as fillers, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors.
  • Pharmaceutically acceptable additives may be selected, for example, from microcellulose, lactose, calcium stearate, starch. The choice and ratio of these components depends on the nature and method of administration and dosage.
  • the content of the active ingredient is usually from 1 to 20 wt.%, In combination with one or more pharmaceutically acceptable additives, such as diluents, binders, disintegrating agents, adsorbents, flavoring agents, flavoring agents.
  • pharmaceutically acceptable additives such as diluents, binders, disintegrating agents, adsorbents, flavoring agents, flavoring agents.
  • the specified pharmaceutical composition and drug can be obtained by methods known in the pharmaceutical industry.
  • the active ingredient (compound of formula (I)) is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier and, if necessary, with appropriate additives.
  • the drug may be in liquid or solid form.
  • solid dosage forms are, for example, tablets, pills, gelatin capsules, etc.
  • liquid dosage forms for injection and parenteral administration are solutions, emulsions, suspensions, etc.
  • the preparation of these dosage forms is carried out by methods traditional for the pharmaceutical industry — by mixing the components, tabletting, encapsulation etc.
  • the clathrate complexes proposed according to the present invention can be obtained in two ways:
  • the liquid-phase method consists in preparing an aqueous solution of the starting ⁇ -cyclodextrin and the alcohol corresponding derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole, which are then mixed with stirring and heating to a temperature not exceeding 75 ° C, in a molar ratio, the derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbononylindole or its pharmaceutically acceptable salt: ⁇ -cyclodextrin from 1: 1 to 1: 5, followed by stirring at indicated temperature until a homogeneous solution is obtained and the crystalline clathrate complex obtained is isolated.
  • Non-covalent clathrate complexes stabilized by hydrogen bonds are obtained.
  • Non-covalent complex is a complex that is formed between the molecules of substances in a suitable solvent due to intermolecular van der Waals interactions of a non-covalent nature, namely, hydrogen bonding.
  • the solid-phase method consists in the fact that ⁇ -cyclodextrin and a crystalline derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarboninilindole or a pharmaceutically acceptable salt thereof at a temperature of 30-60 ° C are subjected to grinding at a speed of 400 rpm to 800 rpm for a period of time from 10 to 60 minutes, usually in a planetary ball mill, in modes from Shock-Shear to Shock, with a molar ratio of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl derivative ( or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole or its pharmaceutically acceptable salt: ⁇ -cycle o dextrin from 1: 1 to 1: 5 (for compound A, the ratios 1: 1 and 1: 2 are optimal), with the isolation of the obtained crystalline clathrate complex, when necessary, in the form of nanoparticles with a particle
  • plastic deformation of a solid usually leads not only to a change in the shape of the solid, but also to the accumulation of defects in it that alter the physicochemical properties, including reactivity.
  • the accumulation of defects can be used in chemistry to accelerate reactions involving solids, reduce the temperature of processes, and other ways of intensifying chemical reactions in the solid phase.
  • a feature of the process of activation of a solid substance as a result of machining is that activation occurs when the particle size reaches a certain critical value as it is milled. During mechanical activation, the surface does not so much increase as defects accumulate in the entire crystal volume. This dramatically changes many of the physicochemical properties of solids, including reactivity.
  • the increase in reactivity as a result of mechanical activation can be considered as one of the methods for producing solids in a metastable, active form. Since chemical reactions involving solids, depending on the features of their mechanism, are sensitive to different defects that are contained in the crystal, the task of mechanical activation consists not only in the accumulation of defects in general, but also in obtaining the exact form defects, which is necessary for this reaction. This goal can be achieved both by selecting the conditions of mechanical action on the crystal (exposure energy, duration, relationship between pressure and shear, processing temperature, composition of the surrounding atmosphere), and taking into account the structural features of the crystal, the nature of the chemical bond, its strength characteristics, etc. .
  • a solid dispersion is usually first prepared, followed by optionally grinding or grinding the solid dispersion to an appropriate particle size.
  • Fine grinding of particles can be carried out mechanically by applying a force to the particles, under the influence of which they are crushed. Such a force can be provided in the collision of particles, which are given a high speed, with each other.
  • Fine grinding in order to obtain fine particles can be carried out, for example, by grinding, using an air-jet micron colloid mill, using a ball mill or using a pin mill.
  • the size of the resulting nanoparticles can be determined by any means well known in the industry.
  • the following methods can be used, for example: screening through sieves, sedimentation, electrozonal sensing (using a Coulter counter), microscopy, low-angle laser light scattering LALLS (abbreviation for Low-Angle Laser Light-Scattering - small-angle laser light scattering).
  • LALLS abbreviation for Low-Angle Laser Light-Scattering - small-angle laser light scattering
  • Preferred for use in the present invention are the particle size measurement methods most commonly used in the pharmaceutical industry, such as laser diffraction or sieve analysis.
  • the clathrate complex obtained according to the present invention in comparison with the previously known similar in structure and used in industry antiviral compound - arbidol, has not only increased solubility and Bioavailability, but also increased activity, which is unexpected and not obvious for this latrate complex.
  • Liquid phase method The calculated sample of ⁇ -cyclodextrin was dissolved in 0.5 l of distilled water at a temperature of 65-70 ° C. A portion of compound A was dissolved in 0.25 L of ethanol at the same temperature as the dextrin cycle. While stirring and heating, a solution of 1-cyclohexyl-4-aminomethyl-5-hydroxy-2-methyl-1 H-indole-3-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride is added to the cyclodextrin solution. After mixing, the temperature was maintained at 65-70 ° C until a true solution was obtained, after which the temperature was lowered to 55 ° C for 2 hours. The alcohol from the solution was evaporated, and the aqueous residue was sent for freeze drying.
  • Solid-phase method The tests were carried out on a ball planetary mill Activator 2s with the material of grinding cups of aluminum oxide. The optimal regime was 400 rpm 5 min, 600 rpm 10 min, 400 rpm 5 min, 10 mm balls (zirconium oxide) to obtain the compound A: ⁇ -cyclodextrin complex. The molar ratios of the components also ranged from 1: 1 to 1: 3.
  • the resulting complex had a particle size of less than 100 nm.
  • a clathrate complex (1: 1) in the form of nanoparticles with the indicated size is confirmed by the analysis performed on a Zetasizer Nano ZS device ( Figure 1).
  • the measurement conditions are as follows: dispersion in water. Density 1,330, viscosity 0,8886sR, temperature 25 ° ⁇ , the attrition rate of 210, the average diameter of the particles obtained in this case is 32.6 nm.
  • the molar ratio of Compound A: ⁇ -cyclodextrin 1: 2 is optimal.
  • Possible additives microcellulose, lactose, calcium steorate, starch. Obtained by mixing the components in a Bectochem mixer and pressing on a Rimec tablet machine.
  • microcellulose lactose, starch.
  • mice were infected with the whole allantoic virus and its successive 10-fold dilutions. Data on the observation of animals for 15 days are presented in table 1. Studies on the antiviral activity of the antivirus in vivo were carried out at the Center for Chemistry of Medicinal Products (TsHLS-VNIHFI). The research results are shown in tables 1 and 2.
  • the data shown in table 2 indicate that the preparation of ethyl ester of 1-cyclohexyl-4-aminomethyl-5-hydroxy-2-methyl-1H-indole-3-carboxylic acid in the form of a clathrate complex with ⁇ -cyclodextrin in a ratio of 1 : 2, applied at doses of 30 and 60 mg / kg / day in antiviral activity superior to native ethyl ester of 1-cyclohexyl-4-aminomethyl-5-hydroxy-2-methyl-1 N-indole-3 - carboxylic acid, as evidenced by mortality protection rates of 50-70 and 30-40%, respectively.

Abstract

The invention relates to novel clathrate complexes of β-cyclodextrin and 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl)-3-alkoxycarbonyl indole derivatives, which are in the form of nanoparticles of a size of less than 100 nm, have a molar ratio of 1:1 to 1:5, exhibit an anti-viral effect and are highly active against influenza viruses. The clathrate complexes are produced using liquid-phase and solid-phase methods. The invention also relates to a pharmaceutical composition and a drug based on the aforesaid clathrate complexes.

Description

Клатратные комплексы бетта-циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола, обладающие противовирусным действием и способы их получения  Clathrate complexes of beta-cyclodextrin with a derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole having antiviral effects and methods for their preparation
Изобретение относится к новым клатратным комплексам (соединениям включения) β-циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4- аминометил- 1 -циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола, обладающим противовирусным действием, и способам их получения. Клатратные комплексы могут найти применение в фармацевтической промышленности. Изобретение также относится к композициям и лекарственным средствам на основе новых клатратных комплексов циклодекстрина. The invention relates to new clathrate complexes (inclusion compounds) of β-cyclodextrin with a derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole having an antiviral effect, and methods for their preparation. Clathrate complexes may find application in the pharmaceutical industry. The invention also relates to compositions and drugs based on new clathrate cyclodextrin complexes.
В настоящее время комплексы активных веществ с циклодекстринами нашли свое применение не только в фармацевтике, но и в косметологии. Например, существуют и пользуются спросом комплексы фитоаминокислот в составе циклодекстриновой капсулы. Известны аналогичные комплексы циклодекстрина с моносахаридами, уроновыми кислотами.  Currently, complexes of active substances with cyclodextrins have found their application not only in pharmaceuticals, but also in cosmetology. For example, phytoamino acid complexes exist and are in demand as part of a cyclodextrin capsule. Similar complexes of cyclodextrin with monosaccharides, uronic acids are known.
Получение клатратных комплексов в решении проблем транспорта лекарственных средств оказывает существенное влияние практически на каждый способ введения от перорального до инъекционного. Описана перспектива развития систем целевой доставки и систем транспортирования через слизистые оболочки (см. патент РФ 20051 15883, опубликованный в 2006 г.). Оценка общего потенциала систем транспортирования лекарственных средств на основе комплексов включения описана в патенте РФ 2121830, опубликованном в 1998 г.  Obtaining clathrate complexes in solving the problems of drug transport has a significant impact on almost every route of administration from oral to injection. The development perspective of target delivery systems and mucosal transport systems is described (see RF Patent 20051 15883, published in 2006). An assessment of the overall potential of drug transport systems based on inclusion complexes is described in RF patent 2121830, published in 1998.
Новые формы и пути транспортирования лекарственных средств могут расширить терапевтический потенциал назначаемого лечения. Технологии транспортирования лекарственных веществ на основе  New forms and ways of transporting drugs can expand the therapeutic potential of the prescribed treatment. Technologies for the transportation of drugs based on
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) комплексов могут в значительной степени изменить существующие лекарства, улучшая их биодоступность, позволяя снизить терапевтическую дозу. В патенте РФ 2121830, опубликованном в 1998 г., описана водорастворимая лекарственная композиция и способ ее получения для таких известных препаратов, как Сибазон, Азалептин, Мезапам, Индометацин. Фармакологические испытания полученных комплексов на лабораторных животных показали снижение терапевтической дозы ЛС в несколько раз. SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) complexes can significantly alter existing drugs, improving their bioavailability, reducing the therapeutic dose. In the patent of the Russian Federation 2121830, published in 1998, a water-soluble drug composition and a method for its preparation are described for such well-known drugs as Sibazon, Azaleptin, Mezapam, Indomethacin. Pharmacological tests of the obtained complexes in laboratory animals showed a several-fold decrease in the therapeutic dose of drugs.
Молекулы циклодекстринов имеют тороидальную форму, причем ее внутренняя полость гидрофобна. Водорастворимые межмолекулярные комплексы липофильных органических соединений образуются в растворе за счет интеркаляции их молекул в эту полость. Известны комплексы β- циклодекстрина с нестероидными противовоспалительными средствами (парацетамол, ибупрофен, кетопрофен, флуфенамовая и мефенамовая кислоты и др.), стероидами, простагландинами и простациклинами, барбитуратами, сульфонамидами, сердечными гликозидами и другими препаратами (см., например, патенты US 4524068, US 4727064, патент РФ 2337710,опубликованный в 2008 г., J.Szejtli, Industrial Applications of cyclodextrins.-In Inclusion Compounds, v.3. ed. Atwood J.L., Davies J.E., Mcnicob D.D., Academic Press, N-Y., 1984, p.331-390).  Molecules of cyclodextrins have a toroidal shape, and its internal cavity is hydrophobic. Water-soluble intermolecular complexes of lipophilic organic compounds are formed in solution due to the intercalation of their molecules in this cavity. Complexes of β-cyclodextrin with non-steroidal anti-inflammatory drugs (paracetamol, ibuprofen, ketoprofen, flufenamic and mefenamic acids, etc.), steroids, prostaglandins and prostacyclins, barbiturates, sulfonamides, cardiac glycosides, and other drugs, for example, are available for treatment with antibiotics, etc. US 4727064, RF patent 2337710, published in 2008, J. Szejtli, Industrial Applications of cyclodextrins.-In Inclusion Compounds, v.3. Ed. Atwood JL, Davies JE, Mcnicob DD, Academic Press, NY., 1984, p. 313-390).
Известно также множество публикаций о соединениях включения (клатратных комплексах) а- или β-циклодекстринов с противовирусными соединениями, способах их получения и применении (см., например, заявку РФ 2005114097, патенты РФ 2288921, 2377243, 2247576, DE19814815A1, DE19814814A1, US4956351, US5221669, заявки US 2005/0209189, US2005/0281872, US2009/0286757, JP10-045319, JP58-092691, JP-2005-179329 JP-9-015632). Например, в патенте РФ 2128664, опубликованном 10.04.1999г., описаны соединения включения 9-(2-оксиэтоксиметилгуанина(ацикловиров) с β-циклодекстрином, обладающего антигерпесной активностью, а также жидкофазный и твердофазный способы их получения. Жидкофазный способ заключается в поэтапном растворении компонентов при определенном соотношении в воде или водно-спиртовых растворах при нагревании, с последующей концентрацией образовавшегося продукта и выделением готового продукта. Твердофазный метод заключается в механическом измельчении смеси кристаллического ацикловира и β-циклодекстрина в вибромельнице. При этом продукт остается кристаллическим в виде мелкодисперсного подвижного порошка. В патентах РФ 2242974, 2357968, 2377243 описаны кристаллические формы и наноформы клатратов циклодекстрина и противовоспалительных средств. В патенте РФ 2377243 описывается твердофазный способ, который включает получение твердых дисперсий компонентов с последующим необязательным размалыванием или растиранием данной дисперсии. There are also many publications on inclusion compounds (clathrate complexes) of a- or β-cyclodextrins with antiviral compounds, methods for their preparation and use (see, for example, RF application 2005114097, RF patents 2288921, 2377243, 2247576, DE19814815A1, DE19814814A1, US4956351, US5221669, applications US 2005/0209189, US2005 / 0281872, US2009 / 0286757, JP10-045319, JP58-092691, JP-2005-179329 JP-9-015632). For example, in the patent of the Russian Federation 2128664, published on 10.04.1999, compounds of inclusion of 9- (2-hydroxyethoxymethylguanine (acyclovir) with β-cyclodextrin with antiherpes activity, as well as liquid-phase and solid-phase methods for their preparation are described. consists in the phased dissolution of the components at a certain ratio in water or water-alcohol solutions when heated, followed by the concentration of the resulting product and the selection of the finished product. The solid-phase method is the mechanical grinding of a mixture of crystalline acyclovir and β-cyclodextrin in a vibratory mill. In this case, the product remains crystalline in the form of a finely dispersed moving powder. In the patents of the Russian Federation 2242974, 2357968, 2377243, crystalline forms and nanoforms of cyclodextrin clathrates and anti-inflammatory drugs are described. In the patent of the Russian Federation 2377243 describes a solid-phase method, which includes obtaining solid dispersions of the components, followed by optional grinding or grinding of this dispersion.
В патенте РФ 2386616 описываются производные 5-гидрокси-4- аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндолов, а также их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью.  The patent of the Russian Federation 2386616 describes derivatives of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindoles, as well as their pharmaceutically acceptable salts having antiviral activity.
Задачей настоящего исследования является изыскание новых клатратных комплексов β-циклодекстрина с противовирусным соединением, представляющими собой производное 5-гидрокси-4-аминометил-1- циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола, обладающих повышенной растворимостью в воде, улучшенной биодоступностью. Предлагаемые клатратные комплексы позволяют уменьшить дозировки лекарственного средства, а, следовательно, уменьшить токсичность препарата. Задачей настоящего изобретения также является разработка новых способов получения клатратных комплексов и их применения в фармацевтических композициях и лекарственных средствах.  The objective of this study is to find new clathrate complexes of β-cyclodextrin with an antiviral compound, which is a derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole, which have increased solubility in water, improved bioavailability. The proposed clathrate complexes can reduce the dosage of the drug, and, therefore, reduce the toxicity of the drug. The present invention is also the development of new methods for producing clathrate complexes and their use in pharmaceutical compositions and drugs.
Настоящее изобретению относится к новым клатратным комплексам β- циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1- циклогексил(или циклогептил)-3 -алкоксикарбо-илиндола соответствующими общей формуле (I) при мольном соотношении производное 5-гидрокси-4- аминометил-1 -циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбо-илиндола: β- цикл о декстрин от 1 : 1 до 1 :5. The present invention relates to new clathrate complexes of β-cyclodextrin with a derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbo-yindole corresponding to the general formula (I) in a molar ratio of 5-hydroxy-4- derivative aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbo-ylindole: β-cycle about dextrin from 1: 1 to 1: 5.
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
Формула (I)  Formula (I)
где X означает - водород, хлор, йод, п=1 или 2, where X means hydrogen, chlorine, iodine, n = 1 or 2,
R3 - С Сз алкил, R 3 is C 3 alkyl;
ALK- означает Q-Сб алкильную группу, ALK- means Q-C b alkyl group,
R R2 независимо выбираются из С!-С4-алкила, преимущественно метила, или Ri и R2 вместе с атомом азота (т.е. группа -NRiR2) означает группы, соответствующие формулам, RR 2 are independently selected from C! -C4 -alkyl, preferably methyl, or Ri and R 2 together with a nitrogen atom (i.e., the group —NRiR 2 ) means groups corresponding to the formulas
Figure imgf000006_0002
в которых Вп- бензил, a Ph- фенил
Figure imgf000006_0002
in which Bp is benzyl, and Ph is phenyl
К фармацевтически приемлемым солям относятся, прежде всего, гидрогалогениды, например, гидрохлориды, мезилаты, оксалаты, тозилаты, малонаты, фосфаты и др.  Pharmaceutically acceptable salts include, first of all, hydrohalides, for example, hydrochlorides, mesylates, oxalates, tosylates, malonates, phosphates, etc.
Предпочтительным клатратным комплексом является комплекс β- цикл о декстрина с этиловым эфиром 5-гидрокси-4-диметиламино-2-метил-1- циклогексил-Ш индол-3-карбоновой кислоты (формула (II) и его гидрохлорид (соединение А). A preferred clathrate complex is the 5-hydroxy-4-dimethylamino-2-methyl-1- β-cyclodextrin complex with ethyl ester cyclohexyl-III-indole-3-carboxylic acid (formula (II) and its hydrochloride (compound A).
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
Формула (II)  Formula (II)
Необходимо отметить, что в клатратном комплексе мольные соотношения производных 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола: β-цикл о декстрин варьируются в интервале от 1 :1 до 1 :5, позволяя нацело перевести соединение в клатратный комплекс, что существенно влияет на его биодоступность.  It should be noted that in the clathrate complex the molar ratios of derivatives of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole: the β-cycle of dextrin vary in the range from 1: 1 to 1: 5, allowing the complete translation compound in the clathrate complex, which significantly affects its bioavailability.
При этом обнаружено, что клатратный комплекс, как и нанокомплекс, предлагаемый согласно настоящему изобретению, обладает противовирусным действием и может быть использован для получения большинства применяемых в медицине лекарственных форм и путей введения.  It was found that the clathrate complex, like the nanocomplex proposed according to the present invention, has an antiviral effect and can be used to obtain most of the dosage forms and routes of administration used in medicine.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции обладающей противовирусным действием, включающей в эффективном количестве вышеуказанный клатратный комплекс β-циклодекстрина с производными 5 -гидрокси-4-аминометил-1 -цикл огексил (или циклогептил)- 3-алкоксикарбонилиндола общей формулы (I) (возможно в виде наночастиц) при мольном соотношении указанном выше и фармацевтически приемлемые наполнители.  The invention also relates to a pharmaceutical composition having an antiviral effect, including in an effective amount the above clathrate complex of β-cyclodextrin with 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole derivatives of the general formula (I) (possibly in as nanoparticles) at a molar ratio of the above and pharmaceutically acceptable excipients.
Изобретение также относится к лекарственному средству, в виде капсул или таблеток в фармацевтически приемлемой упаковке, содержащему клатратный комплекс β-цикл о декстрина с производным 5-гидрокси-4- аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола общей формулы (I) при мольном соотношении указанном выше, или фармацевтическую композицию на его основе в эффективном количестве. The invention also relates to a medicament in the form of capsules or tablets in a pharmaceutically acceptable package containing the β-cycle o-dextrin clathrate complex with the derivative 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole of the general formula (I) in the molar ratio of the above, or a pharmaceutical composition based on it in an effective amount.
При этом клатратный комплекс может быть использован в фармацевтической композиции или в лекарственном средстве в виде наночастиц с размером менее 100 нм  Moreover, the clathrate complex can be used in the pharmaceutical composition or in the drug in the form of nanoparticles with a size of less than 100 nm
Понятие «эффективное количество», используемое в данной заявке, подразумевает использование того количества соединения формулы (I), которое вместе с его показателями активности и токсичности, а также на основании знаний специалиста должно быть эффективным в данной фармацевтической композиции или лекарственной форме.  The term "effective amount" as used in this application means the use of that amount of a compound of formula (I), which, together with its activity and toxicity indicators, as well as based on specialist knowledge, should be effective in a given pharmaceutical composition or dosage form.
При необходимости фармацевтическая композиция может содержать вспомогательные средства, такие как наполнители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы. Фармацевтически приемлемые добавки могут быть выбраны, например, из микроцеллюлозы, лактозы, стеарата кальция, крахмала. Выбор и соотношение указанных компонентов зависит от природы и способа назначения и дозировки.  If necessary, the pharmaceutical composition may contain adjuvants, such as fillers, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors. Pharmaceutically acceptable additives may be selected, for example, from microcellulose, lactose, calcium stearate, starch. The choice and ratio of these components depends on the nature and method of administration and dosage.
Содержание активного ингредиента составляет обычно от 1 до 20 вес.%, в сочетании с одной или более фармацевтически приемлемыми добавками, такими как разбавители, связующие, разрыхляющие агенты, адсорбенты, ароматизирующие вещества, вкусовые агенты.  The content of the active ingredient is usually from 1 to 20 wt.%, In combination with one or more pharmaceutically acceptable additives, such as diluents, binders, disintegrating agents, adsorbents, flavoring agents, flavoring agents.
Указанная фармацевтическая композиция и лекарственное средство могут быть получены известными в фармацевтике способами.  The specified pharmaceutical composition and drug can be obtained by methods known in the pharmaceutical industry.
Для получения фармацевтической композиции активный ингредиент (соединение формулы (I)) смешивают с фармацевтически приемлемым носителем и, при необходимости с соответствующими добавками.  To obtain a pharmaceutical composition, the active ingredient (compound of formula (I)) is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier and, if necessary, with appropriate additives.
Лекарственное средство может быть в жидкой или твердой форме. Примерами твердых лекарственных форм являются, например, таблетки, пилюли, желатиновые капсулы и др. Примерами жидких лекарственных форм для инъекций и парентерального введения являются растворы, эмульсии, суспензии и др. Получение указанных лекарственных форм осуществляется традиционными для фармацевтики методами - смешением компонентов, таблетированием, капсулированием и т.д. The drug may be in liquid or solid form. Examples of solid dosage forms are, for example, tablets, pills, gelatin capsules, etc. Examples of liquid dosage forms for injection and parenteral administration are solutions, emulsions, suspensions, etc. The preparation of these dosage forms is carried out by methods traditional for the pharmaceutical industry — by mixing the components, tabletting, encapsulation etc.
Клатратные комплексы, предлагаемые согласно настоящему изобретению могут быть получены двумя путями:  The clathrate complexes proposed according to the present invention can be obtained in two ways:
1) жидкофазным методом синтеза  1) liquid-phase synthesis method
2) твердофазным методом синтеза.  2) solid-phase synthesis method.
Жидкофазный способ заключается в том, что готовят водноый раствор исходного β-циклодекстрина и спиртовой соответствующего производного 5 -гидрокси-4-аминометил- 1 -циклогексил (или циклогептил)-3 - алкоксикарбонилиндола, которые затем смешивают при перемешивании и нагревании до температуры не выше 75°С, при мольном соотношении производное 5-гидрокси-4-аминометил-1 -циклогексил (или циклогептил)-3- алкоксикарбо-нилиндола или его фармацевтически приемлемая соль: β- цикло декстрин от 1:1 до 1:5 с последующим перемешиванием при указанной температуре до получения однородного раствора и выделением полученного кристаллического клатратного комплекса.Согласно настоящему способу получают нековалентные клатратные комплексы, стабилизированные водородными связями. Нековалентный комплекс - комплекс, который образуется между молекулами веществ в подходящем растворителе за счет межмолекулярного ван-дер-ваальсового взаимодействий нековалентной природы, а именно - водородного связывания.  The liquid-phase method consists in preparing an aqueous solution of the starting β-cyclodextrin and the alcohol corresponding derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole, which are then mixed with stirring and heating to a temperature not exceeding 75 ° C, in a molar ratio, the derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbononylindole or its pharmaceutically acceptable salt: β-cyclodextrin from 1: 1 to 1: 5, followed by stirring at indicated temperature until a homogeneous solution is obtained and the crystalline clathrate complex obtained is isolated. According to the present method, non-covalent clathrate complexes stabilized by hydrogen bonds are obtained. Non-covalent complex is a complex that is formed between the molecules of substances in a suitable solvent due to intermolecular van der Waals interactions of a non-covalent nature, namely, hydrogen bonding.
Твердофазный метод заключается в том, что β-циклодекстрин и кристаллическое производное 5-гидрокси-4-аминометил- 1 -циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбо-нилиндола или его фармацевтически приемлемая соль при температуре 30-60°С, подвергают перемалыванию со скоростью от 400об/мин до 800об/мин в период времени от 10 до 60 мин, как правило на планетарной шаровой мельнице, в режимах от Ударно- Сдвигового до Ударного, при мольном соотношении производное 5- гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3- алкоксикарбонилиндола или его фармацевтически приемлемая соль: β- цикл о декстрин от 1:1 до 1:5 (для соединения А оптимальными являются соотношения 1:1 и 1:2), с выделением полученного кристаллического клатратного комплекса, при необходимости, в виде наночастиц с размером частиц менее 100 нм. The solid-phase method consists in the fact that β-cyclodextrin and a crystalline derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarboninilindole or a pharmaceutically acceptable salt thereof at a temperature of 30-60 ° C are subjected to grinding at a speed of 400 rpm to 800 rpm for a period of time from 10 to 60 minutes, usually in a planetary ball mill, in modes from Shock-Shear to Shock, with a molar ratio of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl derivative ( or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole or its pharmaceutically acceptable salt: β-cycle o dextrin from 1: 1 to 1: 5 (for compound A, the ratios 1: 1 and 1: 2 are optimal), with the isolation of the obtained crystalline clathrate complex, when necessary, in the form of nanoparticles with a particle size of less than 100 nm.
Из теории механосинтеза известно, что пластическая деформация твердого тела обычно приводит не только к изменению формы твердого тела, но и к накоплению в нем дефектов, изменяющих физико-химические свойства, в том числе реакционную способность. Накопление дефектов может быть использовано в химии для ускорения реакций с участием твердых веществ, снижения температуры процессов и других путей интенсификации химических реакций в твердой фазе.  It is known from the theory of mechanosynthesis that plastic deformation of a solid usually leads not only to a change in the shape of the solid, but also to the accumulation of defects in it that alter the physicochemical properties, including reactivity. The accumulation of defects can be used in chemistry to accelerate reactions involving solids, reduce the temperature of processes, and other ways of intensifying chemical reactions in the solid phase.
Особенностью процесса активирования твердого вещества в результате механической обработки является то, что активирование происходит, когда размер частиц по мере измельчения достигнет некоторой критической величины. В ходе механической активации не столько увеличивается поверхность, сколько накапливаются дефекты во всем объеме кристалла. Это резко изменяет многие физико-химические свойства твердых веществ, в том числе и реакционную способность.  A feature of the process of activation of a solid substance as a result of machining is that activation occurs when the particle size reaches a certain critical value as it is milled. During mechanical activation, the surface does not so much increase as defects accumulate in the entire crystal volume. This dramatically changes many of the physicochemical properties of solids, including reactivity.
Повышение реакционной способности в результате механической активации можно рассматривать как один из методов получения твердых веществ в метастабильной, активной форме. Поскольку химические реакции с участием твердых веществ в зависимости от особенностей их механизма по- разному чувствительны к различным дефектам, которые содержатся в кристалле, задача механической активации состоит не только в том, чтобы произвести накопление дефектов вообще, но и получить именно тот вид дефектов, который необходим для данной реакции. Эта цель может быть достигнута как подбором условий механического воздействия на кристалл (энергия воздействия, длительность, соотношение между давлением и сдвигом, температура обработки, состав окружающей атмосферы), так и учетом особенностей строения кристалла, характера химической связи, его прочностных характеристик и т.д. The increase in reactivity as a result of mechanical activation can be considered as one of the methods for producing solids in a metastable, active form. Since chemical reactions involving solids, depending on the features of their mechanism, are sensitive to different defects that are contained in the crystal, the task of mechanical activation consists not only in the accumulation of defects in general, but also in obtaining the exact form defects, which is necessary for this reaction. This goal can be achieved both by selecting the conditions of mechanical action on the crystal (exposure energy, duration, relationship between pressure and shear, processing temperature, composition of the surrounding atmosphere), and taking into account the structural features of the crystal, the nature of the chemical bond, its strength characteristics, etc. .
Для получения наночастиц обычно вначале получают твердую дисперсию с последующим необязательным размалыванием или растиранием твердой дисперсии до получения соответствующего размера частиц. Тонкое измельчение частиц может быть осуществлено механическим способом путем приложения к частицам силы, под действием которой происходит их размельчение. Такая сила может быть обеспечена при столкновении частиц, которым придана высокая скорость, между собой. Тонкое измельчение с целью получения тонкоизмельченных частиц может быть осуществлено, например, с помощью перемалывания, с применением воздушно-струйной микронной коллоидной мельницы, с применением шаровой мельницы или с применение штифтовой мельницы. Размер получаемых наночастиц может быть определен любыми способами, общеизвестными в отрасли. Могут быть использованы, например, следующие способы: просеивание сквозь сита, седиментация, электрозонное сенсирование (с помощью счетчика Каултера), микроскопия, малоугловое лазерное светорассеяние LALLS (аббревиатура от Low-Angle Laser Light-Scattering - малоугловое лазерное светорассеяние). Предпочтительными для использования в предлагаемом изобретении являются способы измерения размеров частиц, наиболее широко используемые в фармацевтической промышленности, такие как лазерная дифракция или ситовый анализ.  To obtain nanoparticles, a solid dispersion is usually first prepared, followed by optionally grinding or grinding the solid dispersion to an appropriate particle size. Fine grinding of particles can be carried out mechanically by applying a force to the particles, under the influence of which they are crushed. Such a force can be provided in the collision of particles, which are given a high speed, with each other. Fine grinding in order to obtain fine particles can be carried out, for example, by grinding, using an air-jet micron colloid mill, using a ball mill or using a pin mill. The size of the resulting nanoparticles can be determined by any means well known in the industry. The following methods can be used, for example: screening through sieves, sedimentation, electrozonal sensing (using a Coulter counter), microscopy, low-angle laser light scattering LALLS (abbreviation for Low-Angle Laser Light-Scattering - small-angle laser light scattering). Preferred for use in the present invention are the particle size measurement methods most commonly used in the pharmaceutical industry, such as laser diffraction or sieve analysis.
Клатратный комплекс, получаемый согласно настоящему изобретению, по сравнению с ранее известным близким по структуре и применяемым в промышленности противовирусным соединением - арбидолом, обладает не только повышенной растворимостью и Ю биодоступностью, но и повышенной активностью, что является неожиданным и неочевидным для данного латратного комплекса. The clathrate complex obtained according to the present invention, in comparison with the previously known similar in structure and used in industry antiviral compound - arbidol, has not only increased solubility and Bioavailability, but also increased activity, which is unexpected and not obvious for this latrate complex.
Более подробно изобретение раскрывается в нижеуказанных примерах, которые, однако, не ограничивают притязания, а только иллюстрируют возможность его осуществления.  In more detail, the invention is disclosed in the following examples, which, however, do not limit the claims, but only illustrate the possibility of its implementation.
Нижеследующие примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение. The following examples illustrate the invention.
1. Жидкофазный метод: Рассчитанную навеску β-циклодекстрина растворяли в 0,5 л дистиллированной воды при температуре 65-70°С. Навеску соединения А растворяли в 0,25 л этанола при той же температуре, что и цикл о декстрин. При перемешивании и нагревании раствор гидрохлорида этилового эфира 1 -циклогексил-4-аминометил-5 -гидрокси-2-метил- 1 Н- индол-3-карбоновой кислоты приливается к раствору циклодекстрина. После смешения продолжали поддерживать температуру на уровне 65-70°С до получения истинного раствора, после чего в течение 2-х часов понижали температуру до 55°С. Спирт из раствора упаривали, а водный остаток отправляли на лиофильную сушку. 1. Liquid phase method: The calculated sample of β-cyclodextrin was dissolved in 0.5 l of distilled water at a temperature of 65-70 ° C. A portion of compound A was dissolved in 0.25 L of ethanol at the same temperature as the dextrin cycle. While stirring and heating, a solution of 1-cyclohexyl-4-aminomethyl-5-hydroxy-2-methyl-1 H-indole-3-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride is added to the cyclodextrin solution. After mixing, the temperature was maintained at 65-70 ° C until a true solution was obtained, after which the temperature was lowered to 55 ° C for 2 hours. The alcohol from the solution was evaporated, and the aqueous residue was sent for freeze drying.
2. Твердофазный метод: Испытания проводились на шаровой планетарной мельнице Активатор 2s с материалом помольных стаканов из оксида аллюминия. Оптимальными оказался режим 400 об/мин 5 мин, 600 об/мин 10 мин, 400 об/мин 5 мин, шары 10мм (оксид циркония) для получения комплекса соединение А: β-циклодекстрин. Мольные соотношения компонентов также варьировались от 1 : 1 до 1 :3.  2. Solid-phase method: The tests were carried out on a ball planetary mill Activator 2s with the material of grinding cups of aluminum oxide. The optimal regime was 400 rpm 5 min, 600 rpm 10 min, 400 rpm 5 min, 10 mm balls (zirconium oxide) to obtain the compound A: β-cyclodextrin complex. The molar ratios of the components also ranged from 1: 1 to 1: 3.
Благодаря именно этим режимам были получены комплексы с оптимальным набором спектральных данных и растворимостью. Полученный комплекс имел размер частиц менее 100 нм.  Thanks to precisely these regimes, complexes were obtained with an optimal set of spectral data and solubility. The resulting complex had a particle size of less than 100 nm.
Более подробно получение клатратного комплекса (1 :1) в виде наночастиц с указанным размером подтверждает анализ, проведённый на приборе Zetasizer Nano ZS (рисунок 1). Условия измерения следующие: дисперсия в воде. Плотность 1,330, вязкость 0,8886сР, температура 25°С, скорость истирания 210, средний диаметр получаемых в этом случае частиц 32,6 нм. In more detail, the preparation of a clathrate complex (1: 1) in the form of nanoparticles with the indicated size is confirmed by the analysis performed on a Zetasizer Nano ZS device (Figure 1). The measurement conditions are as follows: dispersion in water. Density 1,330, viscosity 0,8886sR, temperature 25 ° С, the attrition rate of 210, the average diameter of the particles obtained in this case is 32.6 nm.
Аналогично были получены комплексы:  The following complexes were obtained:
5- гидрокси-4-диметиламинометил-2-метил-1-циклогептил-3- этоксикарбонилиндол: β-циклодекстрин (мольные соотношения от 1 :1, 1 :2, 1:3, 1:4, 1:5)  5-hydroxy-4-dimethylaminomethyl-2-methyl-1-cycloheptyl-3-ethoxycarbonylindole: β-cyclodextrin (molar ratios from 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5)
5 -гидрокси-4-диэтиламинометил-2-метил- 1 -циклогексил-3 - этоксикарбонилиндол: β-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1, 1:2,1:3, 1:4, 1:5)  5-hydroxy-4-diethylaminomethyl-2-methyl-1-cyclohexyl-3 - ethoxycarbonylindole: β-cyclodextrin (molar ratios from 1: 1, 1: 2.1: 3, 1: 4, 1: 5)
6- хлор-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-этил- 1 -циклогексил-3- этоксикарбонилиндол: β-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1, 1:2,1:3, 1:4, 1:5)  6-chloro-5-hydroxy-4-dimethylaminomethyl-2-ethyl-1-cyclohexyl-3-ethoxycarbonylindole: β-cyclodextrin (molar ratios from 1: 1, 1: 2.1: 3, 1: 4, 1: 5 )
б-иод-5 -гидрокси-4-диметиламинометил-2-метил- 1 -циклогексил-3 - этоксикарбонилиндол: β-циκлoдeκcτpин(мoльныe соотношения от 1 :1, 1 :2,1 :3, 1 :4, 1:5)  b-iodo-5-hydroxy-4-dimethylaminomethyl-2-methyl-1-cyclohexyl-3 - ethoxycarbonylindole: β-cyclodextrin (molar ratios from 1: 1, 1: 2,1: 3, 1: 4, 1: 5 )
5-гидрокси-4-морфолинометил-2 -метил- 1 -циклогексил-3 - этоксикарбонилиндол или его гидрохлорид: β-цикло декстрин (мольные соотношения от 1:1, 1:2,1:3, 1:4, 1:5)  5-hydroxy-4-morpholinomethyl-2-methyl-1-cyclohexyl-3 - ethoxycarbonylindole or its hydrochloride: β-cyclodextrin (molar ratios from 1: 1, 1: 2.1: 3, 1: 4, 1: 5 )
5-гидрокси-4-(М-метилпиперазино)метил-2-этил- 1 -циклогексил-3- этоксикарбонилиндол, его гидрохлорид или мезилат: β-циклодекстрин  5-hydroxy-4- (M-methylpiperazino) methyl-2-ethyl-1-cyclohexyl-3-ethoxycarbonylindole, its hydrochloride or mesylate: β-cyclodextrin
(мольные соотношения от 1:1, 1:2,1:3, 1 :4, 1 :5) (molar ratios from 1: 1, 1: 2,1: 3, 1: 4, 1: 5)
5-гидрокси-4-(М-бензилпиперазино)метил-2-метил- 1 -циклогексил-3 - этоксикарбонилиндол и его гидрохлорид: β-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1 , 1:2, 1:3, 1:4, 1:5)  5-hydroxy-4- (M-benzylpiperazino) methyl-2-methyl-1-cyclohexyl-3 - ethoxycarbonylindole and its hydrochloride: β-cyclodextrin (molar ratios from 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4 , 1: 5)
5-гидрокси-4-(М-фенилпиперазино)метил-2-метил- 1 -циклогексил-3 - этоксикарбонилиндол, его оксалат и гидрохлорид : β-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1, 1 :2, 1:3, 1:4, 1:5) Образование клатратных комплексов подтверждено набором спектральных данных. 5-hydroxy-4- (M-phenylpiperazino) methyl-2-methyl-1-cyclohexyl-3 - ethoxycarbonylindole, its oxalate and hydrochloride: β-cyclodextrin (molar ratios from 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1 : 4, 1: 5) The formation of clathrate complexes is confirmed by a set of spectral data.
Для соединения А:  For compound A:
Образование комплексов подтверждалось данными УФ и ИК спектроскопии.  The formation of complexes was confirmed by UV and IR spectroscopy.
В качестве конкретного примера представлены сравнительные УФ спектры чистого соединения А, комплексов в соотношении 1:2 и 1:3, а также чистого β-цикло декстрина. Результаты показаны на рисунках 2, 3, 4 и 5 соответственно.  As a specific example, comparative UV spectra of pure compound A, complexes in a ratio of 1: 2 and 1: 3, as well as pure β-cyclodextrin are presented. The results are shown in figures 2, 3, 4 and 5, respectively.
Растворитель: вода  Solvent: water
Соединение А: 0,0483 г в 25 мл растворителя  Compound A: 0.0483 g in 25 ml of solvent
ЦД : Соединение А =1 : 1 0, 1862 г в 25 мл растворителя  CD: Compound A = 1: 1 0, 1862 g in 25 ml of solvent
ЦД: Соединение А =2: 1 0,3245 г в 25 мл растворителя  CD: Compound A = 2: 1 0.3245 g in 25 ml of solvent
ЦД: (пиклодекстрин) 0,1750 г в 50 мл растворителя  CD: (piclodextrin) 0.1750 g in 50 ml of solvent
Для снятия спектров данные растворы разбавлены в 100 раз. Навески образцов содержали одинаковое количество соединения А (0,0483 г), поэтому падение интенсивности поглощения можно отнести за счет экранирования молекулы соединения А β-циклодекстрином, т.е. образование комплекса. To take the spectra, these solutions were diluted 100 times. Samples of the samples contained the same amount of compound A (0.0483 g); therefore, the decrease in the absorption intensity can be attributed to the screening of the molecule of compound A with β-cyclodextrin, i.e. complex formation.
Кроме того был проведён сравнительный анализ ИК-спектров чистого Соединения А, комплексных препаратов (соотношения 1 : 1 и 1 :2), рисунки 6 - 8 соответственно.  In addition, a comparative analysis of the IR spectra of pure Compound A, complex preparations (ratios 1: 1 and 1: 2) was carried out, Figures 6-8, respectively.
На этих спектрах отчётливо видно, что происходит перекрывание сигналов характерных групп соединения А: полос поглощения в области 2700 - 2900 см"1 связанной с валентными колебаниями -СН и -СН2 групп циклогексильного фрагмента, полосы поглощения в области 1750 см"1, связанной с валентными колебаниями сложноэфирной группы -СООС2Н5, полос поглощения 1400-1600 см"1, соответствующих валентным колебаниям связей C-C бензольного кольца, а также полосы поглощения 1250 см"1 соответствующей фенильной -ОН группе. Данный факт говорит о том, что молекула противовирусного препарата находится в полости молекулы циклодекстрина, за счёт чего и происходит перекрывание сигналов и однозначно подтверждается образование клатратных комплексов. It is clearly seen on these spectra that the signals of characteristic groups of compound A overlap: absorption bands in the region of 2700 - 2900 cm "1 associated with stretching vibrations of -CH and -CH 2 groups of the cyclohexyl moiety, absorption bands in the region of 1750 cm " 1 , associated with by stretching vibrations of the ester group —COOS 2 H5, absorption bands 1400-1600 cm "1 , corresponding to stretching vibrations CC bonds of the benzene ring, as well as the 1250 cm "1 absorption band of the corresponding phenyl-OH group. This fact indicates that the antiviral drug molecule is located in the cavity of the cyclodextrin molecule, due to which signal overlap occurs and the formation of clathrate complexes is unequivocally confirmed.
По совокупности физико-химических характеристик оптимальным является мольное соотношение Соединение А: β-циклодекстрин 1:2.  According to the set of physicochemical characteristics, the molar ratio of Compound A: β-cyclodextrin 1: 2 is optimal.
ТАБЛЕТКИ PILLS
Клатратный комплекс 100мг  Clathrate Complex 100mg
Соединения А и - циклодекстрина  Compounds A and - cyclodextrin
при мольном соотношении 1 :2  at a molar ratio of 1: 2
Возможные добавки: микроцеллюлоза, лактоза, стеорат кальция, крахмал. Получают смешением компонентов в смесителе Bectochem и прессованием на таблетирующей машине Rimec.  Possible additives: microcellulose, lactose, calcium steorate, starch. Obtained by mixing the components in a Bectochem mixer and pressing on a Rimec tablet machine.
КАПСУЛЫ CAPSULES
Клатратный нанокомплекс 100мг  100 mg Clathrate Nanocomplex
Соединения А и β-циклодекстрина  Compounds A and β-cyclodextrin
при мольном соотношении 1 :2  at a molar ratio of 1: 2
Возможные добавки: микроцеллюлоза, лактоза, крахмал.  Possible additives: microcellulose, lactose, starch.
Получают смешением компонентов в смесителе Bectochem и заполнением желатиновых капсул 3VC.  Obtained by mixing the components in a Bectochem mixer and filling 3VC gelatin capsules.
Сравнительное изучение противовирусной активности Соединения А и комплексной формы препарата Соединение А с β-циклодекстрином при соотношении 1 :2. Comparative study of the antiviral activity of Compound A and the complex form of the compound A compound with β-cyclodextrin in a ratio of 1: 2.
Противовирусную активность полученного комплекса этиловый эфир 1 -циклогексил-4-аминометил-5 -гидрокси-2 -метил- 1 Н-индол-3 -карбоновой кислоты с β-циклодекстрином в виде наночастиц при соотношении 1:2 и «нативный» этиловый эфир 1-циклогексил-4-аминометил-5-гидрокси-2-метил- 1Н-индол-3-карбоновой кислоты изучали в экспериментах на модели гриппозной пневмонии мышей. Эффективность соединений оценивали по показателю защиты от смертности и средней продолжительности жизни, инфицированных вирусом и леченных животных. The antiviral activity of the obtained complex ethyl 1-cyclohexyl-4-aminomethyl-5-hydroxy-2-methyl-1 H-indole-3-carboxylic acid ethyl ester with β-cyclodextrin in the form of nanoparticles in a ratio of 1: 2 and 1-cyclohexyl-4-aminomethyl-5-hydroxy-2-methyl-1H-indole-3-carboxylic acid ethyl ester was studied in experiments on the model of influenza pneumonia in mice. The effectiveness of the compounds was evaluated in terms of protection against mortality and life expectancy of virus-infected and treated animals.
В предварительном опыте была определена доза вируса А/Аичи/2/69, содержащая 10 LD 0. In a preliminary experiment, the dose of virus A / Aichi / 2/69 containing 10 LD 0 was determined.
Для этого группы, состоящие из 5-6 мышей, заражали целым аллантоисным вирусом и последовательными 10-кратными его разведениями. Данные по наблюдению за животными в течение 15 дней представлены в таблице 1. Исследования по противовирусной активности противовируса in vivo проведены в Центре химии лекарственных средств (ЦХЛС-ВНИХФИ). Результаты исследований приведены в таблицах 1 и 2.  For this, groups of 5-6 mice were infected with the whole allantoic virus and its successive 10-fold dilutions. Data on the observation of animals for 15 days are presented in table 1. Studies on the antiviral activity of the antivirus in vivo were carried out at the Center for Chemistry of Medicinal Products (TsHLS-VNIHFI). The research results are shown in tables 1 and 2.
Таблица 1 - Определение LD 50 на модели гриппозной пневмонии Table 1 - Definition of LD 50 in a model of influenza pneumonia
мышей  mice
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
Из представленных данных видно, что 50% гибель животных вызывает заражение вирусом 10"3. Все животные в опыте были заражены дозой вируса с множественностью 10 LD50 . Таблица 2. Изучение эффективности нативной формы From the presented data it is seen that 50% of the death of the animals causes infection with the virus 10 "3. All animals in the experiment were infected with a dose of the virus with a multiplicity of 10 LD 50 . Table 2. The study of the effectiveness of the native form
противовирусного средства и его клатратного комплекса с  an antiviral agent and its clathrate complex with
циклодекст ином на модели г иппозной ин екции мышей  cyclodext otherwise in a mouse model of h injected injection
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001
*Схема лечения: за 24 и 1 часа до заражения, далее через 8,24,48,72 и часов после заражения ** Среднюю продолжительность жизни определяли по формуле Ef(d- 1)/п, где f-количество мышей умерших на день d (выжившие мыши включены в f и d в этом случае равно 16), η-количество мышей в группе. * Treatment schedule: 24 and 1 hours before infection, then after 8.24.48.72 and hours after infection ** Average life expectancy was determined by the formula Ef (d-1) / n, where the f-number of mice died on day d (surviving mice are included in f and d in this case is 16), η-number of mice in the group.
Данные, приведенные в таблице 2, свидетельствуют о том, что препарат этиловый эфир 1-циклогексил-4-аминометил-5-гидрокси-2-метил- 1Н-индол-3-карбоновой кислоты в виде клатратного комплекса с β- циклодекстрином при соотношении 1 :2, применявшийся в дозах 30 и 60 мг/кг/день по противовирусной активности превосходил нативный этиловый эфир 1 -циклогексил-4-аминометил-5-гидрокси-2-метил- 1 Н-индол-3 - карбоновой кислоты, о чем свидетельствуют показатели защиты от смертности 50-70 и 30-40 % соответственно. The data shown in table 2 indicate that the preparation of ethyl ester of 1-cyclohexyl-4-aminomethyl-5-hydroxy-2-methyl-1H-indole-3-carboxylic acid in the form of a clathrate complex with β-cyclodextrin in a ratio of 1 : 2, applied at doses of 30 and 60 mg / kg / day in antiviral activity superior to native ethyl ester of 1-cyclohexyl-4-aminomethyl-5-hydroxy-2-methyl-1 N-indole-3 - carboxylic acid, as evidenced by mortality protection rates of 50-70 and 30-40%, respectively.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ CLAIM
1. Клатратный комплекс β-цикл о декстрина с производным 5-гидрокси-4- аминометил- 1 -циклогексил(или циклогептил)-3 -ал коксикарбонилиндола общей формулы (I): 1. The clathrate complex β-cycle o dextrin with a derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole of the General formula (I):
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001
Формула (I) где X означает - водород, хлор, йод, п=1 или 2,  Formula (I) where X means - hydrogen, chlorine, iodine, n = 1 or 2,
R3 - С С3 алкил, R 3 - C 3 alkyl
ALK- означает СгС6 алкильную группу, ALK - means CgC 6 alkyl group,
Ri, R2 независимо выбираются из С С4-алкила, преимущественно метила, или R и R2 вместе с атомом азота (т.е. группа -NR^) означает группы, соответствующие формулам: Ri, R 2 are independently selected from C 4 -alkyl, preferably methyl, or R and R 2 together with a nitrogen atom (i.e., the group —NR ^) means groups corresponding to the formulas:
Figure imgf000019_0002
в которых Вп- бензил, a Ph- фенил, при мольном соотношении производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)- 3-алкоксикарбонилиндола: β-цикл о декстрин от 1:1 до 1 :5.
Figure imgf000019_0002
in which Bp-benzyl, and Ph- phenyl, in a molar ratio, the derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) - 3-alkoxycarbonylindole: β-cycle o dextrin from 1: 1 to 1: 5.
2. Клатратный комплекс по п.1, в котором мольное соотношение β- циклодекстрина и производного 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбо-нилиндола находится в пределах от 1:1 до 1:3 , предпочтительно, при соотношении 1 :2.  2. The clathrate complex according to claim 1, in which the molar ratio of β-cyclodextrin and derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbononylindole is in the range from 1: 1 to 1: 3 preferably at a ratio of 1: 2.
3. Клатратный комплекс по п.1 или 2, согласно которому он представляет собой наночастицы с размером менее 100 нм.  3. The clathrate complex according to claim 1 or 2, according to which it is a nanoparticle with a size of less than 100 nm.
4. Клатратный комплекс по п.1, в котором производное 5-гидрокси-4- аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола представляет собой этиловый эфир 1-циклогексил-4-аминометил-5-гидрокси-2- метил- 1 Н-ин дол-3 -карбоновой кислоты.  4. The clathrate complex according to claim 1, wherein the 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole derivative is 1-cyclohexyl-4-aminomethyl-5-hydroxy-2-methyl ethyl ester - 1 H-in dol-3-carboxylic acid.
5. Клатратный комплекс по п.1, обладающий противовирусным действием.  5. The clathrate complex according to claim 1, having an antiviral effect.
6. Клатратный комплекс по п.5, обладающий активностью против вирусов гриппа А.  6. The clathrate complex according to claim 5, having activity against influenza viruses A.
7. Жидкофазный способ получения клатратного комплекса по п.1, который заключается в том, что смешивают водный раствор β-циклодекстрина и спиртовой соответствующего производного производное 5-гидрокси-4- аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, при мольном соотношении производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола или его фармацевтически приемлемая соль: β-цикл о декстрин в пределах от 1:1 до 1:5 при перемешивании и нагревании до температуры не выше 75°С, затем выдерживают при перемешивании при указанной температуре до получения однородного раствора с последующим выделением полученного клатратного комплекса.  7. The liquid-phase method for producing the clathrate complex according to claim 1, which consists in mixing an aqueous solution of β-cyclodextrin and an alcohol corresponding derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in a molar ratio, of a 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof: β-cycle o dextrin ranging from 1: 1 to 1: 5 with stirring and on Revani to a temperature not higher than 75 ° C, then kept under stirring at the same temperature to obtain a homogeneous solution, followed by separation of the obtained clathrate complex.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, используют мольное соотношение производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3- алкоксикарбонилиндола: β-цикл о декстрин в пределах от 1 :1 до 1:3, предпочтительно 1:2. 8. The method according to claim 7, characterized in that the molar ratio of the derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3- is used alkoxycarbonylindole: β-cycle o dextrin in the range from 1: 1 to 1: 3, preferably 1: 2.
9. Способ по п.7, согласно которому в качестве производного 5- гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3- алкоксикарбонилиндола общей формулы (I) используют этиловый эфир 1- циклогексил-4-аминометил-5-гидрокси-2-метил- 1 Н-индол-3 -карбоновой кислоты.  9. The method according to claim 7, according to which, as the derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole of the general formula (I), 1-cyclohexyl-4-aminomethyl-5- ethyl ester is used hydroxy-2-methyl-1 H-indole-3-carboxylic acid.
10. Твердофазный способ получения клатратного комплекса по п.1, отличающийся тем, что β -циклодекстрин и соответствующее производное 5 -гидрокси-4-аминометил- 1 -циклогексил (или циклогептил)-3 - алкоксикарбонилиндола общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль подвергают перемалыванию на шаровой мельнице со скоростью от 400об/мин до 800об/мин в течение времени от 10 до 60 мин при мольном соотношении производное 5-гидрокси-4-аминометил-1- циклогексил (или циклогептил)-3 -алкоксикарбонилиндола или его фармацевтически приемлемая соль: β-циклодекстрин от 1:1 до 1:5 при температуре от 30 до 60°С, с получением клатратного комплекса, который при необходимости дополнительно перемалывают для получения продукта в виде наночастиц с размером менее 100 нм.  10. The solid-phase method for producing the clathrate complex according to claim 1, characterized in that β-cyclodextrin and the corresponding derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable thereof the salt is subjected to grinding in a ball mill at a speed of from 400 rpm to 800 rpm for a time of 10 to 60 minutes at a molar ratio of the derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole or its pharmaceutically acceptable salt: β-cyc lodextrin from 1: 1 to 1: 5 at a temperature of from 30 to 60 ° C, to obtain a clathrate complex, which, if necessary, is additionally ground to obtain a product in the form of nanoparticles with a size of less than 100 nm.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, производное 5-гидрокси-4- аминометил-1 -циклогексил (или циклогептил)-3 -алкоксикарбонилиндола: β- циклодекстрин используют при мольном соотношении в пределах от 1:1 до 1 :3, особенно при соотношениях 1 :2.  11. The method according to claim 10, characterized in that the derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole: β-cyclodextrin is used in a molar ratio in the range from 1: 1 to 1: 3, especially with ratios of 1: 2.
12. Способ по п.10, согласно которому в качестве производного 5- гидрокси-4-аминометил-1 -циклогексил (или циклогептил)-3- алкоксикарбонилиндола общей формулы (I) используют этиловый эфир 1- циклогексил-4-аминометил-5-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты.  12. The method according to claim 10, according to which, as the derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole of the general formula (I), 1-cyclohexyl-4-aminomethyl-5- ethyl ester is used hydroxy-2-methyl-1H-indole-3-carboxylic acid.
13. Способ п. 10, согласно которому получают клатратный комплекс в виде наночастиц с размером менее 100 нм. 13. The method of claim 10, wherein the clathrate complex is obtained in the form of nanoparticles with a size of less than 100 nm.
14. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусным действием, которая содержит в эффективном количестве клатратный комплекс β-цикл о декстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1- циклогексил (или циклогептил)-3 -алкоксикарбо-нилиндола общей формулы (I) при мольном соотношении производное 5-гидрокси-4-аминометил-1- циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола: β-циклодекстрин от 1:1 до 1:5 по п. и фармацевтически приемлемый наполнитель. 14. A pharmaceutical composition having an antiviral effect, which contains in an effective amount a β-cycle o-dextrin clathrate complex with a derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarboninylindole of the general formula (I) at a molar ratio of the derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole: β-cyclodextrin from 1: 1 to 1: 5 p. and a pharmaceutically acceptable excipient.
15. Фармацевтическая композиция, по п.14, обладающая активностью против вируса гриппа А или вируса гриппа В или гриппозной пневмонии, которая содержит клатратный комплекс β-циклодекстрина с производным 5- гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3- алкоксикарбонилиндола общей формулы (I) при мольном соотношении производное 5-гидрокси-4-аминометил- 1 -циклогексил(или циклогептил)-3 - алкоксикарбо-нилиндола: β-циклодекстрин от 1:1 до 1:5 по п.1 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый наполнитель.  15. The pharmaceutical composition according to 14, having activity against influenza A virus or influenza B virus or influenza pneumonia, which contains a clathrate complex of β-cyclodextrin with a derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3 - alkoxycarbonylindole of the general formula (I) with a molar ratio of the derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3 - alkoxycarbonyl-nylindole: β-cyclodextrin from 1: 1 to 1: 5 according to claim 1 in an effective amount and pharmaceutically acceptable excipient.
16. Фармацевтическая композиция по п.14, которая содержит клатратный комплекс β-циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4- аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола общей формулы (I) при мольном соотношении производное 5-гидрокси-4- аминометил- 1 -циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндол : β- циклодекстрин в пределах от 1:1 до 1:3 , особенно при соотношениях 1:2.  16. The pharmaceutical composition according to 14, which contains a clathrate complex of β-cyclodextrin with a derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole of the general formula (I) in a molar ratio of the derivative of 5-hydroxy- 4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole: β-cyclodextrin ranging from 1: 1 to 1: 3, especially at ratios of 1: 2.
17. Фармацевтическим композиция по п.14, которая содержит клатратный комплекс β-цикл о декстрина с производным 5-гидрокси-4- аминометил- 1 -цикл огексил (или циклогептил)-3 -алкоксикарбонилиндола общей формулы (I) по п.1 в виде наночастиц с размером менее 100 нм.  17. The pharmaceutical composition according to 14, which contains a clathrate complex β-cycle o dextrin with a derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole of General formula (I) according to claim 1 in in the form of nanoparticles with a size of less than 100 nm.
18. Фармацевтическим композиция по п.14, которая содержит в клатратном комплексе этиловый эфир 1-циклогексил-4-аминометил-5- гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты в качестве производного 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3- алкоксикарбонилиндола. 18. The pharmaceutical composition of claim 14, which contains 1-cyclohexyl-4-aminomethyl-5-hydroxy-2-methyl-1H-indole-3-carboxylic acid ethyl ester in the clathrate complex as a derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl -1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole.
19. Лекарственное средство в виде капсул, таблеток или инъекций в фармацевтически приемлемой упаковке, которое содержит клатратный комплекс β-цикл о декстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1- циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола общей формулы (I) при мольном соотношении производное 5-гидрокси-4-аминометил-1- циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола общей формулы (I): β-циклодекстрин в пределах от 1:1 до 1:5, предпочтительно, при соотношения от 1 :1 до 1 :3, по п.1, или фармацевтическую композицию на его основе по п.14, в эффективном количестве. 19. The drug is in the form of capsules, tablets or injections in a pharmaceutically acceptable package that contains a clathrate complex β-cycle o dextrin with a derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole of the general formula (I ) at a molar ratio of the derivative of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole of the general formula (I): β-cyclodextrin in the range from 1: 1 to 1: 5, preferably in a ratio of from 1 : 1 to 1: 3, according to claim 1, or a pharmaceutical composition based on it according to 14, in effective amount.
20. Лекарственное средство по п.19, отличающееся тем, что содержит клатратный комплекс β-цикло декстрина и этиловый эфир 1-циклогексил-4- аминометил-5-гидрокси-2-метил-Ш-индол-3-карбоновой кислоты в качестве производного 5-гидрокси-4-аминометил-1 -циклогексил (или циклогептил)-3- алкоксикарбонилиндола.  20. The drug according to claim 19, characterized in that it contains a β-cyclodextrin clathrate complex and 1-cyclohexyl-4-aminomethyl-5-hydroxy-2-methyl-Ш-indole-3-carboxylic acid ethyl ester as a derivative 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonylindole.
PCT/RU2012/000222 2011-03-31 2012-03-27 Clathrate complexes of beta-cyclodextrin and 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl)-3-alkoxycarbonyl indole derivative, which exhibit an anti-viral effect, and methods for producing said complexes WO2012134351A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201370198A EA024643B1 (en) 2011-03-31 2012-03-27 Clathrate complexes of beta-cyclodextrin and 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl)-3-alkoxycarbonyl indole derivative, which exhibit an anti-viral effect, and methods for producing the same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011112073 2011-03-31
RU2011112073/04A RU2464042C1 (en) 2011-03-31 2011-03-31 β-CYCLODEXTRINE CLATHRATE COMPLEX WITH 5-HYDROXY-4-AMINOMETHYL-1 -CYCLOHEXYL(OR CYCLOHEPTYL)-3-ALKOXYCARBONYLINDOLE DERIVATIVE, METHOD FOR PREPARING IT (VERSIONS), PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND DRUG

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012134351A1 true WO2012134351A1 (en) 2012-10-04

Family

ID=46931722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2012/000222 WO2012134351A1 (en) 2011-03-31 2012-03-27 Clathrate complexes of beta-cyclodextrin and 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl)-3-alkoxycarbonyl indole derivative, which exhibit an anti-viral effect, and methods for producing said complexes

Country Status (3)

Country Link
EA (1) EA024643B1 (en)
RU (1) RU2464042C1 (en)
WO (1) WO2012134351A1 (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2570382C1 (en) * 2014-12-10 2015-12-10 Общество с ограниченной ответственностью "ЛАЙФ САЙНСЕС ОХФК" Pharmaceutical composition and medicinal agent based on clathrate complex of 7-brom-5-(ortho-chlorophenyl)-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-one and cyclodextrin, methods for producing it (versions)
RU2761429C2 (en) * 2018-06-13 2021-12-08 Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" Remedy with anti-tumor effect for treatment of oncological diseases

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4956351A (en) * 1987-07-01 1990-09-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Frame-543 Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins
RU2099354C1 (en) * 1990-01-23 1997-12-20 Дзе Юниверсити оф Канзас Purified derivative of cyclodextrine, clathrate complex of purified derivative of cyclodextrine with drug, pharmaceutical composition
RU2128664C1 (en) * 1996-08-14 1999-04-10 Закрытое акционерное общество "Производственно-коммерческая Ассоциация АЗТ" Inclusion compound of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine with beta- cyclodextrine manifesting antiherpes activity
RU2386616C2 (en) * 2008-04-23 2010-04-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Бинатех" Derivatives of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl)-3-alkoxycarbonylindoles, pharmaceutically acceptable salts thereof, having antiviral activity and method of producing said compounds
US20100204179A1 (en) * 2007-07-23 2010-08-12 Andre Arigony Souto Resveratrol complex and process for the preperation

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5221669A (en) * 1991-04-19 1993-06-22 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antiviral compositions containing α-cyclodextrin sulfates alone and in combination with other known antiviral agents and glucocorticoids and methods of treating viral infections
DE19814815C2 (en) * 1998-04-02 2000-10-12 Gerhard Steffan Sterin-linked, anionic cyclodextrin derivatives and their use in pharmaceutical formulations
US20050209189A1 (en) * 2001-03-06 2005-09-22 Roger Hershline Antiviral composition
AR049637A1 (en) * 2004-05-17 2006-08-23 Tibotec Pharm Ltd 1-PHENYL-1,5-DIHIDRO-PIRIDO [3,2-B] INDOL-2-WAVES REPLACED IN POSITIONS 6, 7, 8, 9
EP1861400B1 (en) * 2005-03-11 2010-05-26 RaQualia Pharma Inc Crystal forms of an imidazole derivative
EP1928464B1 (en) * 2005-09-30 2014-05-14 Lundbeck Inc. Novel parenteral carbamazepine formulation

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4956351A (en) * 1987-07-01 1990-09-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Frame-543 Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins
RU2099354C1 (en) * 1990-01-23 1997-12-20 Дзе Юниверсити оф Канзас Purified derivative of cyclodextrine, clathrate complex of purified derivative of cyclodextrine with drug, pharmaceutical composition
RU2128664C1 (en) * 1996-08-14 1999-04-10 Закрытое акционерное общество "Производственно-коммерческая Ассоциация АЗТ" Inclusion compound of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine with beta- cyclodextrine manifesting antiherpes activity
US20100204179A1 (en) * 2007-07-23 2010-08-12 Andre Arigony Souto Resveratrol complex and process for the preperation
RU2386616C2 (en) * 2008-04-23 2010-04-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Бинатех" Derivatives of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl)-3-alkoxycarbonylindoles, pharmaceutically acceptable salts thereof, having antiviral activity and method of producing said compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EA024643B1 (en) 2016-10-31
RU2464042C1 (en) 2012-10-20
EA201370198A1 (en) 2014-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2451680C1 (en) Clatrate complex of cyclodextrine or arabinogalactane with 9-phenyl-symm-octahydroselenoxantene, its production method (versions), pharmaceutical composition and medication
RU2448120C1 (en) Clathrate complexes of beta-cyclodextrin with 1-{[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-h-indol-3-yl]carbonyl}-4-benzylpiperazine, having antiviral activity, synthesis and use thereof
JP7196378B2 (en) Polymer-cyclodextrin-lipid conjugate
Joshi et al. Nanocrystalization: an emerging technology to enhance the bioavailability of poorly soluble drugs
WO2014161131A1 (en) PREPARING AMORPHOUS MELOXICAM-β-CYCLODEXTRIN INCLUSION COMPLEX VIA SPRAY DRYING PROCESS
WO2003095498A1 (en) Complex of organic medicines and beta-cyclodextrin derivatives and its preparing process
Timóteo et al. Layered double hydroxides of CaAl: A promising drug delivery system for increased dissolution rate and thermal stability of praziquantel
Voinovich et al. Solid state mechanochemical activation of Silybum marianum dry extract with betacyclodextrins: Characterization and bioavailability of the coground systems
US20090012284A1 (en) Process for the Preparation of a Piroxicam: Betacyclodextrin Inclusion Compound
EP0647451A1 (en) Inclusion complex of beta-cyclodextrin with diclofenac
Awasthi et al. Development of meloxicam formulations utilizing ternary complexation for solubility enhancement
Mondal et al. Development and Characterization of a Phospholipid Complex for Effective Delivery of Capsaicin.
CN113260359A (en) Alcohol antidote
RU2464042C1 (en) β-CYCLODEXTRINE CLATHRATE COMPLEX WITH 5-HYDROXY-4-AMINOMETHYL-1 -CYCLOHEXYL(OR CYCLOHEPTYL)-3-ALKOXYCARBONYLINDOLE DERIVATIVE, METHOD FOR PREPARING IT (VERSIONS), PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND DRUG
Sherje et al. Inclusion complexes of hydroxy propyl-β-cyclodextrin and paliperidone: preparation and characterization
Al-Taani et al. Enhancement of the release of curcumin by the freeze drying technique using inulin and neusilin as carriers
Bagavatula et al. Comparative studies on solubility and dissolution enhancement of different itraconazole salts and their complexes
Naeem et al. Salt and non-salt forming excipients to improve the dissolution of dexibuprofen; formulation of chewable tablets
Ain et al. Cyclodextrins: versatile carrier in drug formulations and delivery systems
Nupur et al. Preparation and characterization of naproxen solid dispersion using different hydrophilic carriers and in-vivo evaluation of its analgesic activity in mice
El-nawawy et al. Solubility enhancement of olmesartan by utilization of solid dispersion and complexation techniques
WO2011154755A1 (en) Nanostructured atorvastatin, its pharmaceutically acceptable salts and compositions of them, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
Pooja et al. Physicochemical Characterization and Dissolution Enhancement of Loratadine-Hydroxypropyl-[Beta]-cyclodextrin Binary Systems
Nagasamy et al. Dissolution enhancement of diacerein using water soluble carrier by solid dispersion technology
Pilli et al. ETODOLAC DISSOLUTION IMPROVEMENT BY PREPARATION OF SOLID DISPERSIONS WITH CYCLODEXTRIN COMPLEX'S

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12764162

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201370198

Country of ref document: EA

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 12764162

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1