WO2013041205A1 - Novel therapeutic concepts for treating vascular diseases - Google Patents

Novel therapeutic concepts for treating vascular diseases Download PDF

Info

Publication number
WO2013041205A1
WO2013041205A1 PCT/EP2012/003888 EP2012003888W WO2013041205A1 WO 2013041205 A1 WO2013041205 A1 WO 2013041205A1 EP 2012003888 W EP2012003888 W EP 2012003888W WO 2013041205 A1 WO2013041205 A1 WO 2013041205A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
day
active ingredient
pharmaceutical
pharmaceutical active
body weight
Prior art date
Application number
PCT/EP2012/003888
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Roland RUTSCHMANN
Original Assignee
Pyxirion Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pyxirion Pharma Gmbh filed Critical Pyxirion Pharma Gmbh
Publication of WO2013041205A1 publication Critical patent/WO2013041205A1/en

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365Lactones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to the field of treatment of vascular disorders or of vascular changes, in particular the field of treatment of arteriosclerosis or vascular calcification and / or atherosclerosis.
  • the present invention generally relates equally to the treatment of vascular changes in renal impairment or especially terminal renal insufficiency and / or diabetes mellitus.
  • the present invention relates to the field of treatment of atherosclerosis, especially in patients with renal insufficiency, such as renal insufficiency or end stage renal failure.
  • the present invention relates to a pharmaceutical active substance and its use in the field of human and veterinary medicine. Furthermore, the present invention relates to a pharmaceutical preparation containing the pharmaceutical active substance.
  • the present invention relates to the general influence of mycophenolic acid as a pharmaceutical agent on the progression of arteriosclerosis or on the vascular calcification as the basis for arteriosclerosis.
  • CONFIRMATION COPY Vascular changes that occur in the context of pathological processes or are also the result of aging processes.
  • a (blood) vessel has a vessel wall, wherein the vessel wall comprises the following structures, which may be affected by pathological changes to different degrees and depending on the underlying disease: intima (inner lining), media (middle layer or Muscle layer, synonymously also called Tunica media) and adventitia (connective tissue integration).
  • Atherosclerosis in which, in contrast to atherosclerosis, there is a change in the vessel, in particular due to the accumulation of cholesterols beneath the inner lining of the vessel (endothelium), is characterized by atherosclerosis, in which there is a change in the middle vascular muscle layer (media or medial) Tunica media) of the vessels with conversion into bone-like structures, differentiated.
  • Coronary events are usually a consequence of atherosclerosis, which is already accelerated, especially if renal function is impaired.
  • the incidence of heart failure is also disproportionately high in patients with ESRD, with cardiac overload typically being the result of massively accelerated arteriosclerosis, as is commonly seen in renal insufficiency.
  • the massive arteriosclerosis in patients with impaired and end-stage renal failure is mainly observed in patients with long-standing diabetes mellitus and in advanced age.
  • the factors responsible for the pathogenesis of atherosclerosis are very well known as traditional risk factors (nicotine consumption, obesity, hypertension, age or even lipid metabolism disorder).
  • the factors for atherosclerosis are only partially understood. Nicotine consumption and a poor hypertension have also played an important role here. In particular, pure aging also seems to be an important mechanism.
  • atherosclerosis does not play a role in aging mechanisms according to current knowledge.
  • the factors for the accelerated Arteriosclerosis understood in part, with what also called uremic toxins a not to be underestimated role.
  • Arteriosclerosis represents a functional change in the arterial vessels that leads to an increase in arterial vascular stiffness or reciprocally to a decrease in vascular elasticity. Due to the ability of the aorta to stretch reversibly, the aorta in the non-pathological state can buffer the increase in blood pressure caused by the left ventricular ejection (blood ejection of the main ventricle). This leads to a transformation of a cyclic-pulsatile blood flow into a continuous-phasic flow, which is generally referred to as the "wind-bowl function".
  • the classic cardiovascular risk factors already mentioned - there is an increase in arterial vascular stiffness or a loss of vascular elasticity.
  • the most important structural degenerations include progressive vascular calcification, which mainly affects the tunica media, fragmentation of the elastic lamellae in the tunica media (middle muscle layer of the vessel wall) and the increase of collagen fibers in the tunica adventitia of the large arteries of the elastic type.
  • progressive vascular calcification which mainly affects the tunica media
  • fragmentation of the elastic lamellae in the tunica media fragmentation of the elastic lamellae in the tunica media (middle muscle layer of the vessel wall)
  • the increase of collagen fibers in the tunica adventitia of the large arteries of the elastic type In the area of the muscular-arteriolar vessels, the loss of endothelial function represents a substantial functional impairment of the arterial pathway.
  • the increase in vascular stiffness leads to characteristic changes in the hemodynamics: As the aortic vesicular function decreases, the systolic blood pressure increases. At the same time, diastolic blood pressure decreases as a result of decreased aortic retraction force and increased heart failure. These changes are amplified by the shift of the reflected pulse wave from the diastole to the systole, which occurs earlier due to the faster pulse wave velocity. In addition, the underlying changes can be observed physiologically, especially in the context of the aging process. The pulse pressure, as the difference between the systolic and diastolic blood pressure, consecutively shows an age-related exponential increase and is closely associated with vascular stiffness.
  • hemodynamic changes associated with increased vascular stiffness as a result of arteriosclerosis increased the risk of stroke, increased cardiac afterload with increased myocardial oxygen consumption in left ventricular hypertension, and decreased coronary perfusion. These hemodynamic changes contribute to increasing cardiovascular morbidity and mortality.
  • Arteriosclerosis is therefore a major clinical problem.
  • risk factors are already known that can lead to increased arteriosclerosis. These are, in particular, arterial hypertension, diabetes mellitus and an age over 70 years.
  • the presence of renal insufficiency is a very significant risk factor for the formation of vascular calcifications and thus for the development of arteriosclerosis, the risk increasing with the degree of renal insufficiency.
  • computed tomography studies show an increased calcium deposition in coronary vessels of patients with only low renal dysfunction, which indicates a very early remodeling or influence of a renal failure on the development of arteriosclerosis.
  • hypophosphatemia is often accompanied by hypercalcaemia, ie an increase in the calcium concentration or the calcium level in the blood.
  • hypercalcaemia ie an increase in the calcium concentration or the calcium level in the blood.
  • the related interrelations can be seen in the fact that the hormone cycle regulating the phosphate or calcium concentration in the blood is disturbed.
  • the parathyroid hormone (PTH) which is commonly found in the parathyroid gland, is responsible for the regulation of phosphate and calcium in the blood by regulating the excretion of phosphate or calcium through changes in kidney function.
  • PTH parathyroid hormone
  • an adequate excretion of phosphate can not be accomplished to a sufficient extent, and also in the context of dialysis, the phosphate removal from the blood is sometimes limited.
  • the main mechanisms which can lead to a vascular ratification that forms the basis of arteriosclerosis are, on the one hand, the induction of osteogenesis (formation of bony structures in the muscular vascular layer or the tunica media) and, on the other hand, the loss of inhibitors of mineralization.
  • the normal balance between induction on the one hand and inhibition on the other is dysregulated in chronic renal failure, diabetes mellitus and in old age. Also, oxidative stress is said to exert some influence on the development or development of arteriosclerosis.
  • arteriosclerosis A special form of arteriosclerosis or atherosclerosis is the so-called mediasclerosis, in which the muscle layer or the media of the affected arteries calcified very strongly or ossified. Common causes of medial sclerosis are diabetes and high grade and chronic kidney damage.
  • arteriosclerosis synonymously or colloquially also referred to as arteriosclerosis or arterial hardening, is generally understood as a systemic disease of the arteries, which is to be differentiated from atherosclerosis and which involves the deposition of blood lipids, thrombi, connective tissue and, crucially, lime in the vessel walls accompanied.
  • Arteriosclerosis is thus in particular a connective tissue-specific hardening.
  • Arteriosclerosis is generally medically distinct from atherosclerosis.
  • Atherosclerosis focuses on histological changes insofar as it also includes changes in the cells of the inner vessel wall or intima, which are also referred to as plaques.
  • plaques changes in the cells of the inner vessel wall or intima, which are also referred to as plaques.
  • atherosclerosis As a result of atherosclerosis, bottlenecks and occlusions may form on the affected vessel segments.
  • the vessel wall can also be weakened as a result of the A-sclerosis so that an expansion and thus an aneurysm can result.
  • Atherosclerosis Common and significant consequences of atherosclerosis are stroke, especially when the large cervical arteries (common carotid artery, internal carotid artery) are hit, the myocardial infarction, when coronary vessels clog, the abdominal aortic vein (aortic aneurysm) and the arterial occlusive disease of the legs.
  • cervical arteries common carotid artery, internal carotid artery
  • myocardial infarction when coronary vessels clog, the abdominal aortic vein (aortic aneurysm) and the arterial occlusive disease of the legs.
  • Arteriosclerosis focuses on a physiological aging process of an artery, while atherosclerosis emphasizes the formation of a pathological atheroma, which can sometimes cause a stenosis.
  • arteriosclerosis with vascular calcification has been considered a major contributor to passive disorder.
  • Disorders of the calcium phosphate balance which regularly occur in patients with impaired renal function, were among other factors considered crucial as a cause.
  • increased phosphate retention in patients with renal insufficiency has been causally linked to vascular calcification. Therefore, only drug therapies that have an impact on the calcium / phosphate balance have been tested so far.
  • the uptake of phosphate from the diet by so-called phosphate uptake inhibitors was tested and the success on the cardiovascular survival of the patients was examined.
  • only marginal effects on cardiovascular survival was considered a major contributor to passive disorder.
  • WO 2007/047969 AI relates to the influence of an inflammatory cytokine, namely interleukin-1 (IL-1), using specific inhibitors.
  • IL-1 interleukin-1
  • specific inhibitors for example, special receptor antagonists, antibodies and the like are to be used, whereby the vascular calcification should be reduced.
  • the listed substances are firstly only be produced using cost-intensive methods.
  • the application of the substances in question is not always unproblematic, especially with regard to possible side effects, especially as interleukin-1 is not specific for the presence of vascular calcification
  • WO 2006/102061 A2 relates to the use of calcimimetic compositions for the treatment of vascular calcification, in which context special substances are to be used which interact with receptors specific for calcium. Even such a therapeutic approach does not always lead to optimal treatment success.
  • WO 97/38689 A1 relates to a pharmaceutical composition based on enteric coated mycophenolate salt.
  • the composition in question is to be used for the treatment of autoimmune diseases or in the context of organ transplants.
  • EP 0 281 713 A1 relates to morpholinoethyl esters of mycophenolic acid, the use being directed in this connection to the treatment of autoimmune diseases, tumors, rheumatoid arthritis and the like.
  • Mycophenolic acid or representatives of the underlying substance class are used in therapy so far only after solid organ transplantation in the context of immunosuppressive therapy.
  • Mycophenolic acid is also used in therapy in some autoimmune diseases.
  • a specific use of mycophenolic acid or its salts or esters for the very special medical field of vascular diseases has hitherto not been recognized or described in the prior art.
  • the present invention is therefore based on the object of providing a pharmaceutical active substance or a pharmaceutical composition which is or is suitable for the curative or prophylactic treatment of vascular diseases and which or at least largely avoids the disadvantages of the prior art described above or but at least weakens, with the pharmaceutical active substance or the pharmaceutical preparation should be easy to apply with good efficacy and in addition, a good compatibility should be guaranteed.
  • the object of the present invention is to provide an efficient pharmaceutical active ingredient or an efficient pharmaceutical preparation which, while having good compatibility, has a high activity with respect to vascular diseases based on arteriosclerosis, atherosclerosis and vascular calcification, in particular atherosclerosis.
  • the tolerability of the pharmaceutical active ingredient or of the pharmaceutical preparation in question should also be high with regard to possible comorbidities or diseases causing the vascular disease, such as, for example, renal insufficiency or the like, so that the occasionally present underlying disease is not negatively affected or enhanced by the application of the invention.
  • the present invention proposes - according to a first aspect of the invention - a pharmaceutical agent for curative or prophylactic treatment of vascular diseases or for use in the curative and / or prophylactic treatment of vascular disease according to claim 1, wherein it the active pharmaceutical ingredient is mycophenolic acid or its pharmacologically active and / or physiologically tolerable salts or esters and mixtures or combinations thereof;
  • the active pharmaceutical ingredient is mycophenolic acid or its pharmacologically active and / or physiologically tolerable salts or esters and mixtures or combinations thereof;
  • Another object of the present invention - according to a second aspect of the present invention - is a use of the pharmaceutical active substance in the form of mycophenolic acid or its pharmacologically active or physiologically acceptable salts or esters and their mixtures or combinations for curative or prophylactic treatment of vascular diseases or for the preparation of a pharmaceutical preparation according to claim 15. Further, particularly preferred and / or advantageous embodiments of this aspect of the invention are the subject of the relevant subclaims.
  • pharmaceutical preparation synonymously sometimes also referred to as “pharmaceutical composition”, “pharmaceutical formulation”, etc. - is to be understood very broadly in the context of the present invention and includes any type of possible pharmaceutical preparation, composition or combination, in particular pharmaceutical or Pharmaceuticals as such, but also so-called medical devices, homeopathic remedies or the like.
  • mycophenolic acid MPA or (E) -6- (4-hydroxy-6-) Methoxy-7-methyl-3-oxo-l, 3-dihydroisobenzofuran-5-yl) -4-methylhex-4-enoic acid
  • their pharmacologically active and / or physiologically acceptable salts or esters and mixtures or combinations thereof as
  • their pharmacologically active and / or physiologically acceptable salts or esters and mixtures or combinations thereof for the curative and
  • the present invention is associated with a variety of advantages, improvements and particularities which distinguish the present invention from the prior art:
  • mycophenolic acid or its pharmacologically active and physiologically tolerable salts or esters have outstanding prophylactic or curative activity with regard to the treatment of vascular diseases, in which case vascular diseases in particular are involved with excessive calcification of the vessel wall, such.
  • vascular diseases in which case vascular diseases in particular are involved with excessive calcification of the vessel wall, such.
  • arteriosclerosis or the Mediasclerosis and this in particular in connection with renal underlying diseases, such as renal insufficiency
  • mycophenolic acid or the salts or esters in question can reduce the vascular calcification or prevent or delay the occurrence of such a vascular calcification.
  • mycophenolic acid or the salts or esters in question also have an inhibiting effect on the progression of vascular diseases.
  • mycophenolic acid or the corresponding salts or esters also has an inhibitory effect on the progression or formation of atherosclerosis.
  • the applicant has discovered, not least because of their intensive research and development work in a completely surprising way that - without wishing to be limited to this theory - mycophenolic acid or the salts or esters in question sometimes the transformation or differentiation of vascular smooth muscle cells into an osteoblast-like (cell) type, which has a positive influence on the reduction of the calcification of the affected vessel wall.
  • the mycophenolic acid thus starts at a central point of the formation of vascular diseases, which is associated with good efficacy.
  • mycophenolic acid can be attributed a positive effect with regard to the reduction of oxidative stress insofar as mycophenolic acid is able to prevent the underlying oxidative stress, in particular sometimes by inhibiting a membrane-bound LADPH oxidase.
  • the targeted use of mycophenolic acid for the treatment of vascular diseases can be attributed to a degree of dual effectiveness, namely influence on the formation osteoblast-like cell types on the one hand and reducing oxidative stress on the other hand, which leads to an overall excellent efficacy in the context of the inventive use ,
  • the inventive use of the pharmaceutical active substance based on mycophenolic acid also characterized by the fact that any underlying diseases of the vascular disease, such as renal diseases, especially renal failure, are not adversely affected by administration or application of the active substance, so it in this regard no deterioration of the underlying clinical picture comes.
  • the active ingredient based on mycophenolic acid used in the context of the present invention generally has a good or acceptable tolerability, which is associated with a low level of side effects.
  • the pharmaceutical active ingredient based on mycophenolic acid used according to the invention is outstandingly suitable for a prophylactic or prolonged treatment use in the presence of a chronic disease.
  • the mycophenolic acid used according to the invention is a compound of the following formula (I):
  • the active pharmaceutical ingredient may generally be a salt, in particular an alkali or alkaline earth salt, preferably the sodium salt, mycophenolic acid.
  • the pharmaceutical agent according to the invention or used in the invention pharmaceutical composition or formulation example on the basis of market product Myfortic ® from. Novartis Pharma can be provided or administered.
  • mycophenolate mofetil MMF or (E) -6- (4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-5-yl) -4-methylhex-4-enoic acid 2-morpholinoethyl ester.
  • the pharmaceutical agent according to the invention or used in the invention pharmaceutical composition or formulation for example, on the basis of market product Cellcept ® from can. Roche Registration Ltd. be provided or administered. Further market products which can be used according to the invention are obtainable from the company Sandoz Pharmaceuticals or from the company Teva Pharma.
  • ester of mycophenolic acid used according to the invention is a compound of the following formula (II):
  • the underlying vascular disease may be selected from the group of arteriosclerosis, atherosclerosis and vascular calcification, preferably arteriosclerosis, in particular mediasclerosis.
  • the underlying calcification may in particular be an atherosclerotic and / or arteriosclerotic calcification, in particular arteriosclerotic calcification.
  • the underlying vascular calcification can refer in particular to the middle vascular muscle layer or the so-called media. Therefore, the underlying vascular calcification is in particular a medial calcification or mediasclerosis, i. H. a calcification or ossification concerning the media of the underlying vessel.
  • the disease to be treated can thus also be a mediasclerosis, preferably a mediasclerosis associated with kidney damage or renal insufficiency and / or diabetes.
  • the vascular disease may also be related to renal insufficiency, in particular chronic, impaired or terminal renal insufficiency, uremia, diabetes mellitus, in particular diabetes mellitus type I or type II, or a cardiovascular disease.
  • the vascular disease is associated with renal insufficiency, such as chronic, impaired or terminal renal insufficiency, preferably chronic and / or terminal renal insufficiency. Because the presence of renal insufficiency is a major risk factor for the development of a vascular disease, especially on the basis of excessive vascular alzador, especially since in such a basic disease often the calcium / phosphate household is disturbed lasting.
  • the active substance according to the invention or the active compound according to the invention can be used for the prophylaxis and / or therapy of vascular calcification in predialysis and / or dialysis patients, in particular with terminal kidney failure.
  • the present invention relates equally to a pharmaceutical agent for the treatment of vascular disorders in persons and or patients with renal insufficiency, in particular chronic, impaired or terminal renal insufficiency, with uremia, with diabetes mellitus, in particular diabetes mellitus type I or type II, or with a cardiovascular disease.
  • the active pharmaceutical ingredient is an ester of mycophenolic acid, in particular mycophenolate mofetil, wherein the vascular disease is arteriosclerosis, in particular arteriosclerosis associated with renal insufficiency, in particular mediasclerosis.
  • the active pharmaceutical ingredient of the invention may in particular on the basis of market product Cellcept ® from. Roche Registration Ltd. or based on corresponding market products from the company Sandoz Pharmaceuticals or the company Teva Pharma.
  • the pharmaceutical active substance should be administered in effective, especially pharmaceutically effective, amounts.
  • the active pharmaceutical ingredient should be administered be prepared in effective, in particular pharmaceutically effective, amounts.
  • the pharmaceutical active ingredient in daily doses of 10 mg / day to 5,000 mg daily, especially 50 mg day to 3,000 mg / day, preferably 100 mg / day to 2,500 mg / day, preferably 250 mg / Day to 2,000 mg / day, more preferably 500 mg / day to 1,750 mg / day, most preferably 800 mg day to 1,600 mg / day.
  • the pharmaceutical active ingredient for administration in daily doses of 10 mg day to 5,000 mg / day, in particular 50 mg / day to 3,000 mg / day, preferably 100 mg / day to 2,500 mg / day , preferably 250 mg day to 2,000 mg / day, more preferably 500 mg / day to 1,750 mg / day, most preferably 800 mg / day to 1,600 mg / day, prepared.
  • the above amounts are absolute amounts per day, which are therefore independent of body weight.
  • the pharmaceutical active ingredient in daily body weight doses of 0.1 to 100 mg of active ingredient per kg of body weight and day, in particular 0, 5 to 75 mg of active ingredient per kg of body weight and day, preferably 1 to 50 mg of active ingredient per kg of body weight and day, preferably 3 to 30 mg of active ingredient per kg of body weight and day administered.
  • the pharmaceutical active ingredient can be administered and / or administered over one to five daily doses, in particular one to three daily doses, preferably one or two daily doses.
  • the phar- maceutical agent for administration and / or application over one to five daily doses, in particular one to three daily doses, preferably one or two daily doses prepared.
  • the pharmaceutical agent can be administered systemically, especially perorally, intravenously or subcutaneously, preferably perorally.
  • the pharmaceutical active substance according to the invention is prepared for systemic, in particular peroral, intravenous or subcutaneous, preferably peroral, administration.
  • the pharmaceutical active substance according to the invention in the form of a systemic, especially peroral, intravenous or subcutaneous application unit, preferably in the form of in particular enteric-coated tablets, dragees, pills, comprets, capsules, Powders, granules or the like or in the form of infusions.
  • the pharmaceutical active ingredient is administered in the form of a systemic, in particular peroral, intravenous or subcutaneous, administration unit, preferably in the form of in particular enteric-coated tablets, dragees, pills, comprints, capsules or the like or in the form of Infusions, prepared.
  • the pharmaceutical active ingredient is administered in combination and / or together with at least one further pharmaceutical active substance.
  • the pharmaceutical active ingredient is prepared for administration in combination and / or together with at least one further pharmaceutical active substance.
  • the further active ingredient may be selected from the group of cardiovascular active substances; Substances with an influence on the physiological logical calcium balance, in particular calcium phosphate balance, preferably calcimimetics and phosphate binders; Interleukin inhibitors, in particular IL-1 inhibitors; antidiabetics; as well as their combinations.
  • the further active substances which can be combined or administered together with the pharmaceutical active substance according to the present invention are generally known to the person skilled in the art, and the person skilled in the art is always in a position to select the further active substances in question and to match them quantitatively with the pharmaceutical active substance.
  • vascular smooth vascular muscle cells Several factors can lead to osteochondrocytic transdifferentiation of vascular smooth vascular muscle cells (VSMCs) in the vascular wall, which can result in elastin fragmentation and ectopic calcification.
  • VSMCs vascular smooth vascular muscle cells
  • vascular calcification is based on active and excessive bone formation in situ by osteoblast-like cells.
  • osteoblast-like cells can either stem cells or on the other hand by dedifferentiation of existing or differentiated cells, such.
  • vascular smooth muscle cells (VSMCs) or pericytes a cell that has a proliferative, synthetic phenotype.
  • ECM extracellular matrix
  • BMP bone morphogenetic proteins
  • CVC calcifying vascular cells
  • AP alkaline phosphatase activity
  • OCN osteocalcin
  • OPN osteonectin
  • OPN osteopontin
  • pericytes share various phenotypic markers with CVCs, and it is believed that this cell type represents mesenchymal progenitor cells that can develop in osteoblasts and chondrocytes. Like CVCs, pericytes also produce the aforementioned nodules containing type I collagen, OPN, matrix ⁇ -carboxyglutamic acid glutamine (MGP), and OCN when kept in culture for a long time. Activation of these cells in arteriosclerotic lesions could thus also be a source of osteogenic progenitor cells in the vessel wall. Osteoblast differentiation requires the formation of extracellular matrix (ECM). This also explains the need for ascorbic acid (vitamin C) in osteoblast differentiation as this is an important cofactor for the secretion of collagen-containing ECM.
  • ECM extracellular matrix
  • a lack of inhibitors of mineralization may also contribute to the differentiation, such as MGP, fetuin, osteoprotegerin (OPG) and OPN.
  • Smad6 an inhibitory protein of the BMP receptor type II, can also antagonize the osteogenic BMP2 / 4 signaling pathway.
  • the transcription factor core binding factor al belongs to the family of genes with an rwwi domain. So far, three cbfa genes are known in mammals: cbfal, cbfa2 and cbfa3. Northern blot studies show that only Cbfal is expressed exclusively in osteoblasts and thus the cbfal gene is the only osteoblast-specific transcription factor-encoding gene so far. Cbfal binding sites are present in the promoter region of most genes expressed in osteoblasts. Transient transfection of primary fibroblasts with Cbfal results in expression of osteoblast-specific genes such as OCN and / or bone sialoprotein (BSP) in these non-osteoblastic cells.
  • BSP bone sialoprotein
  • Another important transcription factor for the differentiation of osteoblasts is Osterix (Osx).
  • the cbfal expression and function is controlled. Regulation can take place at three different levels: first, the transcriptional activity of Cbfal can be regulated by other transcription factors. Furthermore, the Cbfal molecule may have post-translational modifications activated or temporarily repressed. Finally, it is also possible to modulate the Cbfal affinity for DNA or transcriptional efficiency using different cofactors.
  • the cb / a / promoter has functional Cbfal binding sites and is therefore subject to autoregulation.
  • Other possible regulators of expression are Msx2, Bapxl and IHH as activators and Hoxa2 as inhibitor.
  • Smad proteins, mediators of the BMP / TGF- ⁇ signaling pathway can stimulate Cbfal activity, in particular, by post translational mechanisms.
  • Post-translational modifications of transcription factors may e.g. be necessary for the activity or translocation into the nucleus and binding properties with cofactors.
  • the transcriptional activity of Cbfal depends on its phosphorylation, with a likelihood of being under the control of the MAPK signaling pathway.
  • Studies with various truncated protein variants of Cbfal have revealed that the C-terminal PST domain, i. H. a region rich in proline, serine and threonine necessary for MAPK binding and phosphorylation of Cbfal.
  • phosphorylation of Cbfal could be detected by the protein kinase C5 (PKC5).
  • integrins are also important mediators, which provide information about the extracellular matrix (ECM) and thus can also influence the differentiation of cells. In addition, they provide an important link between the ECM and the actin cytoskeleton because integrins are important signal transduction molecules that can activate the so-called Ras Erk signaling pathway, as well as the p38 signaling pathway, calcium channels, and mechanosensors.
  • a pharmaceutical active ingredient based on mycophenolic acid is provided for the first time, which can be used in a targeted manner for the prophylactic or curative treatment of vascular diseases of the aforementioned type.
  • Another object of the present invention - according to a third aspect of the present invention - is also a pharmaceutical preparation, in particular pharmaceutical composition or formulation, for the curative and / or prophylactic treatment of vascular diseases or for use in the curative and / or prophylactic treatment of vascular diseases
  • the pharmaceutical preparation according to the invention may contain the pharmaceutical active substance in amounts of 5 mg to 2,000 mg, in particular 10 mg to 1,500 mg, preferably 20 mg to 1,000 mg, preferably 50 mg to 750 mg, particularly preferably 100 mg to 500 mg. in particular per application and / or dosing unit included.
  • the pharmaceutical preparation may contain the active pharmaceutical ingredient in amounts of 1% to 99%, especially 5% to 90%, preferably 10% to 80%, by weight 20 wt .-% to 70 wt .-%, particularly preferably 30 wt .-% to 60 wt .-%, based on the composition.
  • the pharmaceutical preparation according to the invention may additionally comprise at least one further ingredient, in particular from the group of pH adjusters, pH buffer substances, lubricants, colorants, flavorings and flavorings, flavoring agents, stabilizers, preservatives, consistency control agents, disintegrants, thickeners and mixtures thereof ,
  • the composition may contain conventional excipients or carriers.
  • FIG. 1 shows a microscopic illustration of vascular muscle cells derived from rats under different conditions for alcification and the effect of mycophenolic acid on calcification in this respect;
  • Figure 2 is a graph in the form of a bar graph showing the effect of mycophenolic acid on the inhibition of calcification in aortic vessels of rats;
  • Fig. 3 is a graph in the form of a bar graph showing the influence of mycophenolic acid on the activity of alkaline phosphatase as an indicator of osteoblast-like cells.
  • CM mycophenolic acid
  • CM calcifying medium
  • MPA myocopheric acid
  • Dex dexamethasone
  • the next step was to quantify directly how strong the calcification is. This can be done by means of a calcium C test.
  • the vascular smooth muscle cells were first incubated as in the first experiment. Subsequently, the cells were decalcified with 0.6 mol / l HCl for 24 h. The liberated calcium was then measured photometrically at 570 nm in the supernatants by binding to O-cresolphthalein.
  • a commercial kit from Wako Chemicals, Neuss, Germany was used. The content of calcium in the cells was normalized to the protein content of the cells.
  • the presence of MPA in the CM medium results in a reduction of the calcium content to 0.096 ⁇ g / ⁇ g.
  • MPA significantly inhibits the effect of CM and dexamethasone on calcification.
  • MPA significantly inhibits CM or dexamethasone-induced calcification. It follows immediately that MPA has an inhibitory effect on a typical or established model in the field of vascular calcification.
  • aortae were isolated from untreated rats. The aortae were divided into aortic rings and incubated in the presence of CM and / or MPA for a period of 14 days. Subsequently, the aortic rings were embedded in paraffin and stained with van-Ossa stain for histological examination. To quantify the proportion of calcification, a calcium determination (calcium C test) was carried out, as already described above.
  • Fig. 2 shows that a control experiment with the sole treatment based on MPA (10 ⁇ / ⁇ ) leads to no inhibition or stimulation of calcification in the rat aorta.
  • CM medium significantly stimulated calcification in the aortae (157% of control calcification).
  • the simultaneous presence of MPA causes the calcification to decrease significantly (p ⁇ 0.05) to 132%.
  • MPA mycophenolic acid
  • CM calcifying medium.
  • MPA actually blocks the transformation or differentiation of vascular smooth muscle cells into an osteoblast-like phenotype or cell type and that the observed effect is not caused by a toxic effect of MPA.
  • ALP alkaline phosphatase
  • CM calcifying medium
  • DEX dexamethasone
  • MPA mycophenolic acid
  • ALP alkaline phosphatase
  • d days.
  • the induction of renal insufficiency of the DBA / 2 mice was carried out according to a nephrectomy model with subsequent phosphate-containing diet of the animals. All animals (age of the animals: 18 weeks) were initially kept at normal diet during a two-week adjustment period. Then the operations started. For this purpose, the control group was controlled, while the uraemic groups (animals with renal insufficiency) were nephrectomized to 7/8, whereby initially 75% of the right kidney was obliterated. After a recovery period of two weeks, the second operation step was performed, in which the animals of the uremic groups, the left kidney was removed.
  • each animal received at the same time an ALZET mini Pump (Model 2006, Charles River, Wilmington) implanted.
  • the implantation took place by a cut into the neck fold, the insertion of the pump and by subsequent sewing.
  • HP high phosphate diet
  • the diet of all animals was switched to a so-called high phosphate diet (HP), after which the diet contained 0.9% phosphate.
  • HP high phosphate diet
  • the pumps in the animals were replaced, since the pump reservoir is only sufficient for 6 weeks. For this purpose, the animals were placed under anesthesia again, and over a small section, the subcutaneously implanted empty pumps were replaced with newly filled pumps.
  • the large conduction vessels (aortae) were then examined for calcification in the respective groups.
  • the induction of uraemia and the simultaneous high-dose administration of phosphate showed a marked induction of calcification, which was reduced by approximately 35% and 45%, respectively, in the low-dose and high-dose MPA groups by administration of MPA.
  • MPA has an inhibitory effect on vascular calcification.
  • the course of arteriosclerosis can be favorably influenced by MPA or delayed and / or prevented in the event of preventive use of MPA.
  • mycophenolic acid has an inhibitory effect on arteriosclerosis progression.

Abstract

The present invention relates to the use of mycophenolic acid [also referred to synonymously as "MPA" or, according to IUPAC nomenclature, also as "(E)-6-(4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-l,3-dihydroisobenzofliran-5-yl)-4-methyl-hex-4-enoic acid"] or its pharmacologically effective and physiologically compatible salts or esters for the curative and/or prophylactic treatment of vascular diseases.

Description

Neue therapeutische Konzepte  New therapeutic concepts
zur Behandlung von Gefaßerkrankungen  for the treatment of vascular diseases
Die vorliegende Erfindung betrifft den Bereich der Behandlung von Gefäßerkrankungen bzw. von vaskulären Veränderungen, insbesondere den Bereich der Behandlung von Arteriosklerose bzw. vaskulären Kalzifizierungen und/oder Atherosklerose. Die vorliegende Erfindung betrifft im Allgemeinen gleichermaßen die Behandlung vaskulärer Veränderungen bei eingeschränkter Nierenfunktion bzw. bei insbesondere terminaler Niereninsuffizienz und/oder bei Diabetes mellitus. The present invention relates to the field of treatment of vascular disorders or of vascular changes, in particular the field of treatment of arteriosclerosis or vascular calcification and / or atherosclerosis. The present invention generally relates equally to the treatment of vascular changes in renal impairment or especially terminal renal insufficiency and / or diabetes mellitus.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung den Bereich der Behandlung von Arteriosklerose, insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz, wie eingeschränkter Niereninsuffizienz oder terminaler Niereninsuffizienz. In particular, the present invention relates to the field of treatment of atherosclerosis, especially in patients with renal insufficiency, such as renal insufficiency or end stage renal failure.
Zudem betrifft die vorliegende Erfindung einen pharmazeutischen Wirkstoff sowie dessen Verwendung im Bereich der Human- und Veterinärmedizin. Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung eine den pharmazeutischen Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Zubereitung. In addition, the present invention relates to a pharmaceutical active substance and its use in the field of human and veterinary medicine. Furthermore, the present invention relates to a pharmaceutical preparation containing the pharmaceutical active substance.
Gleichermaßen betrifft die vorliegende Erfindung den im Allgemeinen Ein- fluss von Mycophenolsäure als pharmazeutischer Wirkstoff auf die Progression der Arteriosklerose bzw. auf die vaskuläre Kalzifizierung als Basis für die Arteriosklerose. Likewise, the present invention relates to the general influence of mycophenolic acid as a pharmaceutical agent on the progression of arteriosclerosis or on the vascular calcification as the basis for arteriosclerosis.
In den westlichen Industrieländern zählen die Folgen vaskulärer Veränderungen zu den häufigsten Todesursachen. Gemäß den Ausführungen des Statistischen Bundesamts wurde in Deutschland bei nahezu jedem zweiten Verstorbenen der Tod durch eine Erkrankung des Herz Kreislauf-Systems ausgelöst. Kardiovaskuläre Komplikationen sind ein großes klinisches und gesundheitsökonomisches Problem insbesondere bei Patienten mit chronischem Nierenversagen bzw. terminalem Nierenversagen. Dabei zeigt sich bei progredientem Nierenfunktionsverlust eine Zunahme der kardiovaskulären Sterblichkeit. Die Ursachen für die kardiovaskuläre Sterblichkeit liegen im Wesentlichen an In Western industrialized countries, the consequences of vascular changes are among the leading causes of death. According to the statements of the Federal Statistical Office, death was caused in almost every second deceased in Germany by a disease of the cardiovascular system. Cardiovascular complications are a major clinical and health economic problem, especially in patients with chronic renal failure or end-stage renal failure. There is an increase in cardiovascular mortality with progressive renal dysfunction. The causes of cardiovascular mortality are essentially due
BESTÄTIGUNGSKOPIE Gefäßveränderungen, die im Rahmen von krankhaften Prozessen auftreten oder aber auch Folge von Alterungsprozessen sind. CONFIRMATION COPY Vascular changes that occur in the context of pathological processes or are also the result of aging processes.
Im Allgemeinen weist ein (Blut-)Gefäß eine Gefäßwand auf, wobei die Gefäßwand folgende Strukturen umfasst, welche im unterschiedlichen Maße und in Abhängigkeit von der zugrundeliegenden Erkrankung betroffen von pathologischen Veränderungen sein können: Intima (innere Auskleidung), Media (mittlere Schicht bzw. Muskelschicht, synonym auch als Tunica media bezeichnet) und Adventitia (bindegewebige Integration). In general, a (blood) vessel has a vessel wall, wherein the vessel wall comprises the following structures, which may be affected by pathological changes to different degrees and depending on the underlying disease: intima (inner lining), media (middle layer or Muscle layer, synonymously also called Tunica media) and Adventitia (connective tissue integration).
Im Allgemeinen wird eine Atherosklerose, bei welcher es - im Gegensatz zur Arteriosklerose - insbesondere zu einer Gefäß Veränderungen infolge der Akkumulation von Cholesterolen unterhalb der inneren Gefäßauskleidung (Endothel) kommt, von einer Arteriosklerose, bei welcher es zu einer Veränderung der mittleren Gefäßmuskelschicht (Media bzw. Tunica media) der Gefäße mit Umbau in knochenartige Strukturen kommt, unterschieden. In general, atherosclerosis, in which, in contrast to atherosclerosis, there is a change in the vessel, in particular due to the accumulation of cholesterols beneath the inner lining of the vessel (endothelium), is characterized by atherosclerosis, in which there is a change in the middle vascular muscle layer (media or medial) Tunica media) of the vessels with conversion into bone-like structures, differentiated.
Koronare Ereignisse sind dabei in der Regel eine Folge der Atherosklerose, die vor allem auch bei eingeschränkter Nierenfunktion bereits akzeleriert abläuft. Auch bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz zeigt sich überproportional häufig das Auftreten eines Herzversagens, wobei die kardiale Überlastung typischerweise das Ergebnis einer massiv beschleunigten Arteriosklerose ist, wie diese bei Niereninsuffizienz häufig beobachtet wird. Die massive Arteriosklerose bei Patienten mit eingeschränkter und terminaler Niereninsuffizienz wird vorrangig bei Patienten mit langjährigem Diabetes mellitus und im fortgeschrittenen Lebensalter beobachtet. Coronary events are usually a consequence of atherosclerosis, which is already accelerated, especially if renal function is impaired. The incidence of heart failure is also disproportionately high in patients with ESRD, with cardiac overload typically being the result of massively accelerated arteriosclerosis, as is commonly seen in renal insufficiency. The massive arteriosclerosis in patients with impaired and end-stage renal failure is mainly observed in patients with long-standing diabetes mellitus and in advanced age.
Die Faktoren für die Pathogenese der Atherosklerose sind hingegen sehr gut als traditionelle Risikofaktoren bekannt (Nikotinkonsum, Übergewicht, Hypertonie, Alter oder auch Lipidstoffwechselstörung). Die Faktoren für die Arteriosklerose sind nur zum Teil verstanden. Hier spielen auch der Nikotinkonsum und ein langjährig schlecht eingestellter Hypertonus eine wichtige Rolle. Insbesondere scheint auch das reine Altern (Ageing) ein wichtiger Mechanismus zu sein. Bei Atherosklerose hingegen spielen Alterungsmechanismen nach heutigem Kenntnisstand keine Rolle. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und auch Dialysepflichtigkeit sind die Faktoren für die beschleunigte Arteriosklerose zum Teil verstanden, wobei auch so genannten Urämietoxinen eine nicht zu unterschätzende Rolle zukommt. On the other hand, the factors responsible for the pathogenesis of atherosclerosis are very well known as traditional risk factors (nicotine consumption, obesity, hypertension, age or even lipid metabolism disorder). The factors for atherosclerosis are only partially understood. Nicotine consumption and a poor hypertension have also played an important role here. In particular, pure aging also seems to be an important mechanism. In contrast, atherosclerosis does not play a role in aging mechanisms according to current knowledge. In patients with renal insufficiency and also dialysis, the factors for the accelerated Arteriosclerosis understood in part, with what also called uremic toxins a not to be underestimated role.
Die Arteriosklerose stellt eine funktionelle Veränderung der arteriellen Gefäße dar, die zur Zunahme der arteriellen Gefäßsteifigkeit oder reziprok zur Abnahme der Gefäßelastizität führt. Durch die Eigenschaft der Aorta, sich reversibel dehnen zu können, kann die Aorta im nichtpathologischen Zustand den durch die linksventrikuläre Ejektion (Blutauswurf der Hauptherzkammer) bedingten Blutdruckanstieg puffern. Dies führt zu einer Umwandlung eines zyk- lisch-pulsatilen Blutflusses in eine kontinuierlich-phasische Strömung, was im Allgemeinen auch als "Windkesselfunktion" bezeichnet wird. Während des Alterungsprozesses - aber auch unter dem Einfluss verschiedener Faktoren, insbesondere der klassischen bereits erwähnten kardiovaskulären Risikofaktoren - kommt es zu einer Zunahme der arteriellen Gefäßsteifigkeit bzw. zu einem Verlust der Gefäßelastizität. Hierdurch können verschiedene morphologische und funktionelle Veränderungen an der Gefäßwand beobachtet werden. Zu den wichtigsten strukturellen Degenerationen zählen eine voranschreitende vaskuläre Kalzifizierung, welche maßgeblich die Tunica media betrifft, eine Fragmentierung der elastischen Lamellen in der Tunica media (mittlere Muskelschicht der Gefäßwand) sowie die Zunahme kollagener Fasern in der Tunica adventitia der großen Arterien vom elastischen Typ. Im Bereich der muskulär-arteriolären Gefäße stellt der Verlust der Endothelfunktion eine wesentliche funktionelle Beeinträchtigung der arteriellen Gefäßbahn dar. Arteriosclerosis represents a functional change in the arterial vessels that leads to an increase in arterial vascular stiffness or reciprocally to a decrease in vascular elasticity. Due to the ability of the aorta to stretch reversibly, the aorta in the non-pathological state can buffer the increase in blood pressure caused by the left ventricular ejection (blood ejection of the main ventricle). This leads to a transformation of a cyclic-pulsatile blood flow into a continuous-phasic flow, which is generally referred to as the "wind-bowl function". During the aging process - but also under the influence of various factors, in particular the classic cardiovascular risk factors already mentioned - there is an increase in arterial vascular stiffness or a loss of vascular elasticity. As a result, various morphological and functional changes on the vessel wall can be observed. The most important structural degenerations include progressive vascular calcification, which mainly affects the tunica media, fragmentation of the elastic lamellae in the tunica media (middle muscle layer of the vessel wall) and the increase of collagen fibers in the tunica adventitia of the large arteries of the elastic type. In the area of the muscular-arteriolar vessels, the loss of endothelial function represents a substantial functional impairment of the arterial pathway.
Die Zunahme der Gefäßsteifigkeit führt zu charakteristischen Veränderungen der Hämodynamik: Mit Abnahme der aortalen Windkesselfunktion steigt der systolische Blutdruck. Gleichzeitig sinkt der diastolische Blutdruck als Folge der verminderten Retraktionskraft der Aorta und einer Zunahme der Herzinsuffizienz. Diese Veränderungen werden verstärkt durch die Verlagerung der reflektierten Pulswelle aus der Diastole in die Systole, welche infolge der schnelleren Pulswellengeschwindigkeit früher einfällt. Die zugrundeliegenden Veränderungen sind zudem physiologisch insbesondere im Rahmen des Alterungsprozesses zu beobachten. Der Pulsdruck als Differenz zwischen dem systolischen und diastolischem Blutdruck zeigt konsekutiv eine altersabhängige exponentielle Zunahme und ist eng mit der Gefäßsteifigkeit assoziiert. Klinisch fuhren die mit Zunahme der Gefäßsteifigkeit auftretenden hämody- namischen Veränderungen als Folge der Arteriosklerose zu einer Erhöhung des Schlaganfallrisikos, zu einer Zunahme der kardialen Nachlast mit vermehrtem myokardialen Sauerstoffverbrauch in linksventrikulärer Hypertonie und zu einer Abnahme der koronaren Perfusion. Diese hämodynamischen Veränderungen tragen zur Steigerung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität bei. The increase in vascular stiffness leads to characteristic changes in the hemodynamics: As the aortic vesicular function decreases, the systolic blood pressure increases. At the same time, diastolic blood pressure decreases as a result of decreased aortic retraction force and increased heart failure. These changes are amplified by the shift of the reflected pulse wave from the diastole to the systole, which occurs earlier due to the faster pulse wave velocity. In addition, the underlying changes can be observed physiologically, especially in the context of the aging process. The pulse pressure, as the difference between the systolic and diastolic blood pressure, consecutively shows an age-related exponential increase and is closely associated with vascular stiffness. Clinically, hemodynamic changes associated with increased vascular stiffness as a result of arteriosclerosis increased the risk of stroke, increased cardiac afterload with increased myocardial oxygen consumption in left ventricular hypertension, and decreased coronary perfusion. These hemodynamic changes contribute to increasing cardiovascular morbidity and mortality.
Weiterhin konnte in einer Studie mit terminal niereninsuffizienten Patienten gezeigt werden, dass mit Zunahme der Pulswellengeschwindigkeit die Morta- lität der Patienten deutlich ansteigt (Verdopplung der Mortalität bei Steigerung der Pulswellengeschwindigkeit um 2 m/s). Furthermore, it could be shown in a study with patients with terminal kidney failure that the increase of the pulse wave velocity significantly increases the mortality of the patients (doubling of the mortality with increase of the pulse wave velocity by 2 m / s).
Die Arteriosklerose stellt folglich ein wesentliches klinisches Problem dar. Es sind bereits mehrere Risikofaktoren bekannt, die zu einer gesteigerten Arteriosklerose führen können. Dabei handelt es sich insbesondere um arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus sowie ein Alter über 70 Jahre. Darüber hinaus kann beobachtet werden, dass das Vorliegen einer Niereninsuffizienz einen sehr wesentlichen Risikofaktor für die Bildung von vaskulären Verkalkungen und somit für die Ausbildung einer Arteriosklerose darstellt, wobei das Risiko mit dem Grad der Niereninsuffizienz zunimmt. So zeigen z. B. computerto- mografische Studien eine erhöhte Calciumablagerung in Koronargefäßen von Patienten mit nur geringer Nierendysfunktion, was auf eine sehr frühe Umbildung bzw. Einflussnahme einer Nierenfehlfiinktion auf die Ausbildung einer Arteriosklerose hindeutet. Arteriosclerosis is therefore a major clinical problem. Several risk factors are already known that can lead to increased arteriosclerosis. These are, in particular, arterial hypertension, diabetes mellitus and an age over 70 years. In addition, it can be observed that the presence of renal insufficiency is a very significant risk factor for the formation of vascular calcifications and thus for the development of arteriosclerosis, the risk increasing with the degree of renal insufficiency. To show z. For example, computed tomography studies show an increased calcium deposition in coronary vessels of patients with only low renal dysfunction, which indicates a very early remodeling or influence of a renal failure on the development of arteriosclerosis.
Bei unter Niereninsuffizienz leidenden Personen geht eine Hyperphosphatä- mie oftmals mit einer Hypercalcämie, also einer Erhöhung der Calciumkonzentration bzw. des Calciumspiegels im Blut, einher. Die diesbezüglichen Zu- sammenhänge können darin gesehen werden, dass der die Phosphat- bzw. Calciumkonzentration im Blut regulierende Hormonkreis gestört ist: Im all- gemeinen ist das in der Nebenschilddrüse gebildete Parathormon (PTH) für eine Regulation von Phosphat und Calcium im Blut verantwortlich, indem es über Veränderungen der Nierenfunktion die Ausscheidung von Phosphat bzw. Calcium reguliert. Bei Personen mit Niereninsuffizienz kann eine entsprechende Phosphatausscheidung jedoch nicht in ausreichendem Maße bewerkstelligt werden, und auch im Rahmen einer Dialyse ist die Phosphatentfernung aus dem Blut mitunter eingeschränkt. Als Folge der erhöhten Phosphatkonzentration im Blut wird jedoch wiederum die vermehrte Bildung und Freisetzung des Parathormons induziert. Ein Anstieg der Konzentration des Parathormons im Blut bewirkt insbesondere durch Aktivierung von für die Resorption von Knochensubstanz verantwortlichen Osteoklasten eine Calcium- freisetzung aus den Knochen, so dass der Calciumspiegel im Blut steigt. Entsprechend liegt bei unter Niereninsuffizienz leidenden Patienten bzw. Dialysepatienten neben einer Hyperphosphatämie häufig auch eine Hypercalcämie vor. Eine erhöhte Calciumkonzentration im Blut kann jedoch zur Bildung von unerwünschten Ablagerungen in den Blutgefäßen und anderen Geweben führen, so dass auch die Gefahr für Erkrankungen des Herz/Kreislauf-Systems zunimmt. In persons with renal insufficiency, hyperphosphatemia is often accompanied by hypercalcaemia, ie an increase in the calcium concentration or the calcium level in the blood. The related interrelations can be seen in the fact that the hormone cycle regulating the phosphate or calcium concentration in the blood is disturbed. The parathyroid hormone (PTH), which is commonly found in the parathyroid gland, is responsible for the regulation of phosphate and calcium in the blood by regulating the excretion of phosphate or calcium through changes in kidney function. In persons with renal insufficiency, however, an adequate excretion of phosphate can not be accomplished to a sufficient extent, and also in the context of dialysis, the phosphate removal from the blood is sometimes limited. However, as a result of the increased phosphate concentration in the blood, the increased formation and release of the parathyroid hormone is again induced. An increase in the concentration of the parathyroid hormone in the blood causes a release of calcium from the bones, in particular by activating osteoclasts responsible for the absorption of bone substance, so that the calcium level in the blood rises. Accordingly, patients suffering from renal insufficiency or dialysis patients often have hypercalcaemia in addition to hyperphosphatemia. Increased calcium concentration in the blood, however, can lead to the formation of undesirable deposits in the blood vessels and other tissues, so that the risk of diseases of the cardiovascular system increases.
Die wesentlichen Hauptmechanismen, welche zu einer die Basis von Arteriosklerose bildenden vaskulären Ratifizierung führen können, sind zum einen die Induktion der Osteogenese (Bildung von knöchernen Strukturen in der muskulären Gefäßschicht bzw. der Tunica media) sowie zum anderen der Verlust von Inhibitoren der Mineralisierung. Das normale Gleichgewicht zwischen Induktion einerseits und Inhibierung andererseits ist unter chronischem Nierenversagen, Diabetes mellitus und im Alter dysreguliert. Auch oxidati- vem Stress wird eine gewisse Einflussnahme auf die Entstehung bzw. Ausbildung einer Arteriosklerose zugesprochen. The main mechanisms which can lead to a vascular ratification that forms the basis of arteriosclerosis are, on the one hand, the induction of osteogenesis (formation of bony structures in the muscular vascular layer or the tunica media) and, on the other hand, the loss of inhibitors of mineralization. The normal balance between induction on the one hand and inhibition on the other is dysregulated in chronic renal failure, diabetes mellitus and in old age. Also, oxidative stress is said to exert some influence on the development or development of arteriosclerosis.
Eine besondere Form der Arterienverkalkung bzw. Arteriosklerose ist die so genannte Mediasklerose, bei welcher die Muskelschicht bzw. die Media der betroffenen Arterien sehr stark verkalkt bzw. verknöchert. Häufige Ursachen für eine Mediasklerose sind die Zuckerkrankheit und hochgradige sowie chronische Nierenschäden. Zusammenfassend wird unter einer Arteriosklerose, synonym bzw. umgangssprachlich auch als Arterienverkalkung oder Arterienverhärtung bezeichnet, im Allgemeinen eine Systemerkrankung der Arterien verstanden, welche von der Atherosklerose zu differenzieren ist und welche mit der Ablagerung von Blutfetten, Thromben, Bindegewebe und maßgeblich auch Kalk in den Gefäßwänden einhergeht. Bei einer Arteriosklerose handelt es sich somit insbesondere um eine bindegewebsspezifische Verhärtung. A special form of arteriosclerosis or atherosclerosis is the so-called mediasclerosis, in which the muscle layer or the media of the affected arteries calcified very strongly or ossified. Common causes of medial sclerosis are diabetes and high grade and chronic kidney damage. In summary, arteriosclerosis, synonymously or colloquially also referred to as arteriosclerosis or arterial hardening, is generally understood as a systemic disease of the arteries, which is to be differentiated from atherosclerosis and which involves the deposition of blood lipids, thrombi, connective tissue and, crucially, lime in the vessel walls accompanied. Arteriosclerosis is thus in particular a connective tissue-specific hardening.
Die Arteriosklerose ist im Allgemeinen von der Atherosklerose medizinisch zu trennen. Eine Atherosklerose fokussiert auf histologische Veränderungen insofern, als hierunter auch Veränderungen der Zellen der inneren Gefäßwand bzw. Intima fallen, welche auch als so genannte Plaques bezeichnet werden. Als Folge der Atherosklerose können sich an den betroffenen Gefäßabschnitten Engstellen und Verschlüsse bilden. Die Gefäßwand kann als Folge der A- therosklerose auch derart geschwächt werden, dass eine Ausweitung und somit ein Aneurysma resultieren kann. Häufige und bedeutsame Folgen einer Atherosklerose sind der Schlaganfall, insbesondere wenn die großen Halsarterien (Arteria carotis communis, Arteria carotis interna) getroffen sind, der Herzinfarkt, wenn sich Herzkranzgefäße zusetzen, die Erweiterung der Bauchschlagader (Aortenaneurysma) und die arterielle Verschlusskrankheit der Beine. Arteriosclerosis is generally medically distinct from atherosclerosis. Atherosclerosis focuses on histological changes insofar as it also includes changes in the cells of the inner vessel wall or intima, which are also referred to as plaques. As a result of atherosclerosis, bottlenecks and occlusions may form on the affected vessel segments. The vessel wall can also be weakened as a result of the A-sclerosis so that an expansion and thus an aneurysm can result. Common and significant consequences of atherosclerosis are stroke, especially when the large cervical arteries (common carotid artery, internal carotid artery) are hit, the myocardial infarction, when coronary vessels clog, the abdominal aortic vein (aortic aneurysm) and the arterial occlusive disease of the legs.
Eine Arteriosklerose fokussiert auf einen physiologischen Alterungsprozess einer Arterie, während eine Atherosklerose die Ausbildung eines pathologischen Atheroms betont, welches mitunter eine Stenose verursachen kann. Arteriosclerosis focuses on a physiological aging process of an artery, while atherosclerosis emphasizes the formation of a pathological atheroma, which can sometimes cause a stenosis.
Vor dem zuvor ausgeführten Hintergrund liegen im Stand der Technik zahlreiche therapeutische Ansätze vor, welche darauf abzielen, eine übermäßige Kalzifizierung der Gefäßwandung und somit den Verlauf einer Arteriosklerose zu beeinflussen: Prior to the background outlined above, the art has numerous therapeutic approaches aimed at influencing excessive calcification of the vessel wall and thus the course of arteriosclerosis:
Was die im Stand der Technik bislang bekannte medizinische Therapie der Arteriosklerose anbelangt, so kann im Rahmen einer medikamentösen bzw. nichtinvasiven Therapie auf die Senkung des Bluthochdrucks unter Einsatz beispielsweise von ACE-Hemmern, Diuretika, ATI -Rezeptorblockern, Betablockern sowie Calciumantagonisten zurückgegriffen werden. Gleichermaßen ist eine Senkung des Cholesterinspiegels sowie der Konzentration an Triglyceriden möglich, wobei hier Statine, Polyphenole, Omega-3- Fettsäureethylester sowie Nicotinsäure zum Einsatz kommen. Gleichermaßen kann ein therapeutischer Ansatz in der Gerinnungshemmung des Bluts gese- hen werden. Diesbezüglich kommen im Stand der Technik beispielsweise Acetylsalicylsäure, Clopidogrel sowie Dipyridamol zum Einsatz. Auch eine medikamentöse Therapie von das Risiko der Ausbildung einer Arteriosklerose erhöhenden (Grund-)Erkrankungen kommt im Stand der Technik in Betracht. Im Rahmen einer invasiven Therapie kann zudem beispielsweise auf Bypass- Operationen oder auf eine Aufweitung des betroffenen Gefäßabschnitts mittels Ballondilatation oder Stent zurückgegriffen werden. Die im Stand der Technik bekannten Therapieansätze sind jedoch mitunter nicht im ausreichenden Maße wirksam, da sie oftmals unspezifisch sind, und sind zudem gegebenenfalls mit unerwünschten Nebenwirkungen verbunden bzw. stellen eine große Belastung für den Körper des Patienten dar. As far as the medical therapy of atherosclerosis hitherto known in the prior art can be used as part of a drug or non-invasive therapy on the reduction of hypertension using, for example, ACE inhibitors, diuretics, ATI receptor blockers, beta-blockers and calcium antagonists. equally It is possible to reduce cholesterol and triglycerides, using statins, polyphenols, omega-3 fatty acid ethyl esters and nicotinic acid. Similarly, a therapeutic approach to the anticoagulation of the blood can be seen. In this regard, for example, acetylsalicylic acid, clopidogrel and dipyridamole are used in the prior art. Even a drug therapy of the risk of developing arteriosclerosis-increasing (basic) diseases comes into consideration in the prior art. In the context of invasive therapy, for example, bypass operations or widening of the affected vessel section by means of balloon dilatation or stent can be used. However, the therapeutic approaches known in the art are sometimes not sufficiently effective, since they are often unspecific, and are also possibly associated with undesirable side effects or represent a major burden on the body of the patient.
Bisher gibt es auch kaum therapeutische Ansätze, um arteriosklerotische Veränderungen der Gefäße kausal zu behandeln. Bisher hat man die Arteriosklerose mit der Gefäßkalzifizierung maßgeblich für eine passive Störung gehalten. Störungen des Calciumphosphathaushaltes, die regelhaft bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auftreten, wurden unter anderem entscheidend als Ursache betrachtet. Vor allem eine erhöhte Phosphatretention bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde ursächlich mit der Gefäßkalzifizierung in Verbindung gebracht. Daher wurden bisher maßgeblich nur medikamentöse Therapien getestet, die einen Einfluss auf den Calcium/Phosphat-Haushalt aufweisen. Vor allem die Aufnahme von Phosphat aus der Nahrung durch so genannte Phosphataufhahmehemmer wurde getestet und auch der Erfolg auf das kardiovaskuläre Überleben der Patienten untersucht. Hier zeigen sich jedoch nur marginale Effekte auf das kardiovaskuläre Überleben. Da aber zunehmend die Pathomechanismen für die Arteriosklerose bekannt werden und vor allem auch andere Faktoren eine hohe Bedeutung spielen, ist die These, dass Störungen des Calciumphosphathaushalts für die Arteriosklerose von entscheidender Bedeutung sind, zumindest infrage gestellt werden. Die WO 2007/047969 AI betrifft die Beeinflussung eines inflammatorischen Zytokins, nämlich Interleukin-1 (IL-1), unter Verwendung spezieller Inhibitoren. Hierzu sollen beispielsweise spezielle Rezeptorantagonisten, Antikörper und dergleichen eingesetzt werden, wodurch die vaskuläre Kalzifizierung verringert werden soll. Die angeführten Substanzen sind jedoch zum einen nur unter Einsatz kostenintensiver Verfahren herzustellen. Zum anderen ist die Applikation der in Rede stehenden Substanzen nicht immer unproblematisch, insbesondere auch im Hinblick auf etwaige Nebenwirkungen, zumal Interleu- kin- 1 nicht spezifisch für das Vorliegen einer vaskulären Kalzifizierung ist So far, there are hardly any therapeutic approaches to treat arteriosclerotic changes of the vessels causally. So far, arteriosclerosis with vascular calcification has been considered a major contributor to passive disorder. Disorders of the calcium phosphate balance, which regularly occur in patients with impaired renal function, were among other factors considered crucial as a cause. Above all, increased phosphate retention in patients with renal insufficiency has been causally linked to vascular calcification. Therefore, only drug therapies that have an impact on the calcium / phosphate balance have been tested so far. Above all, the uptake of phosphate from the diet by so-called phosphate uptake inhibitors was tested and the success on the cardiovascular survival of the patients was examined. Here, however, only marginal effects on cardiovascular survival. However, as the pathomechanisms for atherosclerosis become increasingly known and, above all, other factors play a major role, the thesis that disorders of the calcium phosphate balance are of crucial importance for arteriosclerosis is at least questioned. WO 2007/047969 AI relates to the influence of an inflammatory cytokine, namely interleukin-1 (IL-1), using specific inhibitors. For this purpose, for example, special receptor antagonists, antibodies and the like are to be used, whereby the vascular calcification should be reduced. However, the listed substances are firstly only be produced using cost-intensive methods. On the other hand, the application of the substances in question is not always unproblematic, especially with regard to possible side effects, especially as interleukin-1 is not specific for the presence of vascular calcification
Weiterhin betrifft die WO 2006/102061 A2 die Verwendung von kalzimimeti- schen Zusammensetzungen zur Behandlung von vaskulärer Kalzifizierung, wobei diesbezüglich spezielle Substanzen eingesetzt werden sollen, welche mit für Calcium spezifischen Rezeptoren interagieren. Auch ein derartiger Therapieansatz führt nicht immer zu optimalen Behandlungserfolgen. Furthermore, WO 2006/102061 A2 relates to the use of calcimimetic compositions for the treatment of vascular calcification, in which context special substances are to be used which interact with receptors specific for calcium. Even such a therapeutic approach does not always lead to optimal treatment success.
Darüber hinaus betrifft die WO 97/38689 AI eine pharmazeutische Zusammensetzung auf Basis von enterisch überzogenem Mycophenolatsalz. Die in Rede stehende Zusammensetzung soll zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen bzw. im Rahmen von Organtransplantationen eingesetzt werden. Furthermore, WO 97/38689 A1 relates to a pharmaceutical composition based on enteric coated mycophenolate salt. The composition in question is to be used for the treatment of autoimmune diseases or in the context of organ transplants.
Schließlich betrifft die EP 0 281 713 AI Morpholinoethylester von Mycophe- nolsäure, wobei diesbezüglich auf die Verwendung zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, Tumoren, rheumatoider Arthritis und dergleichen abgestellt wird. Finally, EP 0 281 713 A1 relates to morpholinoethyl esters of mycophenolic acid, the use being directed in this connection to the treatment of autoimmune diseases, tumors, rheumatoid arthritis and the like.
Mycophenolsäure bzw. Vertreter der zugrundeliegenden Substanzklasse werden in der Therapie bislang maßgeblich nur nach solider Organtransplantation im Rahmen einer immunsuppressiven Therapie eingesetzt. Auch bei einigen autoimmunologischen Krankheiten wird Mycophenolsäure in der Therapie eingesetzt. Eine spezielle Verwendung von Mycophenolsäure bzw. deren Salzen oder Estern für das sehr spezielle medizinische Gebiet der Gefäßerkrankungen ist bislang im Stand der Technik weder erkannt noch beschrieben worden. Daher liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, einen pharmazeutischen Wirkstoff bzw. eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, welcher bzw. welche sich zur kurativen bzw. prophylaktischen Behandlung von Gefäßerkrankungen eignet und welcher bzw. welche die zuvor geschilderten Nachteile des Standes der Technik zumindest weitgehend vermeidet oder aber wenigstens abschwächt, wobei der pharmazeutische Wirkstoff bzw. die pharmazeutische Zubereitung bei guter Wirksamkeit leicht zu applizieren sein soll und wobei zudem eine gute Verträglichkeit gewährleistet sein soll. Mycophenolic acid or representatives of the underlying substance class are used in therapy so far only after solid organ transplantation in the context of immunosuppressive therapy. Mycophenolic acid is also used in therapy in some autoimmune diseases. A specific use of mycophenolic acid or its salts or esters for the very special medical field of vascular diseases has hitherto not been recognized or described in the prior art. The present invention is therefore based on the object of providing a pharmaceutical active substance or a pharmaceutical composition which is or is suitable for the curative or prophylactic treatment of vascular diseases and which or at least largely avoids the disadvantages of the prior art described above or but at least weakens, with the pharmaceutical active substance or the pharmaceutical preparation should be easy to apply with good efficacy and in addition, a good compatibility should be guaranteed.
Insbesondere liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, einen effizienten pharmazeutischen Wirkstoff bzw. eine effiziente pharmazeutische Zubereitung bereitzustellen, welche bei gleichzeitig guter Verträglichkeit eine hohe Wirksamkeit in Bezug auf Gefäßerkrankungen auf Basis von Arteriosklerose, Atherosklerose und vaskulärer Kalzifizierung, insbesondere Arteriosklerose, aufweist. Dabei soll insbesondere - bei gleichzeitig guter Wirksamkeit - auch die Verträglichkeit des in Rede stehenden pharmazeutischen Wirkstoffs bzw. der pharmazeutischen Zubereitung im Hinblick auf etwaige Begleiterkrankungen bzw. die Gefäßerkrankung hervorrufenden Erkrankungen, wie beispielsweise Niereninsuffizienz oder dergleichen, hoch sein, so dass die mitunter vorliegende Grunderkrankung durch die erfindungsgemäße Applikation nicht negativ beeinträchtigt bzw. verstärkt wird. In particular, the object of the present invention is to provide an efficient pharmaceutical active ingredient or an efficient pharmaceutical preparation which, while having good compatibility, has a high activity with respect to vascular diseases based on arteriosclerosis, atherosclerosis and vascular calcification, in particular atherosclerosis. In particular, the tolerability of the pharmaceutical active ingredient or of the pharmaceutical preparation in question should also be high with regard to possible comorbidities or diseases causing the vascular disease, such as, for example, renal insufficiency or the like, so that the occasionally present underlying disease is not negatively affected or enhanced by the application of the invention.
Zur Lösung der zuvor geschilderten Aufgabe schlägt die vorliegende Erfindung - gemäß einem ersten Erfindungsaspekt - einen pharmazeutischen Wirkstoff zur kurativen bzw. prophylaktischen Behandlung von Gefäßerkrankungen bzw. zur Verwendung bei der kurativen und/oder prophylaktischen Behandlung von Gefäßerkrankungen gemäß Anspruch 1 vor, wobei es sich bei dem pharmazeutischen Wirkstoff um Mycophenolsäure bzw. deren pharmakologisch wirksame und/oder physiologisch verträgliche Salze oder Ester sowie deren Mischungen oder Kombinationen handelt; weitere, insbesondere bevorzugte und/oder vorteilhafte Ausgestaltungen dieses Erfindungsaspekts sind Gegenstand der diesbezüglichen Unteransprüche. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist eine Verwendung des pharmazeutischen Wirkstoffs in Form von Mycophenolsäure bzw. deren pharmakologisch wirksamen bzw. physiologisch verträglichen Salzen oder Estern sowie deren Mischungen oder Kombinationen zur kurativen bzw. prophylaktischen Behandlung von Gefaßerkrankungen bzw. zur Herstellung einer diesbezüglichen pharmazeutischen Zubereitung gemäß Anspruch 15. Weitere, insbesondere bevorzugte und/oder vorteilhafte Ausgestaltungen dieses Erfindungsaspekts sind Gegenstand der diesbezüglichen Unteransprüche. To solve the above-described problem, the present invention proposes - according to a first aspect of the invention - a pharmaceutical agent for curative or prophylactic treatment of vascular diseases or for use in the curative and / or prophylactic treatment of vascular disease according to claim 1, wherein it the active pharmaceutical ingredient is mycophenolic acid or its pharmacologically active and / or physiologically tolerable salts or esters and mixtures or combinations thereof; Further, particularly preferred and / or advantageous embodiments of this aspect of the invention are the subject of the relevant subclaims. Another object of the present invention - according to a second aspect of the present invention - is a use of the pharmaceutical active substance in the form of mycophenolic acid or its pharmacologically active or physiologically acceptable salts or esters and their mixtures or combinations for curative or prophylactic treatment of vascular diseases or for the preparation of a pharmaceutical preparation according to claim 15. Further, particularly preferred and / or advantageous embodiments of this aspect of the invention are the subject of the relevant subclaims.
Schließlich ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung - eine pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 30, welche den in Rede stehenden pharmazeutischen Wirkstoff enthält; weitere, insbesondere bevorzugte und/oder vorteilhafte Ausgestaltungen dieses Erfindungsaspekts sind Gegenstand der diesbezüglichen Unteransprüche. Finally, another object of the present invention - according to a third aspect of the present invention - a pharmaceutical preparation according to claim 30, which contains the pharmaceutical active in question; Further, particularly preferred and / or advantageous embodiments of this aspect of the invention are the subject of the relevant subclaims.
Es versteht sich von selbst, dass besondere Ausgestaltungen und Ausführungsformen, welche nur im Zusammenhang mit einem Erfindungsaspekt beschrieben sind, auch in Bezug auf die anderen Erfindungsaspekte entsprechend gelten, auch ohne dass dies ausdrücklich beschrieben ist. It goes without saying that particular embodiments and embodiments, which are described only in connection with an aspect of the invention, also apply correspondingly in relation to the other aspects of the invention, even if this is not expressly described.
Bei allen nachstehend genannten relativen bzw. prozentualen, insbesondere gewichtsbezogenen Mengenangaben ist zu beachten, dass diese Angaben in Bezug auf die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung vom Fachmann derart auszuwählen bzw. zu kombinieren sind, dass in der Summe - gegebenenfalls unter Einbeziehung weiterer Komponenten bzw. Inhaltsstoffe bzw. Zusatzstoffe bzw. Bestandteile, insbesondere wie nachfolgend definiert - stets 100 % bzw. 100 Gew.-% resultieren. Dies versteht sich für den Fachmann aber von selbst. For all of the relative or percentage, in particular weight-related quantities given below, it should be noted that these details relating to the pharmaceutical preparation according to the invention are to be selected or to be combined by the person skilled in the art in such a way that, if appropriate, other components or ingredients or substances are used Additives or ingredients, in particular as defined below - always 100% or 100 wt .-% result. This is understood by the skilled person but by itself.
Im Übrigen gilt, dass der Fachmann - insbesondere anwendungsbezogen oder einzelfallbedingt - von den nachfolgend angeführten Mengenangaben abweichen kann, ohne dass er den Rahmen der vorliegenden Erfindung verlässt. Der Begriff "pharmazeutische Zubereitung" - synonym bisweilen auch als "pharmazeutische Zusammensetzung", "pharmazeutische Formulierung" etc. bezeichnet - ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung sehr breit zu verstehen und umfasst jede Art von möglicher pharmazeutischer Zubereitung, Zusammensetzung oder Kombination, insbesondere Arzneimittel bzw. Pharmaka als solche, aber auch so genannte Medizinprodukte, homöopathische Mittel oder dergleichen. Incidentally, the person skilled in the art may deviate from the quantitative information given below, in particular as regards the application or the individual case, without departing from the scope of the present invention. The term "pharmaceutical preparation" - synonymously sometimes also referred to as "pharmaceutical composition", "pharmaceutical formulation", etc. - is to be understood very broadly in the context of the present invention and includes any type of possible pharmaceutical preparation, composition or combination, in particular pharmaceutical or Pharmaceuticals as such, but also so-called medical devices, homeopathic remedies or the like.
Die Anmelderin hat nun in überraschender Weise herausgefunden, dass die zuvor geschilderte, der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Aufgabe dadurch gelöst werden kann, dass die sehr spezielle Wirksubstanz Mycophe- nolsäure [= MPA bzw. (E)-6-(4-Hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-l,3- dihydroisobenzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-ensäure] oder deren pharmakologisch wirksame und/oder physiologisch verträgliche Salze oder Ester sowie deren Mischungen oder Kombinationen als pharmazeutischer Wirkstoff zur gezielten Behandlung von Gefäßerkrankungen, und zwar insbesondere von im Zusammenhang mit einer gesteigerten bzw. übermäßigen Kalzifizierung der Gefäße stehenden Gefäßerkrankungen, wie Arteriosklerose, verwendet werden kann. The Applicant has now surprisingly found that the above-described object of the present invention can be achieved by the fact that the very special active substance mycophenolic acid [= MPA or (E) -6- (4-hydroxy-6-) Methoxy-7-methyl-3-oxo-l, 3-dihydroisobenzofuran-5-yl) -4-methylhex-4-enoic acid] or their pharmacologically active and / or physiologically acceptable salts or esters and mixtures or combinations thereof as a pharmaceutical active targeted treatment of vascular diseases, and in particular related to an increased or excessive calcification of vessels vascular diseases such as arteriosclerosis can be used.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem e r s t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist somit der pharmazeutischer Wirkstoff, welcher ausgewählt ist aus Mycophenolsäure [= MPA bzw. (E)-6-(4-Hydroxy-6- methoxy-7-methyl-3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-4-methylhex-4- ensäure] oder deren pharmakologisch wirksamen und/oder physiologisch verträglichen Salzen oder Estern sowie deren Mischungen oder Kombinationen, zur kurativen und/oder prophylaktischen Behandlung von Gefäßerkrankungen bzw. zur Verwendung bei der kurativen und/oder prophylaktischen Behandlung von Gefäßerkrankungen. The present invention - according to a first aspect of the present invention - is thus the pharmaceutical active substance which is selected from mycophenolic acid [= MPA or (E) -6- (4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-) oxo-l, 3-dihydroisobenzofuran-5-yl) -4-methylhex-4-enoic acid] or their pharmacologically active and / or physiologically acceptable salts or esters and mixtures or combinations thereof, for the curative and / or prophylactic treatment of vascular diseases or for use in the curative and / or prophylactic treatment of vascular disease.
Die vorliegende Erfindung ist mit einer Vielzahl von Vorteilen, Verbesserungen und Besonderheiten verbunden, welche die vorliegende Erfindung gegenüber dem Stand der Technik auszeichnen: Im Rahmen der vorliegenden Erfindung konnte erstmals gezeigt werden, dass Mycophenolsäure bzw. deren pharmakologisch wirksamen und physiologisch verträgliche Salze oder Ester eine hervorragende prophylaktische bzw. kurative Wirksamkeit im Hinblick auf die Behandlung von Gefäßerkrankungen aufweisen, wobei es sich hierbei insbesondere um solche Gefäßerkrankungen handelt, welche mit einer übermäßigen Kalzifizierung der Gefäßwandung, wie z. B. Arteriosklerose oder der Mediasklerose (und dies insbesondere im Zusammenhang renalen Grunderkrankungen, wie Niereninsuffizienz), einhergehen. Insbesondere konnte im Rahmen der vorliegenden Erfindung aufgezeigt werden, dass Mycophenolsäure bzw. die in Rede stehenden Salze oder Ester die vaskuläre Kalizifizierung vermindern bzw. das Auftreten einer solchen vaskulären Kalzifizierung verhindern oder herauszögern können. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist in diesem Zusammenhang völlig überraschend gefunden worden, dass Mycophenolsäure bzw. die in Rede stehenden Salze oder Ester auch einen hemmenden Einfluss auf die Progression von Gefäßerkrankungen aufweist. Insbesondere ist völlig überraschend gefunden worden, dass Mycophenolsäure bzw. die entsprechenden Salze bzw. Ester auch einen hemmenden Einfluss auf die Arterioskleroseprogression bzw. -entstehung besitzt. The present invention is associated with a variety of advantages, improvements and particularities which distinguish the present invention from the prior art: In the context of the present invention, it has been possible for the first time to show that mycophenolic acid or its pharmacologically active and physiologically tolerable salts or esters have outstanding prophylactic or curative activity with regard to the treatment of vascular diseases, in which case vascular diseases in particular are involved with excessive calcification of the vessel wall, such. As arteriosclerosis or the Mediasclerosis (and this in particular in connection with renal underlying diseases, such as renal insufficiency), go along. In particular, it has been found in the context of the present invention that mycophenolic acid or the salts or esters in question can reduce the vascular calcification or prevent or delay the occurrence of such a vascular calcification. In the context of the present invention, it has been found, in this context, completely surprising that mycophenolic acid or the salts or esters in question also have an inhibiting effect on the progression of vascular diseases. In particular, it has been found, completely surprisingly, that mycophenolic acid or the corresponding salts or esters also has an inhibitory effect on the progression or formation of atherosclerosis.
In diesem Zusammenhang hat die Anmelderin nicht zuletzt aufgrund ihrer intensiven Forschungs- und Entwicklungsarbeit in völlig überraschender Weise herausgefunden, dass - ohne sich auf diese Theorie beschränken zu wollen - Mycophenolsäure bzw. die in Rede stehenden Salze bzw. Ester mitunter auch die Transformation bzw. Differenzierung von glatten Gefäßmuskelzellen in einen Osteoblasten-ähnlichen (Zell-)Typ blockiert bzw. verringert, was einen positiven Einfluss auf die Verminderung bzw. Verringerung der Kalzifizierung der betroffenen Gefäßwandung hat. Erfindungsgemäß setzt die Mycophenolsäure somit an einer zentralen Stelle der Entstehung von Gefäßerkrankungen an, was mit einer guten Wirksamkeit einhergeht. In this context, the applicant has discovered, not least because of their intensive research and development work in a completely surprising way that - without wishing to be limited to this theory - mycophenolic acid or the salts or esters in question sometimes the transformation or differentiation of vascular smooth muscle cells into an osteoblast-like (cell) type, which has a positive influence on the reduction of the calcification of the affected vessel wall. According to the invention, the mycophenolic acid thus starts at a central point of the formation of vascular diseases, which is associated with good efficacy.
Darüber hinaus - gleichermaßen ohne sich auf diese Theorie beschränken zu wollen - führt Mycophenolsäure bzw. die in Rede stehenden Salze oder Ester im Rahmen der gezielten erfindungsgemäßen Verwendung im Rahmen eines therapeutischen bzw. kurativen Ansatzes zur Behandlung von Gefäßerkrankungen, insbesondere von Arteriosklerose bzw. von mit übermäßiger vaskulä- rer Kalzifizierung einhergehenden Gefäßerkrankungen, auch auf Basis einer antioxidativen Wirkung zu einer Verbesserung bzw. zu einem Hinauszögern des Auftretens der in Rede stehenden Gefaßerkrankungen. In diesem Zusammenhang zeigen aktuelle Forschungsergebnisse, dass auch oxidative Stoffwechselvorgänge einen erheblichen Anteil an der Ausbildung einer Gefäßerkrankung, insbesondere Arteriosklerose, aufweisen können. In diesem Zusammenhang kann Mycophenolsäure - ohne sich auf diese Theorie beschränken zu wollen - eine positive Wirkung im Hinblick auf die Verringerung von oxidativem Stress insofern zugesprochen werden, als Mycophenolsäure den zugrundeliegenden oxidativen Stress insbesondere mitunter durch Hemmung einer membranständigen LADPH-Oxidase zu verhindern imstande ist. In addition - albeit without wishing to be limited to this theory - mycophenolic acid or the salts or esters in question in the context of the targeted use according to the invention in the context of a therapeutic or curative approach for the treatment of vascular diseases, in particular atherosclerosis or with excessive vascular disease vascular diseases associated with calcification, also on the basis of an antioxidative effect to an improvement or to a delay in the occurrence of the vascular disorders in question. In this context, current research results show that oxidative metabolic processes can also contribute significantly to the development of vascular disease, especially arteriosclerosis. In this context, without wishing to be limited to this theory, mycophenolic acid can be attributed a positive effect with regard to the reduction of oxidative stress insofar as mycophenolic acid is able to prevent the underlying oxidative stress, in particular sometimes by inhibiting a membrane-bound LADPH oxidase.
In diesem Zusammenhang kann der gezielten Verwendung von Mycophenolsäure zur Behandlung von Gefäßerkrankungen somit gewissermaßen eine doppelte Wirksamkeit zugesprochen werden, nämlich Einfluss auf die Bildung Osteoblasten-ähnlicher Zelltypen einerseits und Verringerung von oxidativem Stress andererseits, was insgesamt zu einer hervorragenden Wirksamkeit im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung fuhrt. In this context, the targeted use of mycophenolic acid for the treatment of vascular diseases can be attributed to a degree of dual effectiveness, namely influence on the formation osteoblast-like cell types on the one hand and reducing oxidative stress on the other hand, which leads to an overall excellent efficacy in the context of the inventive use ,
Darüber hinaus zeichnet sich die erfindungsgemäße Verwendung des pharmazeutischen Wirkstoffs auf Basis von Mycophenolsäure auch dadurch aus, dass etwaige, der Gefäßerkrankung zugrundeliegende Erkrankungen, wie renale Erkrankungen, insbesondere Niereninsuffizienz, durch Verabreichung bzw. Applikation der Wirksubstanz nicht nachteilig beeinflusst werden, so dass es diesbezüglich zu keiner Verschlechterung des zugrundeliegenden Krankheitsbildes kommt. In addition, the inventive use of the pharmaceutical active substance based on mycophenolic acid also characterized by the fact that any underlying diseases of the vascular disease, such as renal diseases, especially renal failure, are not adversely affected by administration or application of the active substance, so it in this regard no deterioration of the underlying clinical picture comes.
Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingesetzte Wirksubstanz auf Basis von Mycophenolsäure weist im Allgemeinen eine gute bzw. akzeptable Verträglichkeit auf, was auch mit einem geringen Maß an Nebenwirkungen einhergeht. Auch vor diesem Hintergrund eignet sich der erfindungsgemäß eingesetzte pharmazeutische Wirkstoff auf Basis von Mycophenolsäure in hervorragendem Maße für einen prophylaktischen bzw. einen längeren Behandlungseinsatz beim Vorliegen einer chronischen Erkrankung. Insbesondere handelt es sich bei der erfindungsgemäß eingesetzten Mycophenolsäure um eine Verbindung der folgenden Formel (I): The active ingredient based on mycophenolic acid used in the context of the present invention generally has a good or acceptable tolerability, which is associated with a low level of side effects. Against this background, too, the pharmaceutical active ingredient based on mycophenolic acid used according to the invention is outstandingly suitable for a prophylactic or prolonged treatment use in the presence of a chronic disease. In particular, the mycophenolic acid used according to the invention is a compound of the following formula (I):
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001
Was den pharmazeutischen Wirkstoff weiterhin anbelangt, so kann dieser im Allgemeinen ein Salz, insbesondere ein Alkali- oder Erdalkalisalz, bevorzugt das Natriumsalz, der Mycophenolsäure sein. In diesem Zusammenhang kann der pharmazeutische Wirkstoff nach der Erfindung bzw. die erfindungsgemäß eingesetzte pharmazeutische Zubereitung bzw. Formulierung beispielsweise auf Basis des Marktprodukts Myfortic® der Fa. Novartis Pharma bereitgestellt bzw. verabreicht werden. As far as the active pharmaceutical ingredient is concerned, it may generally be a salt, in particular an alkali or alkaline earth salt, preferably the sodium salt, mycophenolic acid. In this context, the pharmaceutical agent according to the invention or used in the invention pharmaceutical composition or formulation example, on the basis of market product Myfortic ® from. Novartis Pharma can be provided or administered.
Gemäß einer erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform kann der pharmazeutische Wirkstoff ein Ester der Mycophenolsäure, insbesondere My- cophenolat-Mofetil [= MMF bzw. (E)-6-(4-Hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3- oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-ensäure-2-morpholino- ethylester], sein. In diesem Zusammenhang kann der erfindungsgemäße pharmazeutische Wirkstoff bzw. die erfindungsgemäß eingesetzte pharmazeutische Zubereitung bzw. Formulierung beispielsweise auf Basis des Marktprodukts Cellcept® der Fa. Roche Registration Ltd. bereitgestellt bzw. verabreicht werden. Weitere erfindungsgemäß einsetzbare Marktprodukte sind von der Fa. Sandoz Pharmaceuticals oder von der Fa. Teva Pharma erhältlich. According to one preferred embodiment of the invention, the active pharmaceutical ingredient may be an ester of mycophenolic acid, in particular mycophenolate mofetil [= MMF or (E) -6- (4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-5-yl) -4-methylhex-4-enoic acid 2-morpholinoethyl ester]. In this context, the pharmaceutical agent according to the invention or used in the invention pharmaceutical composition or formulation, for example, on the basis of market product Cellcept ® from can. Roche Registration Ltd. be provided or administered. Further market products which can be used according to the invention are obtainable from the company Sandoz Pharmaceuticals or from the company Teva Pharma.
Insbesondere handelt es sich bei dem erfindungsgemäß eingesetzten Ester der Mycophenolsäure um eine Verbindung der folgenden Formel (II): In particular, the ester of mycophenolic acid used according to the invention is a compound of the following formula (II):
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
Was darüber hinaus die zugrundeliegende Gefäßerkrankung anbelangt, so kann diese ausgewählt sein aus der Gruppe von Arteriosklerose, Atherosklerose und vaskulärer Kalzifizierung, vorzugsweise Arteriosklerose, insbesondere Mediasklerose. Bei der zugrundeliegenden Kalzifizierung kann es sich insbesondere um eine atherosklerotische und/oder arteriosklerotische Kalzifizierung, insbesondere arteriosklerotische Kalzifizierung, handeln. Weiterhin kann sich die zugrundeliegende vaskuläre Kalzifizierung insbesondere auf die mittlere Gefäßmuskelschicht bzw. die so genannte Media beziehen. Daher handelt es sich bei der zugrundeliegenden vaskulären Kalzifizierung insbesondere um eine mediale Kalzifizierung bzw. Mediasklerose, d. h. eine die Media des zugrundeliegenden Gefäßes betreffende Kalzifizierung bzw. Verknöcherung. Insbesondere kann es sich bei der zu therapierenden Erkrankung somit auch um eine Mediasklerose handeln, vorzugsweise um eine mit Nierenschäden bzw. Niereninsuffizienz und/oder mit einer Diabeteserkrankung einhergehende Mediasklerose. Moreover, as far as the underlying vascular disease is concerned, it may be selected from the group of arteriosclerosis, atherosclerosis and vascular calcification, preferably arteriosclerosis, in particular mediasclerosis. The underlying calcification may in particular be an atherosclerotic and / or arteriosclerotic calcification, in particular arteriosclerotic calcification. Furthermore, the underlying vascular calcification can refer in particular to the middle vascular muscle layer or the so-called media. Therefore, the underlying vascular calcification is in particular a medial calcification or mediasclerosis, i. H. a calcification or ossification concerning the media of the underlying vessel. In particular, the disease to be treated can thus also be a mediasclerosis, preferably a mediasclerosis associated with kidney damage or renal insufficiency and / or diabetes.
Erfindungsgemäß kann die Gefaßerkrankung zudem im Zusammenhang mit einer Niereninsuffizienz, insbesondere chronischer, eingeschränkter oder terminaler Niereninsuffizienz, mit Urämie, mit Diabetes mellitus, insbesondere Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, oder mit einer kardiovaskulären Erkrankung stehen. In erfindungsgemäß bevorzugter Weise steht die Gefäßerkrankung im Zusammenhang mit einer Niereninsuffizienz, wie chronischer, eingeschränkter oder terminaler Niereninsuffizienz, vorzugsweise chronischer und/oder terminaler Niereninsuffizienz. Denn das Vorliegen einer Niereninsuffizienz stellt einen wesentlichen Risikofaktor für die Ausbildung einer vaskulären Erkrankung, insbesondere auf Basis einer übermäßigen vaskulären alzifizierung dar, insbesondere da bei einer derartigen Grunderkrankung oftmals der Calcium/Phosphat-Haushalt nachhaltig gestört ist. According to the invention, the vascular disease may also be related to renal insufficiency, in particular chronic, impaired or terminal renal insufficiency, uremia, diabetes mellitus, in particular diabetes mellitus type I or type II, or a cardiovascular disease. In a preferred manner according to the invention, the vascular disease is associated with renal insufficiency, such as chronic, impaired or terminal renal insufficiency, preferably chronic and / or terminal renal insufficiency. Because the presence of renal insufficiency is a major risk factor for the development of a vascular disease, especially on the basis of excessive vascular alzifizierung, especially since in such a basic disease often the calcium / phosphate household is disturbed lasting.
Insbesondere kann die erfindungsgemäße Wirksubstanz bzw. der erfindungsgemäße Wirkstoff zur Prophylaxe und/oder Therapie der vaskulären Kalzifizierung in Prädialyse- und/oder Dialysepatienten, insbesondere mit terminaler Niereninsuffizienz, eingesetzt werden. In particular, the active substance according to the invention or the active compound according to the invention can be used for the prophylaxis and / or therapy of vascular calcification in predialysis and / or dialysis patients, in particular with terminal kidney failure.
Im Allgemeinen betrifft die vorliegende Erfindung gleichermaßen einen pharmazeutischen Wirkstoff zur Behandlung von Gefäßerkrankungen bei Personen und oder Patienten mit einer Niereninsuffizienz, insbesondere chronischer, eingeschränkter oder terminaler Niereninsuffizienz, mit Urämie, mit Diabetes mellitus, insbesondere Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, oder mit einer kardiovaskulären Erkrankung. In general, the present invention relates equally to a pharmaceutical agent for the treatment of vascular disorders in persons and or patients with renal insufficiency, in particular chronic, impaired or terminal renal insufficiency, with uremia, with diabetes mellitus, in particular diabetes mellitus type I or type II, or with a cardiovascular disease.
In erfindungsgemäß bevorzugter Weise ist der pharmazeutische Wirkstoff ein Ester der Mycophenolsäure, insbesondere Mycophenolat-Mofetil, wobei die Gefäßerkrankung Arteriosklerose, insbesondere mit einer Niereninsuffizienz einhergehende und/oder im Zusammenhang stehende Arteriosklerose, insbesondere Mediasklerose, ist. In diesem Zusammenhang kann der erfindungsgemäße pharmazeutische Wirkstoff insbesondere auf Basis des Marktprodukts Cellcept® der Fa. Roche Registration Ltd. oder auf Basis entsprechender Marktprodukte der Fa. Sandoz Pharmaceuticals oder der Fa. Teva Pharma bereitgestellt bzw. verabreicht werden. Wie die nachfolgend noch angeführten Studien der Anmelderin belegen, wird auf Basis des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Wirkstoffs eine besonders gute Wirksamkeit in Bezug auf die Behandlung von Arteriosklerose ermöglicht, insbesondere wenn diese, wie zuvor angeführt, mit einer Niereninsuffizienz einhergeht bzw. Folge einer Niereninsuffizienz ist bzw. von einer Niereninsuffizienz hervorgerufen wird oder hiermit im Zusammenhang steht. In a preferred manner according to the invention, the active pharmaceutical ingredient is an ester of mycophenolic acid, in particular mycophenolate mofetil, wherein the vascular disease is arteriosclerosis, in particular arteriosclerosis associated with renal insufficiency, in particular mediasclerosis. In this context, the active pharmaceutical ingredient of the invention may in particular on the basis of market product Cellcept ® from. Roche Registration Ltd. or based on corresponding market products from the company Sandoz Pharmaceuticals or the company Teva Pharma. As the following studies by the Applicant prove, on the basis of the pharmaceutical active substance according to the invention, a particularly good efficacy with respect to the treatment of atherosclerosis is made possible, in particular if, as stated above, this is associated with renal insufficiency or is a consequence of renal insufficiency or is caused by or associated with renal insufficiency.
Was die Applikation bzw. Verabreichung der pharmazeutischen Wirksubstanz nach der Erfindung anbelangt, so sollte der pharmazeutische Wirkstoff in wirksamen, insbesondere pharmazeutisch wirksamen, Mengen verabreicht werden. Gleichermaßen sollte der pharmazeutische Wirkstoff zur Verabrei- chung in wirksamen, insbesondere pharmazeutisch wirksamen, Mengen hergerichtet sein. As regards the application or administration of the pharmaceutical active substance according to the invention, the pharmaceutical active substance should be administered in effective, especially pharmaceutically effective, amounts. Similarly, the active pharmaceutical ingredient should be administered be prepared in effective, in particular pharmaceutically effective, amounts.
In diesem Zusammenhang kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, dass der pharmazeutische Wirkstoff in Tagesdosen von 10 mg/Tag bis 5.000 mg Tag, insbesondere 50 mg Tag bis 3.000 mg/Tag, vorzugsweise 100 mg/Tag bis 2.500 mg/Tag, bevorzugt 250 mg/Tag bis 2.000 mg/Tag, besonders bevorzugt 500 mg/Tag bis 1.750 mg/Tag, ganz besonders bevorzugt 800 mg Tag bis 1.600 mg/Tag, verabreicht wird. Gleichermaßen kann es im Rahmen der vorliegenden Erfindung vorgesehen sein, dass der pharmazeutische Wirkstoff zur Verabreichung in Tagesdosen von 10 mg Tag bis 5.000 mg/Tag, insbesondere 50 mg/Tag bis 3.000 mg/Tag, vorzugsweise 100 mg/Tag bis 2.500 mg/Tag, bevorzugt 250 mg Tag bis 2.000 mg/Tag, besonders bevorzugt 500 mg/Tag bis 1.750 mg/Tag, ganz besonders bevorzugt 800 mg/Tag bis 1.600 mg/Tag, hergerichtet ist. Bei den vorgenannten Mengen handelt es sich um absolute Mengen pro Tag, welche demnach körpergewichtsunabhängig sind. In this context, it can be provided according to the invention that the pharmaceutical active ingredient in daily doses of 10 mg / day to 5,000 mg daily, especially 50 mg day to 3,000 mg / day, preferably 100 mg / day to 2,500 mg / day, preferably 250 mg / Day to 2,000 mg / day, more preferably 500 mg / day to 1,750 mg / day, most preferably 800 mg day to 1,600 mg / day. Similarly, it can be provided in the context of the present invention that the pharmaceutical active ingredient for administration in daily doses of 10 mg day to 5,000 mg / day, in particular 50 mg / day to 3,000 mg / day, preferably 100 mg / day to 2,500 mg / day , preferably 250 mg day to 2,000 mg / day, more preferably 500 mg / day to 1,750 mg / day, most preferably 800 mg / day to 1,600 mg / day, prepared. The above amounts are absolute amounts per day, which are therefore independent of body weight.
Was darüber hinaus die körpergewichtsbezogenen bzw. -abhängigen Mengen bzw. Dosen anbelangt, so kann es im Rahmen der vorliegenden Erfindung vorgesehen sein, dass der pharmazeutische Wirkstoff in körpergewichtsbezogenen Tagesdosen von 0,1 bis 100 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag, insbesondere 0,5 bis 75 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag, vorzugsweise 1 bis 50 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag, bevorzugt 3 bis 30 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag, verabreicht wird. In diesem Zusammenhang kann es im Rahmen der vorliegenden Erfindung gleichermaßen vorgesehen sein, dass der pharmazeutische Wirkstoff zur Verabreichung in körpergewichtsbezogenen Tagesdosen von 0,1 bis 100 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag, insbesondere 0,5 bis 75 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag, vorzugsweise 1 bis 50 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag, bevorzugt 3 bis 30 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag, hergerichtet ist. As far as the body weight-related or dose-dependent amounts or doses are concerned, it may be provided in the context of the present invention that the pharmaceutical active ingredient in daily body weight doses of 0.1 to 100 mg of active ingredient per kg of body weight and day, in particular 0, 5 to 75 mg of active ingredient per kg of body weight and day, preferably 1 to 50 mg of active ingredient per kg of body weight and day, preferably 3 to 30 mg of active ingredient per kg of body weight and day administered. In this context, it can equally be provided in the context of the present invention that the pharmaceutical active ingredient for administration in daily body weight doses of 0.1 to 100 mg of active ingredient per kg of body weight and day, in particular 0.5 to 75 mg of active ingredient per kg of body weight and day , preferably 1 to 50 mg of active ingredient per kg of body weight and day, preferably 3 to 30 mg of active ingredient per kg of body weight and day, is prepared.
Im Allgemeinen kann der pharmazeutische Wirkstoff über ein bis fünf Tagesdosen, insbesondere ein bis drei Tagesdosen, vorzugsweise ein oder zwei Tagesdosen, verabreicht und/oder appliziert werden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann es im Allgemeinen auch vorgesehen sein, dass der phar- mazeutische Wirkstoff zur Verabreichung und/oder Applikation über ein bis fünf Tagesdosen, insbesondere ein bis drei Tagesdosen, vorzugsweise ein oder zwei Tagesdosen, hergerichtet ist. Diesbezüglich kann der pharmazeutische Wirkstoff systemisch, insbesondere peroral, intravenös oder subkutan, bevorzugt peroral, verabreicht werden. In diesem Zusammenhang kann es erfindungsgemäß somit vorgesehen sein, dass der pharmazeutische Wirkstoff nach der Erfindung zur systemischen, insbesondere peroralen, intravenösen oder subkutanen, bevorzugt peroralen, Verab- reichung hergerichtet ist. In general, the pharmaceutical active ingredient can be administered and / or administered over one to five daily doses, in particular one to three daily doses, preferably one or two daily doses. In the context of the present invention, it can generally also be provided that the phar- maceutical agent for administration and / or application over one to five daily doses, in particular one to three daily doses, preferably one or two daily doses prepared. In this regard, the pharmaceutical agent can be administered systemically, especially perorally, intravenously or subcutaneously, preferably perorally. In this connection, it can thus be provided according to the invention that the pharmaceutical active substance according to the invention is prepared for systemic, in particular peroral, intravenous or subcutaneous, preferably peroral, administration.
Somit kann es im Allgemeinen im Rahmen der vorliegenden Erfindung vorgesehen sein, dass der pharmazeutische Wirkstoff nach der Erfindung in Form einer systemischen, insbesondere peroralen, intravenösen oder subkutanen, Applikationseinheit, bevorzugt in Form von insbesondere magensaftresistenten Tabletten, Dragees, Pillen, Kompretten, Kapseln, Pulvern, Granulaten oder dergleichen oder in Form von Infusionen, verabreicht wird. In diesem Zusammenhang kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, dass der pharmazeutische Wirkstoff zur Verabreichung in Form einer systemischen, insbesondere peroralen, intravenösen oder subkutanen, Applikationseinheit, bevorzugt in Form von insbesondere magensaftresistenten Tabletten, Dragees, Pillen, Kompretten, Kapseln oder dergleichen oder in Form von Infusionen, hergerichtet ist. Thus, it can generally be provided in the context of the present invention that the pharmaceutical active substance according to the invention in the form of a systemic, especially peroral, intravenous or subcutaneous application unit, preferably in the form of in particular enteric-coated tablets, dragees, pills, comprets, capsules, Powders, granules or the like or in the form of infusions. In this connection, it can be provided according to the invention that the pharmaceutical active ingredient is administered in the form of a systemic, in particular peroral, intravenous or subcutaneous, administration unit, preferably in the form of in particular enteric-coated tablets, dragees, pills, comprints, capsules or the like or in the form of Infusions, prepared.
Die diesbezügliche Herrichtung des pharmazeutischen Wirkstoffs nach der Erfindung ist dem Fachmann grundsätzlich wohlbekannt, so dass es diesbezüglich keinerlei weiterführenden Ausführungen bedarf. The relevant preparation of the pharmaceutical active substance according to the invention is generally well known to the person skilled in the art, so that in this regard no further implementation is required.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann es zudem vorgesehen sein, dass der pharmazeutische Wirkstoff in Kombination und/oder gemeinsam mit mindestens einem weiteren pharmazeutischen Wirkstoff verabreicht wird. In diesem Zusammenhang kann es somit vorgesehen sein, dass der pharmazeutische Wirkstoff zur Verabreichung in Kombination und/oder gemeinsam mit mindestens einem weiteren pharmazeutischen Wirkstoff hergerichtet ist. Diesbezüglich kann der weitere Wirkstoff ausgewählt sein aus der Gruppe von kardiovaskulär wirksamen Substanzen; Substanzen mit Einfluss auf den physio- logischen Calciumhaushalt, insbesondere Calciumphosphathaushalt, vorzugsweise Calcimimetika und Phosphatbindern; Interleukin-Inhibitoren, insbesondere IL- 1 -Inhibitoren; Antidiabetika; sowie deren Kombinationen. Die mit dem pharmazeutischen Wirkstoff nach der vorliegenden Erfindung kombinierbaren bzw. gemeinsam verabreichbaren weiteren Wirksubstanzen sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt, und der Fachmann ist jederzeit in der Lage, die in Rede stehenden weiteren Wirksubstanzen auszuwählen und mengenmäßig mit dem pharmazeutischen Wirkstoff abzustimmen. In the context of the present invention, it can also be provided that the pharmaceutical active ingredient is administered in combination and / or together with at least one further pharmaceutical active substance. In this connection, it can thus be provided that the pharmaceutical active ingredient is prepared for administration in combination and / or together with at least one further pharmaceutical active substance. In this regard, the further active ingredient may be selected from the group of cardiovascular active substances; Substances with an influence on the physiological logical calcium balance, in particular calcium phosphate balance, preferably calcimimetics and phosphate binders; Interleukin inhibitors, in particular IL-1 inhibitors; antidiabetics; as well as their combinations. The further active substances which can be combined or administered together with the pharmaceutical active substance according to the present invention are generally known to the person skilled in the art, and the person skilled in the art is always in a position to select the further active substances in question and to match them quantitatively with the pharmaceutical active substance.
An der vaskulären Kalzifizierung, welche insbesondere auch zur Ausbildung einer Arteriosklerose, insbesondere in Form einer Mediasklerose, führen kann, sind zahlreiche Mechanismen und Prozesse beteiligt, wie sie - ohne sich auf die zugrundeliegenden Mechanismen oder Prozesse als solche beschränken zu wollen - nachfolgend zusammengefasst sind und welche insbesondere ein mögliches pharmakologisches Ziel bzw. Target im Rahmen der erfindungsgemäßen Konzeption darstellen können, wobei die vorliegende Erfindung mit der gezielten Verwendung von Mycophenolsäure bzw. den entsprechenden Salzen oder Estern zur Behandlung der angeführten pathologischen Gefäßveränderungen jedoch nicht auf eine durch die Verwendung des erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoffs hervorgerufene Einflussnahme der nachfolgend angeführten Prozesse beschränkt werden soll. Die erfindungsgemäß eingesetzte Mycophenolsäure bzw. die entsprechenden Derivate können demnach auch auf andere Art und Weise wirken. Numerous mechanisms and processes are involved in vascular calcification, which in particular can also lead to the development of atherosclerosis, in particular in the form of mediasclerosis, as summarized below and without wishing to be limited to the underlying mechanisms or processes as such which in particular can represent a possible pharmacological target or target in the context of the conception according to the invention, the present invention with the targeted use of mycophenolic acid or the corresponding salts or esters for the treatment of the listed pathological vascular changes but not to a by the use of the invention Drug-induced influence of the following processes should be limited. Accordingly, the mycophenolic acid or the corresponding derivatives used according to the invention can also act in other ways.
Nachfolgend wird dabei insbesondere Bezug genommen auf die der vaskulären Kalzifizierung mitunter zugrundeliegenden zellulären Funktionen und Phänotyp- bzw. Zellveränderungen: In the following, reference is made in particular to the cellular functions and phenotype or cell changes which are sometimes the basis of vascular calcification:
Verschiedene Faktoren können zu einer osteo- bzw. chondrozytären Transdifferenzierung von vaskulären glatten Gefaßmuskelzellen (VSMCs) in der Gefaßwand fuhren, was in einer Elastinfragmentierung und in ektopischer Kalzifizierung resultieren kann. Several factors can lead to osteochondrocytic transdifferentiation of vascular smooth vascular muscle cells (VSMCs) in the vascular wall, which can result in elastin fragmentation and ectopic calcification.
Eine Erklärung der vaskulären Kalzifizierung beruht auf einer aktiven und übermäßigen Knochenbildung in situ durch osteoblastenähnliche Zellen. Diese osteoblastenähnlichen Zellen können zum einen aus Stammzellen oder aber zum anderen durch Dedifferenzierung bereits existierender bzw. differenzierter Zellen, wie z. B. vaskulären glatten Gefäßmuskelzellen (VSMCs) oder Perizyten, entstehen. Die Möglichkeit einer reversiblen Differenzierung von VSMC ist dabei charakteristisch für diesen Phänotyp. Die VSMCs liegen normalerweise in den intakten Gefäßen in ihrem differenzierten, kontraktilen Phänotyp vor. Durch verschiedene Stimuli können die VSMCs in einen proliferativen, synthetischen Phänotyp umgewandelt werden, welcher dann so genannte extrazelluläre Matrix {extra cellular matrix bzw. ECM) produziert. Verschiedene Faktoren, wie z. B. so genannte bone morphogenetic proteins (BMP), oxidativer Stress, hohe Phosphatkonzentrationen, Fragmente des Parathormons und/oder Vitamin D können eine weitere Dedifferenzierung verursachen. Zudem konnte die Existenz von Subpopulationen der VSMC aufgezeigt werden, die als calcifying vasular cells (CVC) bezeichnet werden. Diese können spontan Noduli formen und kalzifizieren, wenn sie längere Zeit in Kultur genommen werden. Diese Noduli teilen viele Eigenschaften mit Knochen, wie z. B. eine erhöhte alkalische Phosphataseaktivität (AP) sowie die Expression von Osteocalcin (OCN), Osteonectin (ON) und Osteopontin (OPN). Dieser Zelltyp weist ein Potenzial für verschiedene mesenchymale Linien, wie auch Osteoblasten, auf und repräsentiert 20 bis 30 % der gesamten VSMC-Population. One explanation of vascular calcification is based on active and excessive bone formation in situ by osteoblast-like cells. These osteoblast-like cells can either stem cells or on the other hand by dedifferentiation of existing or differentiated cells, such. Vascular smooth muscle cells (VSMCs) or pericytes. The possibility of reversible differentiation of VSMC is characteristic of this phenotype. The VSMCs are normally present in the intact vessels in their differentiated, contractile phenotype. Through various stimuli, the VSMCs can be converted into a proliferative, synthetic phenotype, which then produces the so-called extracellular matrix (ECM). Various factors, such as B. so-called bone morphogenetic proteins (BMP), oxidative stress, high phosphate concentrations, fragments of parathyroid hormone and / or vitamin D can cause further dedifferentiation. In addition, the existence of subpopulations of VSMC could be identified, which are referred to as calcifying vascular cells (CVC). These can spontaneously form and calcify nodules when they are cultured for a long time. These nodules share many properties with bone, such as. As an increased alkaline phosphatase activity (AP) and the expression of osteocalcin (OCN), osteonectin (ON) and osteopontin (OPN). This cell type has potential for various mesenchymal lines, as well as osteoblasts, and represents 20 to 30% of the total VSMC population.
Was die vaskuläre Kalzifizierung weiterhin anbelangt, so kommt diesbezüglich auch eine Aktivierung von Perizyten in der Gefäßwand als entsprechende Ursache in Betracht. Perizyten teilen verschiedene phänotypische Marker mit CVCs, und es wird vermutet, dass dieser Zelltyp mesenchymale Vorläuferzellen darstellt, welche sich in Osteoblasten und Chondrocyten entwickeln können. Gleichermaßen wie CVCs produzieren auch Perizyten die zuvor angeführten Noduli, welche Kollagen vom Typ I, OPN, matrix γ-carboxyglutamic acid Gla protein (MGP) und OCN enthalten, wenn sie längere Zeit in Kultur gehalten werden. Die Aktivierung von diesen Zellen in arteriosklerotischen Läsionen könnte somit ebenfalls eine Quelle für osteogene Vorläuferzellen in der Gefäßwand darstellen. Die Osteoblastendifferenzierung benötigt die Bildung von extrazellulärer Matrix (ECM). Dies erklärt auch die Notwendigkeit von Ascorbinsäure (Vitamin C) in der Osteoblastendifferenzierung, da dies ein wichtiger Cofaktor für die Sekretion der kollagenhaltigen ECM ist. As far as vascular calcification is concerned, an activation of pericytes in the vessel wall can be considered as a corresponding cause. Pericytes share various phenotypic markers with CVCs, and it is believed that this cell type represents mesenchymal progenitor cells that can develop in osteoblasts and chondrocytes. Like CVCs, pericytes also produce the aforementioned nodules containing type I collagen, OPN, matrix γ-carboxyglutamic acid glutamine (MGP), and OCN when kept in culture for a long time. Activation of these cells in arteriosclerotic lesions could thus also be a source of osteogenic progenitor cells in the vessel wall. Osteoblast differentiation requires the formation of extracellular matrix (ECM). This also explains the need for ascorbic acid (vitamin C) in osteoblast differentiation as this is an important cofactor for the secretion of collagen-containing ECM.
Weiterhin kann auch ein Mangel an Inhibitoren der Mineralisierung zur Um- differenzierung beitragen, wie z.B. MGP, Fetuin, Osteoprotegerin (OPG) und OPN. Auch Smad6, ein inhibitorisches Protein des BMP Rezeptors Typ II, kann den osteogenen BMP2/4-Signalweg antagonisieren. Furthermore, a lack of inhibitors of mineralization may also contribute to the differentiation, such as MGP, fetuin, osteoprotegerin (OPG) and OPN. Smad6, an inhibitory protein of the BMP receptor type II, can also antagonize the osteogenic BMP2 / 4 signaling pathway.
Der Transkriptionsfaktor core binding factor al (Cbfal) gehört zur Familie der Gene mit einer rwwi-Domäne. Bisher sind drei cbfa Gene in Säugetieren bekannt: cbfal, cbfa2 und cbfa3. Northern-Blot-Untersuchungen zeigen, dass nur Cbfal ausschließlich in Osteoblasten exprimiert ist und somit das cbfal - Gen das bislang einzige osteoblastenspezifische Transkriptionsfaktor- codierende Gen ist. Cbfal -Bindungsstellen liegen in der Promotorregion der meisten Gene, welche in Osteoblasten exprimiert werden, vor. Eine transiente Transfektion von primären Fibroblasten mit Cbfal führt zur Expression von osteoblasten-spezifischen Genen, wie OCN und/oder bone sialoprotein (BSP) in diesen nicht-osteoblastären Zellen. Studien mit cb/äV-defizienten Mäusen belegen, dass das Skelett dieser Tiere ausschließlich aus Chondrozyten besteht und keine Osteoblasten oder Knochenmatrix aufweist. Diese Studien zeigen zudem, dass Cbfal in vivo ein wichtiger Regulator der Osteoblastendifferenzierung ist und dessen Funktion nicht redundant mit einem anderen Genprodukt ist. Die Differenzierung von Osteoblasten und Chrondozyten wird von einer Reihe weiterer Transkriptionsfaktoren kontrolliert, wobei Cbfal eine es- senzielle Rolle einnimmt und bereits für die Entwicklung der osteo- chondrozytären Zelle aus der mesenchymalen Stammzelle verantwortlich ist. The transcription factor core binding factor al (Cbfal) belongs to the family of genes with an rwwi domain. So far, three cbfa genes are known in mammals: cbfal, cbfa2 and cbfa3. Northern blot studies show that only Cbfal is expressed exclusively in osteoblasts and thus the cbfal gene is the only osteoblast-specific transcription factor-encoding gene so far. Cbfal binding sites are present in the promoter region of most genes expressed in osteoblasts. Transient transfection of primary fibroblasts with Cbfal results in expression of osteoblast-specific genes such as OCN and / or bone sialoprotein (BSP) in these non-osteoblastic cells. Studies with cb / aV-deficient mice prove that the skeleton of these animals consists exclusively of chondrocytes and has no osteoblasts or bone matrix. These studies also show that Cbfal is an important regulator of osteoblast differentiation in vivo and its function is not redundant with another gene product. The differentiation of osteoblasts and chondocytes is controlled by a number of other transcription factors, with Cbfal playing an essential role and being already responsible for the development of the osteochondrocytic cell from the mesenchymal stem cell.
Ein weiterer wichtiger Transkriptionsfaktor für die Differenzierung von Osteoblasten ist Osterix (Osx). Another important transcription factor for the differentiation of osteoblasts is Osterix (Osx).
Die Cbfal -Expression und Funktion ist kontrolliert. Die Regulation kann auf drei verschiedenen Ebenen stattfinden: Zum einen kann die transkriptioneile Aktivität von Cbfal von anderen Trankriptionsfaktoren reguliert werden. Weiterhin kann das Cbfal -Molekül über posttranslationale Modifikationen aktiviert oder temporär reprimiert werden. Schließlich ist es auch möglich, die Cbfal -Affinität zur DNA oder die transkriptioneile Effizienz anhand verschiedener Cofaktoren zu modulieren. The cbfal expression and function is controlled. Regulation can take place at three different levels: first, the transcriptional activity of Cbfal can be regulated by other transcription factors. Furthermore, the Cbfal molecule may have post-translational modifications activated or temporarily repressed. Finally, it is also possible to modulate the Cbfal affinity for DNA or transcriptional efficiency using different cofactors.
Was die Kontrolle der Cbfal -Expression im Detail anbelangt, konnte gezeigt werden, dass der cb/a/-Promotor funktionelle Cbfal Bindungsstellen hat und somit einer Autoregulation unterliegt. Weitere mögliche Regulatoren der Expression sind Msx2, Bapxl sowie IHH als Aktivatoren und Hoxa2 als Inhibitor. Auch können Smad-Proteine, Mediatoren des BMP/TGF-ß Signalweges, die Aktivität von Cbfal insbesondere durch posttranslationale Mechanismen stimulieren. As regards the control of Cbfal expression in detail, it could be shown that the cb / a / promoter has functional Cbfal binding sites and is therefore subject to autoregulation. Other possible regulators of expression are Msx2, Bapxl and IHH as activators and Hoxa2 as inhibitor. Also, Smad proteins, mediators of the BMP / TGF-β signaling pathway, can stimulate Cbfal activity, in particular, by post translational mechanisms.
Posttranslationale Modifikationen von Transkriptionsfaktoren können z.B. für die Aktivität oder aber die Translokation in den Zellkern und Bindungseigenschaften mit Cofaktoren notwendig sein. Die transkriptionelle Aktivität von Cbfal hängt insbesondere von dessen Phosphorylierung ab, wobei dies mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit unter der Kontrolle des MAPK-Signalwegs steht. Untersuchungen mit verschiedenen trunkierten Proteinvarianten von Cbfal haben ergeben, dass die C-terminale PST-Domäne, d. h. eine Region, welche reich an Prolin, Serin und Threonin ist, für die MAPK-Bindung und die Phosphorylierung von Cbfal notwendig ist. Weiterhin konnte eine Phosphorylierung von Cbfal durch die Proteinkinase C5 (PKC5) nachgewiesen werden. So genannte Integrine stelle ebenfalls wichtige Mediatoren dar, welche Informationen über die extrazelluläre Matrix (ECM) liefern und so ebenfalls die Differenzierung von Zellen beeinflussen können. Außerdem bilden sie eine wichtige Verbindung zwischen der ECM und dem Aktinzytoske- lett, da Integrine wichtige Signaltransduktionsmoleküle darstellen, welche den so genannten Ras-Erk-Signalweg, aber auch den p38-Signalweg, Calciumka- näle und Mechanosensoren aktivieren können. Post-translational modifications of transcription factors may e.g. be necessary for the activity or translocation into the nucleus and binding properties with cofactors. In particular, the transcriptional activity of Cbfal depends on its phosphorylation, with a likelihood of being under the control of the MAPK signaling pathway. Studies with various truncated protein variants of Cbfal have revealed that the C-terminal PST domain, i. H. a region rich in proline, serine and threonine necessary for MAPK binding and phosphorylation of Cbfal. Furthermore, phosphorylation of Cbfal could be detected by the protein kinase C5 (PKC5). So-called integrins are also important mediators, which provide information about the extracellular matrix (ECM) and thus can also influence the differentiation of cells. In addition, they provide an important link between the ECM and the actin cytoskeleton because integrins are important signal transduction molecules that can activate the so-called Ras Erk signaling pathway, as well as the p38 signaling pathway, calcium channels, and mechanosensors.
Im Ergebnis hat eine intensive Forschungsarbeit auf dem Gebiet der vaskulären Mineralisierung bzw. Kalzifizierung das Wissen über multiple Faktoren und Mechanismen verbessert, welche in die vaskuläre Mineralisierung bzw. Kalzifizierung, insbesondere bei niereninsuffizienten Patienten, involviert sind, so dass auch auf dieser Basis erstmalig und in völlig überraschender Weise auf Basis der vorliegenden Erfindung ein neuer therapeutischer Ansatz bzw. eine diesbezügliche Verwendung einer speziellen Wirksubstanz in Form von oder auf Basis von Mycophenolsäure bzw. deren Derivaten (d. h. Salzen oder Estern) bereitgestellt wird, wobei eine Beeinflussung der zuvor angeführten physiologischen Vorgänge - ohne sich hierauf beschränken zu wollen - ein möglicher Ansatz für die Wirkweise des erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoffes darstellt, insbesondere was die Verminderung und/oder Verringerung der aktiven Knochenbildung bzw. Kalzifizierung auf Basis der Umwandlung vorhandener Gefäßzellen in Osteoblasten-ähnliche Zelltypen anbelangt. Die Anmelderin konnte erstmalig auch aufzeigen, dass Mycophenolsäure ei- nen hemmenden Einfluss auf die Arterioskleroseprogression besitzt. In conclusion, intensive research in the field of vascular mineralization has improved knowledge of multiple factors and mechanisms involved in vascular mineralization or calcification, particularly in kidney insufficiency patients, so that also on this basis for the first time and in completely surprising manner based on the present invention, a new therapeutic approach or a related use of a special active substance in the form of or based on mycophenolic acid or its derivatives (ie salts or esters) is provided, an influence on the aforementioned physiological processes - without wishing to be limited - a possible approach for the Mode of action of the active ingredient used according to the invention, in particular as regards the reduction and / or reduction of active bone formation or calcification based on the conversion of existing vascular cells into osteoblast-like cell types. For the first time, the Applicant was also able to show that mycophenolic acid has an inhibitory effect on arteriosclerosis progression.
Im Ergebnis wird auf Basis der vorliegenden Erfindung erstmals ein pharmazeutischer Wirkstoff auf Basis von Mycophenolsäure bereitgestellt, welcher in gezielter Weise zur prophylaktischen bzw. kurativen Behandlung von Gefaß- erkrankungen der vorgenannten Art eingesetzt werden kann. As a result, based on the present invention, a pharmaceutical active ingredient based on mycophenolic acid is provided for the first time, which can be used in a targeted manner for the prophylactic or curative treatment of vascular diseases of the aforementioned type.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem z w e i t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist zudem die Verwendung mindestens eines pharmazeutischen Wirkstoffs, ausgewählt aus Mycophenolsäure [= MPA bzw. (E)-6-(4-Hydroxy-6-methoxy-7-methy 1-3-oxo- 1,3-dihydroiso- benzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-ensäure] oder deren pharmakologisch wirksamen und/oder physiologisch verträglichen Salzen oder Estern sowie deren Mischungen oder Kombinationen, zur kurativen und/oder prophylaktischen Behandlung von Gefäßerkrankungen bzw. zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung oder eines Medikaments zur kurativen und/oder prophylaktischen Behandlung von Gefäßerkrankungen. Another object of the present invention - according to a second aspect of the present invention - is also the use of at least one pharmaceutical agent selected from mycophenolic acid [= MPA or (E) -6- (4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl) 3-oxo-1,3-dihydroiso-benzofuran-5-yl) -4-methylhex-4-enoic acid] or their pharmacologically active and / or physiologically acceptable salts or esters and mixtures or combinations thereof, for curative and / or prophylactic Treatment of vascular diseases or for the preparation of a pharmaceutical preparation or a medicament for the curative and / or prophylactic treatment of vascular diseases.
In Bezug auf weitergehende Einzelheiten zu der erfindungsgemäßen Verwendung kann zur Vermeidung unnötiger Wiederholungen auf die Ausführungen zu den weiteren Aspekten der vorliegenden Erfindung verwiesen werden, welche in Bezug auf die erfindungsgemäße Verwendung entsprechend gelten. With regard to further details of the use according to the invention, to avoid unnecessary repetition, reference may be made to the statements on the further aspects of the present invention, which apply correspondingly in relation to the use according to the invention.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem d r i t t e n Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist zudem eine pharmazeutische Zubereitung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung oder Formulierung, zur kurativen und/oder prophylaktischen Behandlung von Gefäßerkrankungen bzw. zur Verwendung bei der kurativen und/oder prophylaktischen Behandlung von Gefaßerkrankungen, wobei die pharmazeutische Zubereitung mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff, ausgewählt aus Mycophenolsäure [= MPA bzw. E)-6-(4-Hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-l,3-dihydroiso- benzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-ensäure] oder deren pharmakologisch wirksamen und/oder physiologisch verträglichen Salzen oder Estern sowie deren Mischungen oder Kombinationen, zusammen mit mindestens einem Exzipien- ten, insbesondere einem pharmazeutischen Träger, enthält. Another object of the present invention - according to a third aspect of the present invention - is also a pharmaceutical preparation, in particular pharmaceutical composition or formulation, for the curative and / or prophylactic treatment of vascular diseases or for use in the curative and / or prophylactic treatment of vascular diseases, wherein the pharmaceutical preparation comprises at least one pharmaceutical active substance selected from mycophenolic acid [= MPA or E) -6- (4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl) 3-oxo-1,3-dihydroiso-benzofuran-5-yl) -4-methylhex-4-enoic acid] or their pharmacologically active and / or physiologically tolerable salts or esters and mixtures or combinations thereof, together with at least one excipient , in particular a pharmaceutical carrier.
Im Allgemeinen kann die pharmazeutische Zubereitung nach der Erfindung den pharmazeutischen Wirkstoff in Mengen von 5 mg bis 2.000 mg, insbesondere 10 mg bis 1.500 mg, vorzugsweise 20 mg bis 1.000 mg, bevorzugt 50 mg bis 750 mg, besonders bevorzugt 100 mg bis 500 mg, insbesondere pro Applikations- und/oder Dosiereinheit, enthalten. Gleichermaßen kann die pharmazeutische Zubereitung den pharmazeutischen Wirkstoff in Mengen von 1 Gew.-% bis 99 Gew.-%, insbesondere 5 Gew.-% bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 10 Gew.-% bis 80 Gew.-%, bevorzugt 20 Gew.-% bis 70 Gew.-%, besonders bevorzugt 30 Gew.-% bis 60 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, enthalten. In general, the pharmaceutical preparation according to the invention may contain the pharmaceutical active substance in amounts of 5 mg to 2,000 mg, in particular 10 mg to 1,500 mg, preferably 20 mg to 1,000 mg, preferably 50 mg to 750 mg, particularly preferably 100 mg to 500 mg. in particular per application and / or dosing unit included. Likewise, the pharmaceutical preparation may contain the active pharmaceutical ingredient in amounts of 1% to 99%, especially 5% to 90%, preferably 10% to 80%, by weight 20 wt .-% to 70 wt .-%, particularly preferably 30 wt .-% to 60 wt .-%, based on the composition.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung kann zudem mindestens einen weiteren Inhaltsstoff, insbesondere aus der Gruppe von pH-Stellmitteln, pH-Puffersubstanzen, Schmiermitteln, Farbstoffen, Aroma- und Geschmacksstoffen, Geschmackskorrigentien, Stabilisatoren, Konservierungsmitteln, konsistenzsteuernden Mitteln, Sprengmitteln, Verdickungsmitteln und deren Mischungen, aufweisen. Zudem kann die Zusammensetzung übliche Exzipienten bzw. Träger enthalten. Die Auswahl und mengenmäßige Abstimmung der gegebenenfalls vorhandenen weiteren Inhaltsstoffe liegen im üblichen Können des Fachmanns, und der Fachmann ist jederzeit in der Lage, die entsprechenden weiteren Inhaltsstoffe insbesondere vor dem Hintergrund der zu realisierenden Applikationsform entsprechend auszulegen und abzustimmen. The pharmaceutical preparation according to the invention may additionally comprise at least one further ingredient, in particular from the group of pH adjusters, pH buffer substances, lubricants, colorants, flavorings and flavorings, flavoring agents, stabilizers, preservatives, consistency control agents, disintegrants, thickeners and mixtures thereof , In addition, the composition may contain conventional excipients or carriers. The selection and quantitative coordination of any other ingredients present are within the ordinary skill of the art, and the skilled artisan is always able to interpret the corresponding other ingredients in particular against the background of the form of application to be implemented and vote.
In Bezug auf weitergehende Einzelheiten zu der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung kann zur Vermeidung unnötiger Wiederholungen auf die obigen Ausführungen zu dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Wirkstoff sowie zu der erfindungsgemäßen Verwendung verwiesen werden, welche in Bezug auf die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung entsprechend gelten. With regard to further details of the pharmaceutical preparation according to the invention, in order to avoid unnecessary repetition, reference may be made to the above statements regarding the pharmaceutical active ingredient according to the invention and to the use according to the invention, which apply correspondingly with respect to the pharmaceutical preparation according to the invention.
Weitere Ausgestaltungen, Abwandlungen und Variationen sowie Vorteile der vorliegenden Erfindung sind für den Fachmann beim Lesen der Beschreibung ohne Weiteres erkennbar und realisierbar, ohne dass er dabei den Rahmen der vorliegenden Erfindung verlässt. Further embodiments, modifications and variations as well as advantages of the present invention will be readily apparent to and realizable by those skilled in the art upon reading the description without departing from the scope of the present invention.
Im Folgenden wird die folgende Erfindung anhand von auf experimentelle Untersuchungen der Anmelderin fokussierende Zeichnungen bzw. Figurendarstellungen näher erläutert. Im Zusammenhang mit der Erläuterung der vorliegenden Erfindung auf Basis der seitens der Anmelderin durchgeführten wissenschaftlichen Untersuchungen werden auch weitergehende Vorteile, Eigenschaften, Aspekte und Merkmale der vorliegenden Erfindung beschrieben. In the following, the following invention is explained in more detail on the basis of experimental drawings by the Applicant focusing drawings or figure representations. In the context of the explanation of the present invention on the basis of the scientific investigations carried out by the applicant further advantages, properties, aspects and features of the present invention are described.
In den Figurendarstellungen zeigt: In the figure representations shows:
Fig. 1 eine mikroskopische Darstellung von unter verschiedenen Bedingungen zur alzifizierung stimulierten, von Ratten stammenden Gefäßmuskelzellen und den diesbezüglichen Einfluss von My- cophenolsäure auf die Kalzifizierung;  FIG. 1 shows a microscopic illustration of vascular muscle cells derived from rats under different conditions for alcification and the effect of mycophenolic acid on calcification in this respect;
Fig. 2 eine graphische Darstellung in Form eines Balkendiagramms, welches den Einfluss von Mycophenolsäure auf die Hemmung der Kalzifizierung in Aortengefäßen von Ratten aufzeigt;  Figure 2 is a graph in the form of a bar graph showing the effect of mycophenolic acid on the inhibition of calcification in aortic vessels of rats;
Fig. 3 eine graphische Darstellung in Form eines Balkendiagramms, welches den Einfluss von Mycophenolsäure auf die Aktivität der alkalischen Phosphatase als Indikator für Osteoblasten-ähnliche Zellen aufzeigt.  Fig. 3 is a graph in the form of a bar graph showing the influence of mycophenolic acid on the activity of alkaline phosphatase as an indicator of osteoblast-like cells.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Ausführungsbeispiele weiter veranschaulicht, welche Bezug nehmen auf die vorgenannten Figurendarstellungen, wobei die nachfolgenden Ausführungsbeispiele die vorliegende Erfindung jedoch keinesfalls beschränken sollen. Ausführungsbeispiele: a) Zunächst wurde überprüft, welchen Einfluss Mycophenolsäure (MPA) auf die Ratifizierung von glatten Gefäßmuskelzellen hat. Dazu wurden glatte Gefäßmuskelzellen von Ratten (Passage 6) unter verschiedenen Bedingungen für 28 Tage stimuliert. Um eine Kalzifizierung der Zellen zu induzieren, wurden diese mit einem kalzifizierenden Medium (CM: DMEM, 4,5 g 1 Glukose mit 15 % FCS, 10 mmol/1 Natriumpyruvat und 10 mmol/1 ß-Glycerophosphat) stimuliert. Ein Teil der Zellen wurde zusätzlich mit Dexamethason (Dex) (100 nmol/1) stimuliert. Außerdem wurde überprüft, wie der Einfluss von 10 μπιοΐ/ΐ MPA auf solche Zellen ist, welche mit CM bzw. Dex + CM stimuliert wurden. The present invention will be further illustrated with reference to the following embodiments, which refer to the aforementioned figure representations, but the following embodiments are not intended to limit the present invention in any way. Exemplary Embodiments: a) First of all, the influence of mycophenolic acid (MPA) on the ratification of vascular smooth muscle cells was examined. Rat smooth muscle cells (passage 6) were stimulated under different conditions for 28 days. To induce calcification of the cells, they were stimulated with a calcifying medium (CM: DMEM, 4.5 g 1 glucose with 15% FCS, 10 mmol / l sodium pyruvate and 10 mmol / l β-glycerophosphate). Part of the cells were additionally stimulated with dexamethasone (Dex) (100 nmol / l). It was also examined how the influence of 10 μπιοΐ / ΐ MPA on such cells, which were stimulated with CM or Dex + CM.
Im Rahmen der Auswertung wurden die Zellen zunächst unter dem Mikroskop betrachtet. Hier zeigt sich, dass es durch Stimulation der Zellen mit CM zu einer deutlichen Bildung von kalzifizierenden Arealen kommt (Fig. 1). Bei zusätzlicher Inkubation mit MPA kommt es zu einer gewissen Verminderung der CM-induzierten Kalkbildung. Eine Stimulation von glatten Gefäßmuskelzellen mit CM und Dex zeigt eine deutlich stärkere Bildung von Kalkinseln im Vergleich zur alleinigen Stimulation mit CM. Bei zusätzlicher Gabe von MPA zeigt sich eine deutliche Hemmung der von CM und Dexamethason induzierten Kalkbildung. Die Versuche wurden mit n = 5 durchgeführt. In Figur 1 bedeuten CM = kal- zifizierendes Medium, MPA = Myocphenolsäure und Dex = Dexamethason.  As part of the evaluation, the cells were first examined under the microscope. This shows that stimulation of the cells with CM leads to a clear formation of calcifying areas (FIG. 1). Additional incubation with MPA results in some reduction in CM-induced calcification. Stimulation of CM and Dex smooth muscle cells shows a significantly greater formation of calcic islets compared to CM alone. Additional administration of MPA shows marked inhibition of CM and dexamethasone-induced calcification. The experiments were carried out with n = 5. In FIG. 1, CM = calcifying medium, MPA = myocopheric acid and Dex = dexamethasone.
Da eine optische Auswertung komplex ist, wurde in einem nächsten Ansatz direkt quantifiziert, wie stark die Kalkbildung ist. Dies kann mittels eines Calcium-C-Tests durchgeführt werden. Die glatten Gefäßmuskelzellen wurden hierzu zunächst wie im ersten Versuch inkubiert. Anschließend wurden die Zellen mit 0,6 mol/1 HCl für 24 h dekalzifiert. In den Überständen wurde dann das freigesetzte Calcium durch Bindung an O-Cresolphthalein photometrisch bei 570 nm gemessen. Hierzu wurde ein kommerzielles Kit der Firma Wako Chemicals, Neuss, Deutschland, eingesetzt. Der Gehalt der Zellen an Calcium wurde auf den Proteingehalt der Zellen normalisiert. Es zeigt sich, dass es durch Stimulation der Zellen mit CM-Medium zu einer signifikanten (n = 6; p < 0,05) Steigerung des Calciumgehalts von 0,062 auf 0,139 μg/μg Protein kommt und dass auch durch zusätzliche Gabe von Dexamethason die Kalzifizierung auf 0,256 g μg Protein signifikant weiter gesteigert wird. Die Anwesenheit von MPA bei dem CM- Medium führt zu einer Verringerung des Calciumgehalts auf 0,096 μg/μg. Weiterhin hemmt MPA deutlich die Wirkung von CM und Dexamethason auf die Kalzifizierung. Since an optical evaluation is complex, the next step was to quantify directly how strong the calcification is. This can be done by means of a calcium C test. The vascular smooth muscle cells were first incubated as in the first experiment. Subsequently, the cells were decalcified with 0.6 mol / l HCl for 24 h. The liberated calcium was then measured photometrically at 570 nm in the supernatants by binding to O-cresolphthalein. For this purpose, a commercial kit from Wako Chemicals, Neuss, Germany, was used. The content of calcium in the cells was normalized to the protein content of the cells. It is shown that stimulation of the cells with CM medium leads to a significant (n = 6, p <0.05) increase in the calcium content from 0.062 to 0.139 μg / μg protein and that calcification is also achieved by adding dexamethasone 0.256 g μg protein was significantly increased further. The presence of MPA in the CM medium results in a reduction of the calcium content to 0.096 μg / μg. Furthermore, MPA significantly inhibits the effect of CM and dexamethasone on calcification.
Weiterhin wurden im Folgenden noch verschiedene Dosierungen von MPA getestet. Hier kann gezeigt werden, dass bereits ab einer eingesetzten Dosierung von 1 μπιοΐ/ΐ MPA eine signifikante Hemmung der Kalzifizierung zu beobachten ist.  Furthermore, different dosages of MPA were tested below. Here it can be shown that a significant inhibition of calcification can be observed already at a dosage of 1 μπιοΐ / ΐ MPA used.
Es bestätigt sich im Ergebnis, dass MPA die durch CM bzw. Dexamethason induzierte Kalzifizierung signifikant hemmt. Hieraus folgt unmittelbar, dass MPA einen hemmenden Effekt auf ein typisches bzw. etabliertes Modell im Bereich der Gefäßkalzifizierung aufweist.  As a result, MPA significantly inhibits CM or dexamethasone-induced calcification. It follows immediately that MPA has an inhibitory effect on a typical or established model in the field of vascular calcification.
In einem weiteren Versuchsansatz soll gezeigt werden, dass MPA auch in einem weiteren Modell für die Arteriosklerose einen Einfluss auf die Kalzifizierung ausübt. Dazu wurden Aorten aus unbehandelten Ratten isoliert. Die Aorten wurden in Aortenringe unterteilt und in Anwesenheit von CM und/oder MPA über einen Zeitraum von 14 Tagen inkubiert. Im Anschluss wurden die Aortenringe in Paraffin eingebettet und mit van -Ossa-Färbung für die histologische Untersuchung gefärbt. Um den Anteil der Kalzifizierung zu quantifizieren, wurde, wie oben bereits beschrieben, eine Calciumbestimmung (Calcium-C-Test) durchgeführt.Another attempt is to show that MPA also has an influence on calcification in another model for arteriosclerosis. For this, aortae were isolated from untreated rats. The aortae were divided into aortic rings and incubated in the presence of CM and / or MPA for a period of 14 days. Subsequently, the aortic rings were embedded in paraffin and stained with van-Ossa stain for histological examination. To quantify the proportion of calcification, a calcium determination (calcium C test) was carried out, as already described above.
In diesen Zusammenhang zeigt Fig. 2, dass ein Kontrollversuch mit der alleinigen Behandlung auf Basis von MPA (10 μπιοΐ/ΐ) zu keiner Hemmung bzw. Stimulation der Kalzifizierung in den Rattenaorten führt. Durch CM-Medium wurde die Kalzifizierung in den Aorten signifikant stimuliert (157 % der Kontrollkalzifizierung). Eine gleichzeitige Anwesenheit von MPA führt dazu, dass die Kalzifizierung signifikant (p<0,05) auf 132 % abnimmt. In Fig. 2 bedeuten MPA = Mycophenolsäure und CM = kalzifizierendes Medium. In einem nächsten Schritt soll gezeigt werden, dass durch MPA tatsächlich die Transformation bzw. Differenzierung von glatten Gefäßmuskelzellen in einen osteoblastenähnlichen Phänotyp bzw. Zelltyp blockiert wird und der beobachtete Effekt nicht durch eine toxische Wirkung von MPA hervorgerufen wird. Dazu wurde eine weitere Untersuchung durchgeführt, wobei überprüft wurde, ob sich ein osteoblastenähnlicher Phänotyp bzw. Zelltyp überhaupt bildet. Dazu wurde die Aktivität der alkalischen Phosphatase (ALP) überprüft. Die ALP ist nur bei osteoblastenähnlichen Zellen aktiv. In this context, Fig. 2 shows that a control experiment with the sole treatment based on MPA (10 μπιοΐ / ΐ) leads to no inhibition or stimulation of calcification in the rat aorta. CM medium significantly stimulated calcification in the aortae (157% of control calcification). The simultaneous presence of MPA causes the calcification to decrease significantly (p <0.05) to 132%. In Fig. 2, MPA = mycophenolic acid and CM = calcifying medium. In a next step, it should be shown that MPA actually blocks the transformation or differentiation of vascular smooth muscle cells into an osteoblast-like phenotype or cell type and that the observed effect is not caused by a toxic effect of MPA. For this purpose, a further study was carried out, which was checked whether an osteoblast-like phenotype or cell type ever forms. For this purpose, the activity of alkaline phosphatase (ALP) was checked. ALP is only active in osteoblastic cells.
Hierzu wurden glatte Gefäßmuskelzellen erneut für 21 Tage mit verschiedenen Medien stimuliert. Sowohl CM als auch Dexamethason induzieren eine signifikante Aktivität von ALP (Fig. 3), was für eine Transformation bzw. Differenzierung in einen osteoblastenartigen Phänotyp bzw. Zelltyp spricht. Unter Stimulation mit CM unter gleichzeitiger Anwesenheit von MPA (10 μπιοΐ/ΐ) zeigt sich eine Reduktion der Kalzifizierung. Unter Stimulation mit CM und Dexamethason kann MPA eine weitere Reduktion induzieren. In Fig. 3 bedeuten CM = kalzi- fizierendes Medium, DEX = Dexamethason, MPA = Mycophenolsäure, ALP = alkalische Phosphatase, d = Tage.  For this purpose, smooth vascular muscle cells were stimulated again for 21 days with different media. Both CM and dexamethasone induce significant activity of ALP (Figure 3), suggesting transformation into osteoblast-like phenotype or cell type, respectively. Under stimulation with CM in the simultaneous presence of MPA (10 μπιοΐ / ΐ) shows a reduction in calcification. Under stimulation with CM and dexamethasone, MPA can induce further reduction. In FIG. 3, CM = calcifying medium, DEX = dexamethasone, MPA = mycophenolic acid, ALP = alkaline phosphatase, d = days.
Abschließend stellt sich die Frage, ob der Einfluss von MPA auch auf Kalzifizierungsereignisse in einem in vivo Modell gezeigt werden kann. Es wurde ein Niereninsuffizienzmodell der Maus für diese Studien eingesetzt. In conclusion, the question arises whether the influence of MPA can also be shown on calcification events in an in vivo model. A renal insufficiency model of the mouse was used for these studies.
Die Induktion der Niereninsuffizienz der DBA/2-Mäuse erfolgte nach einem Nephrektomiemodell mit anschließender phosphathaltiger Diät der Tiere. Sämtliche Tiere (Alter der Tiere: 18 Wochen) wurden zunächst während einer zweiwöchigen Eingewöhnungszeit auf Normaldiät gehalten. Anschließend wurde mit den Operationen begonnen. Hierzu wurde die Kontrollgruppe kontrolloperiert, während die Urämiegruppen (Tiere mit Niereninsuffizienz) zu 7/8 nephrektomiert wurden, wobei zunächst 75 % der rechten Niere verödet wurden. Nach einer Erholungszeit von zwei Wochen erfolgte der zweite Operationsschritt, bei dem den Tieren der Urämiegruppen die linke Niere entfernt wurde. Während des zweiten OP-Termins wurde jedem Tier gleichzeitig eine ALZET Mini- Pumpe (Model 2006; Charles River, Wilmington) implantiert. Die Implantation erfolgte durch einen Schnitt in die Nackenfalte, dem Einschieben der Pumpe und durch anschließendes Vernähen. Drei Tage nach der zweiten Operation wurde die Diät sämtlicher Tiere auf eine so genannte Hochphosphatdiät (HP) umgestellt, wonach das Futter 0,9 % Phosphat enthielt. Der hohe Phosphatanteil im Futter ist für die Ausbildung einer medialen Kalzifizierung erforderlich. Sechs Wochen nach dem zweiten OP-Termin wurden die Pumpen in den Tieren ausgewechselt, da das Pumpenreservoir nur für 6 Wochen ausreicht. Dazu wurden die Tiere erneut in Narkose gelegt, und über einen kleinen Schnitt wurden die subkutan implantierten leeren Pumpen gegen neu gefüllte Pumpen ausgetauscht. Bis zum Versuchsende nach weiteren sechs Wochen blieben sämtliche Tiere auf HP-Diät. Eine Gruppe der Tiere bekam mittels der Minipumpe Kochsalzlösung, und eine Gruppe bekam kontinuierlich MPA [niedrige Dosierung (3 mg / kg Körpergewicht / Tag) und hohe Dosierung (30 mg / kg Körpergewicht / Tag)] appliziert. Die Dosierung von 30 mg / kg Körpergewicht / Tag entspricht dabei einer Tagesdosis von 1.440 mg MPA beim Menschen. Dies ist auch die Tagesdosis, die in der Regel in der immunsuppressiven Therapie eingesetzt wird.The induction of renal insufficiency of the DBA / 2 mice was carried out according to a nephrectomy model with subsequent phosphate-containing diet of the animals. All animals (age of the animals: 18 weeks) were initially kept at normal diet during a two-week adjustment period. Then the operations started. For this purpose, the control group was controlled, while the uraemic groups (animals with renal insufficiency) were nephrectomized to 7/8, whereby initially 75% of the right kidney was obliterated. After a recovery period of two weeks, the second operation step was performed, in which the animals of the uremic groups, the left kidney was removed. During the second surgery appointment, each animal received at the same time an ALZET mini Pump (Model 2006, Charles River, Wilmington) implanted. The implantation took place by a cut into the neck fold, the insertion of the pump and by subsequent sewing. Three days after the second surgery, the diet of all animals was switched to a so-called high phosphate diet (HP), after which the diet contained 0.9% phosphate. The high phosphate content in the feed is required for the formation of medial calcification. Six weeks after the second surgery appointment, the pumps in the animals were replaced, since the pump reservoir is only sufficient for 6 weeks. For this purpose, the animals were placed under anesthesia again, and over a small section, the subcutaneously implanted empty pumps were replaced with newly filled pumps. Until the end of the experiment after another six weeks all animals remained on HP diet. One group of animals received saline by minipump, and one group continuously received MPA [low dose (3 mg / kg body weight / day) and high dose (30 mg / kg body weight / day)]. The dosage of 30 mg / kg body weight / day corresponds to a daily dose of 1,440 mg MPA in humans. This is also the daily dose that is usually used in immunosuppressive therapy.
Die großen Leitungsgefäße (Aorten) wurden anschließend in den jeweiligen Gruppen auf Kalzifizierung untersucht. Durch die Induktion der Urämie und gleichzeitige hochdosierte Gabe von Phosphat zeigte sich eine deutliche Induktion der Kalzifizierung, die sowohl in der niedrigdosierten als auch in der hochdosierten MPA-Gruppe durch die Verabreichung von MPA um ca. 35 % bzw. 45 % reduziert wurde. The large conduction vessels (aortae) were then examined for calcification in the respective groups. The induction of uraemia and the simultaneous high-dose administration of phosphate showed a marked induction of calcification, which was reduced by approximately 35% and 45%, respectively, in the low-dose and high-dose MPA groups by administration of MPA.
Es zeigt sich eindeutig, dass MPA einen hemmenden Einfluss auf die vaskuläre Kalzifizierung hat. Somit kann der Verlauf der Arteriosklerose durch MPA günstig beeinflusst bzw. bei präventivem Einsatz von MPA verzögert und/oder verhindert werden. Mycophenolsäure besitzt demnach einen hemmenden Einfluss auf die Arterioskleroseprogression. It is clear that MPA has an inhibitory effect on vascular calcification. Thus, the course of arteriosclerosis can be favorably influenced by MPA or delayed and / or prevented in the event of preventive use of MPA. Accordingly, mycophenolic acid has an inhibitory effect on arteriosclerosis progression.

Claims

Patentansprüche: Patent claims:
Pharmazeutischer Wirkstoff, ausgewählt aus Mycophenolsäure [= MPA bzw. (E)-6-(4-Hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo- 1 ,3-dihydroisoben- zofiiran-5-yl)-4-methylhex-4-ensäure] oder deren pharmakalogisch wirksamen und/oder physiologisch verträglichen Salzen oder Estern sowie deren Mischungen oder Kombinationen, zur kurativen und/oder prophylaktischen Behandlung von Gefäßerkrankungen bzw. zur Verwendung bei der kurativen und/oder prophylaktischen Behandlung von Gefaßerkrankungen. Pharmaceutical active ingredient, selected from mycophenolic acid [= MPA or (E)-6-(4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofiiran-5-yl)-4-methylhex -4-enoic acid] or their pharmacologically active and/or physiologically tolerated salts or esters and mixtures or combinations thereof, for the curative and/or prophylactic treatment of vascular diseases or for use in the curative and/or prophylactic treatment of vascular diseases.
Pharmazeutischer Wirkstoff nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff ein Salz, insbesondere ein Alkalioder Erdalkalisalz, bevorzugt das Natriumsalz, der Mycophenolsäure ist. Pharmaceutical active ingredient according to claim 1, characterized in that the pharmaceutical active ingredient is a salt, in particular an alkali metal or alkaline earth metal salt, preferably the sodium salt, of mycophenolic acid.
Pharmazeutischer Wirkstoff nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff ein Ester der Mycophenolsäure, insbesondere Mycophenolat-Mofetil [= MMF bzw. (E)-6-(4- Hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-4- methylhex-4-ensäure-2-mo holinoethylester], ist. Pharmaceutical active ingredient according to claim 1 or 2, characterized in that the pharmaceutical active ingredient is an ester of mycophenolic acid, in particular mycophenolate mofetil [=MMF or (E)-6-(4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3- oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-enoic acid-2-mo holinoethyl ester].
Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gefäßerkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe von Arteriosklerose, Atherosklerose und vaskulärer Kalzifi- zierung, vorzugsweise Arteriosklerose, insbesondere Mediasklerose. Pharmaceutical active ingredient according to one of the preceding claims, characterized in that the vascular disease is selected from the group of arteriosclerosis, atherosclerosis and vascular calcification, preferably arteriosclerosis, in particular media sclerosis.
Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gefäßerkrankung im Zusammenhang mit einer Niereninsuffizienz, insbesondere chronischer, eingeschränkter oder terminaler Niereninsuffizienz, mit Urämie, mit Diabetes mellitus, insbesondere Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, oder mit einer kardiovaskulären Erkrankung steht. Pharmaceutical active ingredient according to one of the preceding claims, characterized in that the vascular disease is associated with renal insufficiency, in particular chronic, limited or terminal renal insufficiency, with uremia, with diabetes mellitus, in particular diabetes mellitus type I or type II, or with a cardiovascular disease .
Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Behandlung von Gefäßerkrankungen bei Personen und/oder Patienten mit einer Niereninsuffizienz, insbesondere chronischer, eingeschränkter oder terminaler Niereninsuffizienz, mit Urämie, mit Diabetes mellitus, insbesondere Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, oder mit einer kardiovaskulären Erkrankung. Pharmaceutical active ingredient according to one of the preceding claims for the treatment of vascular diseases in persons and/or patients with renal insufficiency, in particular chronic, limited or terminal renal insufficiency, with uremia, with diabetes mellitus, in particular diabetes mellitus type I or type II, or with a cardiovascular disease .
Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff ein Ester der Mycophenolsäure, insbesondere Mycophenolat-Mofetil [= MMF bzw. (E)-6-(4-Hydroxy-6-methoxy-7-methy 1-3-oxo- 1 ,3-dihydroisoben- zofuran-5-yl)-4-methylhex-4-ensäure-2-morpholinoethylester], ist und dass die Gefäßerkrankung Arteriosklerose, insbesondere mit einer Niereninsuffizienz einhergehende und/oder im Zusammenhang stehende Ar- terioskleorose, insbesondere Mediasklerose, ist. Pharmaceutical active ingredient according to one of the preceding claims, characterized in that the pharmaceutical active ingredient is an ester of mycophenolic acid, in particular mycophenolate mofetil [= MMF or (E)-6-(4-hydroxy-6-methoxy-7-methy 1-3 -oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-enoic acid 2-morpholinoethyl ester], and that the vascular disease is arteriosclerosis, in particular arteriosclerosis associated with and/or related to renal insufficiency , especially media sclerosis.
Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff in wirksamen, insbesondere pharmazeutisch wirksamen, Mengen verabreicht wird und/oder dass der pharmazeutische Wirkstoff zur Verabreichung in wirksamen, insbesondere pharmazeutisch wirksamen, Mengen hergerichtet ist. Pharmaceutical active ingredient according to one of the preceding claims, characterized in that the pharmaceutical active ingredient is administered in effective, in particular pharmaceutically effective, amounts and/or that the pharmaceutical active ingredient is prepared for administration in effective, in particular pharmaceutically effective, amounts.
Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff in Tagesdosen von 10 mg/Tag bis 5.000 mg/Tag, insbesondere 50 mg/Tag bis 3.000 mg/Tag, vorzugsweise 100 mg/Tag bis 2.500 mg/Tag, bevorzugt 250 mg/Tag bis 2.000 mg/Tag, besonders bevorzugt 500 mg/Tag bis 1.750 mg/Tag, ganz besonders bevorzugt 800 mg/Tag bis 1.600 mg/Tag, verabreicht wird und/oder dass der pharmazeutische Wirkstoff zur Verabreichung in Tagesdosen von 10 mg/Tag bis 5.000 mg/Tag, insbesondere 50 mg/Tag bis 3.000 mg/Tag, vorzugsweise 100 mg/Tag bis 2.500 mg/Tag, bevorzugt 250 mg/Tag bis 2.000 mg Tag, besonders bevorzugt 500 mg/Tag bis 1.750 mg/Tag, ganz besonders bevorzugt 800 mg/Tag bis 1.600 mg/Tag, hergerichtet ist. Pharmaceutical active ingredient according to one of the preceding claims, characterized in that the pharmaceutical active ingredient is in daily doses of 10 mg/day to 5,000 mg/day, in particular 50 mg/day to 3,000 mg/day, preferably 100 mg/day to 2,500 mg/day, preferably 250 mg/day to 2,000 mg/day, particularly preferably 500 mg/day to 1,750 mg/day, very particularly preferably 800 mg/day to 1,600 mg/day, and/or that the active pharmaceutical ingredient is for administration in daily doses of 10 mg/day to 5,000 mg/day, in particular 50 mg/day to 3,000 mg/day, preferably 100 mg/day to 2,500 mg/day, preferably 250 mg/day to 2,000 mg day, particularly preferably 500 mg/day to 1,750 mg/day, most preferably 800 mg/day to 1,600 mg/day.
Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff in körpergewichtsbezogenen Tagesdosen von 0, 1 bis 100 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag, insbesondere 0,5 bis 75 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag, vorzugsweise 1 bis 50 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag, bevorzugt 3 bis 30 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag, verabreicht wird und/oder dass der pharmazeutische Wirkstoff zur Verabreichung in körpergewichtsbezogenen Tagesdosen von 0, 1 bis 100 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag, insbesondere 0,5 bis 75 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag, vorzugsweise 1 bis 50 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag, bevorzugt 3 bis 30 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag, hergerichtet ist. Pharmaceutical active ingredient according to one of the preceding claims, characterized in that the pharmaceutical active ingredient in body weight-related daily doses of 0.1 to 100 mg of active ingredient per kg of body weight and day, in particular 0.5 to 75 mg of active ingredient per kg of body weight and day, preferably 1 to 50 mg of active ingredient per kg of body weight and day, preferably 3 to 30 mg of active ingredient per kg of body weight and day, and/or that the pharmaceutical active ingredient is administered in body weight-related daily doses of 0.1 to 100 mg of active ingredient per kg of body weight and day, in particular 0 .5 to 75 mg of active ingredient per kg of body weight and day, preferably 1 to 50 mg of active ingredient per kg of body weight and day, preferably 3 to 30 mg of active ingredient per kg of body weight and day.
Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff über ein bis fünf Tagesdosen, insbesondere ein bis drei Tagesdosen, vorzugsweise ein oder zwei Tagesdosen, verabreicht und/oder appliziert wird und/oder dass der pharmazeutische Wirkstoff zur Verabreichung und/oder Applikation über ein bis fünf Tagesdosen, insbesondere ein bis drei Tagesdosen, vorzugsweise ein oder zwei Tagesdosen, hergerichtet ist. Pharmaceutical active ingredient according to one of the preceding claims, characterized in that the pharmaceutical active ingredient is administered and/or applied over one to five daily doses, in particular one to three daily doses, preferably one or two daily doses, and/or that the pharmaceutical active ingredient is for administration and/or or application is prepared over one to five daily doses, in particular one to three daily doses, preferably one or two daily doses.
Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff systemisch, insbesondere peroral, intravenös oder subkutan, bevorzugt peroral, verabreicht wird und/oder dass der pharmazeutische Wirkstoff zur systemischen, insbesondere peroralen, intravenösen oder subkutanen, bevorzugt peroralen, Verabreichung hergerichtet ist. Pharmaceutical active ingredient according to one of the preceding claims, characterized in that the pharmaceutical active ingredient is administered systemically, in particular perorally, intravenously or subcutaneously, preferably perorally, and / or that the pharmaceutical active ingredient is for systemic, in particular perorally, intravenously or subcutaneously, preferably perorally, administration is prepared.
Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff in Form einer systemischen, insbesondere peroralen, intravenösen oder subkutanen, Applikationseinheit, bevorzugt in Form von insbesondere magensaftresistenten Tabletten, Dragees, Pillen, Kompretten, Kapseln, Pulvern, Granulaten oder dergleichen oder in Form von Infusionen, verabreicht wird und/oder dass der pharmazeutische Wirkstoff zur Verabreichung in Form einer systemischen, insbesondere peroralen, intravenösen oder subkutanen, Applikationseinheit, bevorzugt in Form von insbesondere magensaftresistenten Tabletten, Dragees, Pillen, Kompretten, Kapseln oder dergleichen oder in Form von Infusionen, hergerichtet ist. Pharmaceutical active ingredient according to one of the preceding claims, characterized in that the pharmaceutical active ingredient is in the form of a systemic, in particular peroral, intravenous or subcutaneous, application unit, preferably in the form of, in particular, gastro-resistant tablets, coated tablets, pills, compresses, capsules, powders, granules or the like or in the form of infusions and/or that the pharmaceutical active ingredient is prepared for administration in the form of a systemic, in particular peroral, intravenous or subcutaneous, application unit, preferably in the form of, in particular, gastro-resistant tablets, coated tablets, pills, tablets, capsules or the like or in the form of infusions.
Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff in Kombination und/oder gemeinsam mit mindestens einem weiteren pharmazeutischen Wirkstoff verabreicht wird und/oder dass der pharmazeutische Wirkstoff zur Verabreichung in Kombination und/oder gemeinsam mit mindestens einem weiteren pharmazeutischen Wirkstoff hergerichtet ist, insbesondere wobei der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe von kardiovaskulär wirksamen Substanzen; Substanzen mit Einfluss auf den physiologischen Calciumhaushalt, insbesondere Calciumphosphat- haushalt, vorzugsweise Calcimimetika und Phosphatbindern; Interleu- kin-Inhibitoren, insbesondere IL- 1 -Inhibitoren; Antidiabetika; sowie deren Kombinationen. Pharmaceutical active ingredient according to one of the preceding claims, characterized in that the pharmaceutical active ingredient is administered in combination and / or together with at least one further pharmaceutical active ingredient and / or that the pharmaceutical active ingredient is for administration in combination and / or together with at least one further pharmaceutical active ingredient is prepared, in particular wherein the further active ingredient is selected from the group of substances with cardiovascular effects; Substances that influence the physiological calcium balance, in particular calcium phosphate balance, preferably calcimimetics and phosphate binders; Interleukin inhibitors, especially IL-1 inhibitors; antidiabetic drugs; as well as their combinations.
Verwendung mindestens eines pharmazeutischen Wirkstoffs, ausgewählt aus Mycophenolsäure [= MPA bzw. (E)-6-(4-Hydroxy-6-methoxy-7- methyl-3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-ensäure] oder deren pharmakalogisch wirksamen und/oder physiologisch verträglichen Salzen oder Estern sowie deren Mischungen oder Kombinationen, zur kurativen und/oder prophylaktischen Behandlung von Gefäßerkrankungen bzw. zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung oder eines Medikaments zur kurativen und/oder prophylaktischen Behandlung von Gefaßerkrankungen. 16. Verwendung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass als pharmazeutischer Wirkstoff ein Salz, insbesondere ein Alkali- oder Erdalkalisalz, bevorzugt das Natriumsalz, der Mycophenolsäure eingesetzt wird. Use of at least one active pharmaceutical ingredient selected from mycophenolic acid [= MPA or (E)-6-(4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-4- methylhex-4-enoic acid] or their pharmacologically active and/or physiologically tolerated salts or esters as well as mixtures or combinations thereof, for the curative and/or prophylactic treatment of vascular diseases or for the production of a pharmaceutical preparation or a medicament for curative and/or prophylactic treatment of vascular diseases. 16. Use according to claim 15, characterized in that a salt, in particular an alkali or alkaline earth metal salt, preferably the sodium salt, of mycophenolic acid is used as the pharmaceutical active ingredient.
Verwendung nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass als pharmazeutischer Wirkstoff ein Ester der Mycophenolsäure, insbesondere Mycophenolat-Mofetil [= MMF bzw. (E)-6-(4-Hydroxy-6- methoxy-7-methyl-3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-4-methylhex- 4-ensäure-2-morpholinoethylester], eingesetzt wird. Use according to claim 15 or 16, characterized in that the pharmaceutical active ingredient is an ester of mycophenolic acid, in particular mycophenolate mofetil [=MMF or (E)-6-(4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo -1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-enoic acid 2-morpholinoethyl ester] is used.
Verwendung nach einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Gefaßerkrankung ausgewählt wird aus der Gruppe von Arteriosklerose, Atherosklerose und vaskulärer Kalzifizierung, vorzugsweise Arteriosklerose, insbesondere Mediasklerose. Use according to one of claims 15 to 17, characterized in that the vascular disease is selected from the group of arteriosclerosis, atherosclerosis and vascular calcification, preferably arteriosclerosis, in particular media sclerosis.
Verwendung nach einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Gefäßerkrankung im Zusammenhang mit einer Niereninsuffizienz, insbesondere chronischer, eingeschränkter oder terminaler Niereninsuffizienz, mit Urämie, mit Diabetes mellitus, insbesondere Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, oder mit einer kardiovaskulären Erkrankung steht. Use according to one of claims 15 to 18, characterized in that the vascular disease is associated with renal insufficiency, in particular chronic, limited or terminal renal insufficiency, with uremia, with diabetes mellitus, in particular diabetes mellitus type I or type II, or with a cardiovascular disease stands.
Verwendung nach einem der Ansprüche 15 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff ein Ester der Mycophenolsäure, insbesondere Mycophenolat-Mofetil [= MMF bzw. (E)-6-(4- Hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-4- methylhex-4-ensäure-2-mo holinoethylester], ist und dass die Gefäßerkrankung Arteriosklerose, insbesondere mit einer Niereninsuffizienz einhergehende und/oder im Zusammenhang stehende Arterioskleorose, insbesondere Mediasklerose, ist. Use according to one of claims 15 to 19, characterized in that the pharmaceutical active ingredient is an ester of mycophenolic acid, in particular mycophenolate mofetil [=MMF or (E)-6-(4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3 -oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-enoic acid-2-mo holinoethyl ester], and that the vascular disease is arteriosclerosis, in particular arteriosclerosis associated and/or associated with renal insufficiency, in particular media sclerosis , is.
Verwendung nach einem der Ansprüche 15 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff in wirksamen, insbesondere pharmazeutisch wirksamen, Mengen verabreicht wird und/oder dass der pharmazeutische Wirkstoff zur Verabreichung in wirksamen, insbesondere pharmazeutisch wirksamen, Mengen hergerichtet wird. Use according to one of claims 15 to 20, characterized in that the pharmaceutical active ingredient is administered in effective, in particular pharmaceutically effective, amounts and/or that the pharmaceutical active ingredient is prepared for administration in effective, in particular pharmaceutically effective, amounts.
Verwendung nach einem der Ansprüche 15 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff in Tagesdosen von 10 mg/Tag bis 5.000 mg/Tag, insbesondere 50 mg/Tag bis 3.000 mg/Tag, vorzugsweise 100 mg/Tag bis 2.500 mg/Tag, bevorzugt 250 mg/Tag bis 2.000 mg/Tag, besonders bevorzugt 500 mg/Tag bis 1.750 mg/Tag, ganz besonders bevorzugt 800 mg/Tag bis 1.600 mg/Tag, verabreicht wird und/oder dass der pharmazeutische Wirkstoff zur Verabreichung in Tagesdosen von 10 mg/Tag bis 5.000 mg/Tag, insbesondere 50 mg/Tag bis 3.000 mg/Tag, vorzugsweise 100 mg/Tag bis 2.500 mg Tag, bevorzugt 250 mg/Tag bis 2.000 mg/Tag, besonders bevorzugt 500 mg/Tag bis 1.750 mg/Tag, ganz besonders bevorzugt 800 mg/Tag bis 1.600 mg/Tag, hergerichtet wird. Use according to one of claims 15 to 21, characterized in that the pharmaceutical active ingredient in daily doses of 10 mg/day to 5,000 mg/day, in particular 50 mg/day to 3,000 mg/day, preferably 100 mg/day to 2,500 mg/day , preferably 250 mg/day to 2,000 mg/day, particularly preferably 500 mg/day to 1,750 mg/day, very particularly preferably 800 mg/day to 1,600 mg/day, and/or that the active pharmaceutical ingredient is for administration in daily doses from 10 mg/day to 5,000 mg/day, in particular 50 mg/day to 3,000 mg/day, preferably 100 mg/day to 2,500 mg day, preferably 250 mg/day to 2,000 mg/day, particularly preferably 500 mg/day to 1,750 mg/day, most preferably 800 mg/day to 1,600 mg/day.
Verwendung nach einem der Ansprüche 15 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff in körpergewichtsbezogenen Tagesdosen von 0,1 bis 100 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag, insbesondere 0,5 bis 75 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag, vorzugsweise 1 bis 50 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag, bevorzugt 3 bis 30 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag, verabreicht wird und/oder dass der pharmazeutische Wirkstoff zur Verabreichung in körpergewichtsbezogenen Tagesdosen von 0,1 bis 100 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag, insbesondere 0,5 bis 75 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag, vorzugsweise 1 bis 50 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag, bevorzugt 3 bis 30 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag, hergerichtet wird. Use according to one of claims 15 to 22, characterized in that the pharmaceutical active ingredient in body weight-related daily doses of 0.1 to 100 mg of active ingredient per kg of body weight and day, in particular 0.5 to 75 mg of active ingredient per kg of body weight and day, preferably 1 to 50 mg of active ingredient per kg of body weight and day, preferably 3 to 30 mg of active ingredient per kg of body weight and day, is administered and / or that the pharmaceutical active ingredient is administered in body weight-related daily doses of 0.1 to 100 mg of active ingredient per kg of body weight and day, in particular 0.5 to 75 mg of active ingredient per kg of body weight per day, preferably 1 to 50 mg of active ingredient per kg of body weight and day, preferably 3 to 30 mg of active ingredient per kg of body weight and day.
Verwendung nach einem der Ansprüche 15 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff über ein bis fünf Tagesdosen, insbesondere ein bis drei Tagesdosen, vorzugsweise ein oder zwei Tagesdosen, verabreicht und/oder appliziert wird und/oder dass der pharmazeutische Wirkstoff zur Verabreichung und/oder Applikation ü- ber ein bis fünf Tagesdosen, insbesondere ein bis drei Tagesdosen, vorzugsweise ein oder zwei Tagesdosen, hergerichtet wird. Use according to one of claims 15 to 23, characterized in that the pharmaceutical active ingredient is administered and / or applied over one to five daily doses, in particular one to three daily doses, preferably one or two daily doses, and / or that the pharmaceutical active ingredient for administration and / or application is prepared over one to five daily doses, in particular one to three daily doses, preferably one or two daily doses.
25. Verwendung nach einem der Ansprüche 15 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff systemisch, insbesondere peroral, intravenös oder subkutan, bevorzugt peroral, verabreicht wird und/oder dass der pharmazeutische Wirkstoff zur Wirkstoff systemi- sehen, insbesondere peroralen, intravenösen oder subkutanen, bevorzugt peroralen, Verabreichung hergerichtet wird. 25. Use according to one of claims 15 to 24, characterized in that the pharmaceutical active ingredient is administered systemically, in particular perorally, intravenously or subcutaneously, preferably perorally, and / or that the pharmaceutical active ingredient is administered systemically, in particular perorally, intravenously or subcutaneous, preferably peroral, administration.
26. Verwendung nach einem der Ansprüche 15 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff in Form einer systemi- sehen, insbesondere peroralen, intravenösen oder subkutanen, Applikationseinheit, bevorzugt in Form von insbesondere magensaftresistenten Tabletten, Dragees, Pillen, Kompretten, Kapseln, Pulvern, Granulaten oder dergleichen oder in Form von Infusionen, verabreicht wird und/oder dass der pharmazeutische Wirkstoff zur Verabreichung in Form einer systemischen, insbesondere peroralen, intravenösen oder subkutanen,26. Use according to one of claims 15 to 25, characterized in that the pharmaceutical active ingredient is in the form of a systemic, in particular peroral, intravenous or subcutaneous, application unit, preferably in the form of, in particular, gastro-resistant tablets, coated tablets, pills, compresses, capsules, Powders, granules or the like or in the form of infusions, and/or that the pharmaceutical active ingredient is for administration in the form of a systemic, in particular peroral, intravenous or subcutaneous,
Applikationseinheit, bevorzugt in Form von insbesondere magensaftresistenten Tabletten, Dragees, Pillen, Kompretten, Kapseln oder dergleichen oder in Form von Infusionen, hergerichtet wird. 27. Verwendung nach einem der Ansprüche 15 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff in Kombination und/oder gemeinsam mit mindestens einem weiteren pharmazeutischen Wirkstoff verabreicht wird und/oder dass der pharmazeutische Wirkstoff zur Verabreichung in Kombination und/oder gemeinsam mit mindestens einem weiteren pharmazeutischen Wirkstoff hergerichtet wird, insbesondere wobei der weitere Wirkstoff ausgewählt wird aus der Gruppe von kardiovaskulär wirksamen Substanzen; Substanzen mit Einfluss auf den physiologischen Calciumhaushalt, insbesondere Calciumphosphathaus- halt, vorzugsweise Calcimimetika und Phosphatbindern; Interleukin- Inhibitoren, insbesondere IL- 1 -Inhibitoren; Antidiabetika; sowie derenApplication unit, preferably in the form of, in particular, gastro-resistant tablets, dragees, pills, tablets, capsules or the like or in the form of infusions, is prepared. 27. Use according to one of claims 15 to 26, characterized in that the pharmaceutical active ingredient is administered in combination and / or together with at least one further pharmaceutical active ingredient and / or that the pharmaceutical active ingredient is for administration in combination and / or together with at least one further pharmaceutical active ingredient is prepared, in particular where the further active ingredient is selected from the group of substances with cardiovascular effects; Substances that influence the physiological calcium balance, in particular calcium phosphate balance, preferably calcimimetics and phosphate binders; Interleukin inhibitors, especially IL-1 inhibitors; antidiabetic drugs; As well as their
Kombinationen. Combinations.
Verwendung mindestens eines pharmazeutischen Wirkstoffs, ausgewählt aus Mycophenolsäure [= MPA bzw. (E)-6-(4-Hydroxy-6-methoxy-7- methyl-3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-ensäure] oder deren pharmakalogisch wirksamen und/oder physiologisch vertrag- liehen Salzen oder Estern sowie deren Mischungen oder Kombinationen, zur kurativen und/oder prophylaktischen Behandlung von Gefäßerkrankungen bei Personen und/oder Patienten mit einer Niereninsuffizienz, insbesondere chronischer, eingeschränkter oder terminaler Niereninsuffizienz, mit Urämie, mit Diabetes mellitus, insbesondere Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, oder mit einer kardiovaskulären Erkrankung bzw. zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung oder eines Medikaments zur kurativen und/oder prophylaktischen Behandlung von Gefäßerkrankungen bei Personen und/oder Patienten mit einer Niereninsuffizienz, insbesondere chronischer, eingeschränkter oder terminaler Niereninsuffizienz, mit Urämie, mit Diabetes mellitus, insbesondere Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, oder mit einer kardiovaskulären Erkrankung. Use of at least one active pharmaceutical ingredient selected from mycophenolic acid [= MPA or (E)-6-(4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-4- methylhex-4-enoic acid] or their pharmacologically active and/or physiologically tolerated borrowed salts or esters and mixtures or combinations thereof, for the curative and/or prophylactic treatment of vascular diseases in people and/or patients with renal insufficiency, in particular chronic, limited or end-stage renal insufficiency, with uremia, with diabetes mellitus, in particular diabetes mellitus type I or Type II, or with a cardiovascular disease or for the production of a pharmaceutical preparation or a medicament for the curative and/or prophylactic treatment of vascular diseases in persons and/or patients with renal insufficiency, in particular chronic, limited or end-stage renal insufficiency, with uremia, with diabetes mellitus, especially diabetes mellitus type I or type II, or with cardiovascular disease.
Verwendung nach Anspruch 28, gekennzeichnet durch eines oder mehrere der Merkmale des kennzeichnenden Teils der Ansprüche 16 bis 28. Use according to claim 28, characterized by one or more of the features of the characterizing part of claims 16 to 28.
Pharmazeutische Zubereitung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung oder Formulierung, zur kurativen und/oder prophylaktischen Behandlung von Gefäßerkrankungen bzw. zur Verwendung bei der kurativen und/oder prophylaktischen Behandlung von Gefäßerkrankungen, wobei die pharmazeutische Zubereitung mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff, ausgewählt aus Mycophenolsäure [= MPA bzw. (E)-6- (4-Hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)- 4-methylhex-4-ensäure] oder deren pharmakalogisch wirksamen und/oder physiologisch verträglichen Salzen oder Estern sowie deren Mischungen oder Kombinationen, zusammen mit mindestens einem Ex- zipienten, insbesondere einem pharmazeutischen Träger, enthält. Pharmaceutical preparation, in particular pharmaceutical composition or formulation, for the curative and/or prophylactic treatment of vascular diseases or for use in the curative and/or prophylactic treatment of vascular diseases, the pharmaceutical preparation comprising at least one pharmaceutical active ingredient selected from mycophenolic acid [=MPA or (E)-6-(4-Hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-enoic acid] or their pharmacologically active and/or physiologically compatible salts or esters and mixtures or combinations thereof, together with at least one excipient, in particular a pharmaceutical carrier.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff ein Salz, insbesondere ein Alkali- oder Erdalkalisalz, bevorzugt das Natriumsalz, der Mycophenolsäure ist. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 30 oder 31, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff ein Ester der My- cophenolsäure, insbesondere Mycophenolat-Mofetil [= MMF bzw. (E)- 6-(4-Hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5- yl)-4-methylhex-4-ensäure-2-mo holinoethylester], ist. Pharmaceutical preparation according to claim 30, characterized in that the pharmaceutical active ingredient is a salt, in particular an alkali metal or alkaline earth metal salt, preferably the sodium salt, of mycophenolic acid. Pharmaceutical preparation according to claim 30 or 31, characterized in that the pharmaceutical active ingredient is an ester of mycophenolic acid, in particular mycophenolate mofetil [=MMF or (E)-6-(4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl- 3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-enoic acid-2-mo holinoethyl ester].
Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 30 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass die Gefäßerkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe von Arteriosklerose, Atherosklerose und vaskulärer Kalzifizie- rung, vorzugsweise Arteriosklerose, insbesondere Mediasklerose. Pharmaceutical preparation according to one of claims 30 to 32, characterized in that the vascular disease is selected from the group of arteriosclerosis, atherosclerosis and vascular calcification, preferably arteriosclerosis, in particular media sclerosis.
34. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 30 bis 33, dadurch gekennzeichnet, dass die Gefäßerkrankung im Zusammenhang mit einer Niereninsuffizienz, insbesondere chronischer, eingeschränkter oder terminaler Niereninsuffizienz, mit Urämie, mit Diabetes mellitus, insbesondere Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, oder mit einer kardiovaskulären Erkrankung steht. 34. Pharmaceutical preparation according to one of claims 30 to 33, characterized in that the vascular disease is associated with renal insufficiency, in particular chronic, limited or terminal renal insufficiency, with uremia, with diabetes mellitus, in particular diabetes mellitus type I or type II, or with a cardiovascular disease.
35. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 30 bis 34 zur Behandlung von Gefäßerkrankungen bei Personen und/oder Patienten mit einer Niereninsuffizienz, insbesondere chronischer, eingeschränkter oder terminaler Niereninsuffizienz, mit Urämie, mit Diabetes mellitus, insbesondere Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, oder mit einer kardiovaskulären Erkrankung. 35. Pharmaceutical preparation according to one of claims 30 to 34 for the treatment of vascular diseases in people and / or patients with renal insufficiency, in particular chronic, limited or terminal renal insufficiency, with uremia, with diabetes mellitus, in particular diabetes mellitus type I or type II, or with cardiovascular disease.
36. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 30 bis 35, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff ein Ester der Mycophenolsäure, insbesondere Mycophenolat-Mofetil [= MMF bzw. (E)-6-(4-Hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo- 1 ,3-dihydroisobenzo- furan-5-yl)-4-methylhex-4-ensäure-2-mo holinoethylester], ist und dass die Gefäßerkrankung Arteriosklerose, insbesondere mit einer Niereninsuffizienz einhergehende und/oder im Zusammenhang stehende Arteri- oskleorose, insbesondere Mediasklerose, ist. 36. Pharmaceutical preparation according to one of claims 30 to 35, characterized in that the pharmaceutical active ingredient is an ester of mycophenolic acid, in particular mycophenolate mofetil [=MMF or (E)-6-(4-hydroxy-6-methoxy-7- methyl-3-oxo-1,3-dihydroisobenzo-furan-5-yl)-4-methylhex-4-enoic acid-2-mo holinoethyl ester], and that the vascular disease arteriosclerosis, in particular accompanied and/or related to renal insufficiency standing arteriosclerosis, especially media sclerosis.
37. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 30 bis 36, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zubereitung den pharmazeutischen Wirkstoff in Mengen von 5 mg bis 2.000 mg, insbesondere 10 mg bis 1.500 mg, vorzugsweise 20 mg bis 1.000 mg, bevorzugt 50 mg bis 750 mg, besonders bevorzugt 100 mg bis 500 mg, insbesondere pro Applikations- und/oder Dosiereinheit, enthält und/oder dass die pharmazeutische Zubereitung den pharmazeutischen Wirkstoff in Mengen von 1 Gew.-% bis 99 Gew.-%, insbesondere 5 Gew.-% bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 10 Gew.-% bis 80 Gew.-%, bevorzugt 20 Gew.-% bis 70 Gew.-%, besonders bevorzugt 30 Gew.-% bis37. Pharmaceutical preparation according to one of claims 30 to 36, characterized in that the pharmaceutical preparation contains the pharmaceutical active ingredient in amounts of 5 mg to 2,000 mg, in particular 10 mg to 1,500 mg, preferably 20 mg to 1,000 mg, preferably 50 mg to 750 mg, particularly preferably 100 mg to 500 mg, in particular per application and/or dosage unit, and/or that the pharmaceutical preparation contains the active pharmaceutical ingredient in amounts of 1% by weight to 99% by weight, in particular 5% by weight. % to 90% by weight, preferably 10% by weight to 80% by weight, preferably 20% by weight to 70% by weight, particularly preferably 30% by weight to
60 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, enthält. Contains 60% by weight, based on the composition.
38. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 30 bis 37, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff in wirksa- men, insbesondere pharmazeutisch wirksamen, Mengen verabreicht wird und/oder dass der pharmazeutische Wirkstoff zur Verabreichung in wirksamen, insbesondere pharmazeutisch wirksamen, Mengen hergerichtet ist. 38. Pharmaceutical preparation according to one of claims 30 to 37, characterized in that the pharmaceutical active ingredient is administered in effective, in particular pharmaceutically effective, amounts and / or that the pharmaceutical active ingredient is prepared for administration in effective, in particular pharmaceutically effective, amounts .
39. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 30 bis 38, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff in Tagesdosen von 10 mg/Tag bis 5.000 mg/Tag, insbesondere 50 mg Tag bis 3.000 mg/Tag, vorzugsweise 100 mg/Tag bis 2.500 mg/Tag, bevorzugt 250 mg/Tag bis 2.000 mg/Tag, besonders bevorzugt 500 mg/Tag bis 1.750 mg/Tag, ganz besonders bevorzugt 800 mg/Tag bis 1.600 mg/Tag, verabreicht wird und/oder dass der pharmazeutische Wirkstoff zur Verabreichung in Tagesdosen von 10 mg/Tag bis 5.000 mg/Tag, insbesondere 50 mg/Tag bis 3.000 mg/Tag, vorzugsweise 100 mg/Tag bis 2.500 mg/Tag, bevorzugt 250 mg/Tag bis 2.000 mg/Tag, besonders be- vorzugt 500 mg/Tag bis 1.750 mg/Tag, ganz besonders bevorzugt39. Pharmaceutical preparation according to one of claims 30 to 38, characterized in that the pharmaceutical active ingredient in daily doses of 10 mg/day to 5,000 mg/day, in particular 50 mg day to 3,000 mg/day, preferably 100 mg/day to 2,500 mg /day, preferably 250 mg/day to 2,000 mg/day, particularly preferably 500 mg/day to 1,750 mg/day, very particularly preferably 800 mg/day to 1,600 mg/day, and/or that the active pharmaceutical ingredient for administration in daily doses of 10 mg/day to 5,000 mg/day, in particular 50 mg/day to 3,000 mg/day, preferably 100 mg/day to 2,500 mg/day, preferably 250 mg/day to 2,000 mg/day, particularly preferred 500 mg/day to 1,750 mg/day, most preferably
800 mg/Tag bis 1.600 mg/Tag, hergerichtet ist. 800 mg/day to 1,600 mg/day.
40. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 30 bis 39, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff in körperge- wichtsbezogenen Tagesdosen von 0, 1 bis 100 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag, insbesondere 0,5 bis 75 mg Wirkstoff pro kg Kör- pergewicht und Tag, vorzugsweise 1 bis 50 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag, bevorzugt 3 bis 30 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag, verabreicht wird und/oder dass der pharmazeutische Wirkstoff zur Verabreichung in körpergewichtsbezogenen Tagesdosen von 0, 1 bis 100 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag, insbesondere 0,5 bis 75 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag, vorzugsweise 1 bis 50 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag, bevorzugt 3 bis 30 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag, hergerichtet ist. 40. Pharmaceutical preparation according to one of claims 30 to 39, characterized in that the pharmaceutical active ingredient is in body weight-related daily doses of 0.1 to 100 mg of active ingredient per kg of body weight and day, in particular 0.5 to 75 mg of active ingredient per kg of body. per weight and day, preferably 1 to 50 mg of active ingredient per kg of body weight and day, preferably 3 to 30 mg of active ingredient per kg of body weight and day, and / or that the pharmaceutical active ingredient is administered in body weight-related daily doses of 0.1 to 100 mg of active ingredient per kg of body weight and day, in particular 0.5 to 75 mg of active ingredient per kg of body weight and day, preferably 1 to 50 mg of active ingredient per kg of body weight and day, preferably 3 to 30 mg of active ingredient per kg of body weight and day.
41. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 30 bis 40, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff über ein bis fünf Tagesdosen, insbesondere ein bis drei Tagesdosen, vorzugsweise ein oder zwei Tagesdosen, verabreicht und/oder appliziert wird und/oder dass der pharmazeutische Wirkstoff zur Verabreichung und/oder Appli- kation über ein bis fünf Tagesdosen, insbesondere ein bis drei Tagesdosen, vorzugsweise ein oder zwei Tagesdosen, hergerichtet ist. 41. Pharmaceutical preparation according to one of claims 30 to 40, characterized in that the pharmaceutical active ingredient is administered and / or applied over one to five daily doses, in particular one to three daily doses, preferably one or two daily doses and / or that the pharmaceutical active ingredient is prepared for administration and/or application over one to five daily doses, in particular one to three daily doses, preferably one or two daily doses.
42. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 30 bis 41, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff systemisch, insbesondere peroral, intravenös oder subkutan, bevorzugt peroral, verabreicht wird und/oder dass der pharmazeutische Wirkstoff zur Wirkstoff systemischen, insbesondere peroralen, intravenösen oder subkutanen, bevorzugt peroralen, Verabreichung hergerichtet ist. 42. Pharmaceutical preparation according to one of claims 30 to 41, characterized in that the pharmaceutical active ingredient is administered systemically, in particular perorally, intravenously or subcutaneously, preferably perorally, and / or that the pharmaceutical active ingredient is administered systemically, in particular perorally, intravenously or subcutaneously , preferably peroral, administration.
43. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 30 bis 42, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff in Form einer systemischen, insbesondere peroralen, intravenösen oder subkutanen, Applikationseinheit, bevorzugt in Form von insbesondere magensaftresistenten Tabletten, Dragees, Pillen, Kompretten, Kapseln, Pulvern, Gra- nulaten oder dergleichen oder in Form von Infusionen, verabreicht wird und/oder dass der pharmazeutische Wirkstoff zur Verabreichung in Form einer systemischen, insbesondere peroralen, intravenösen oder subkutanen, Applikationseinheit, bevorzugt in Form von insbesondere magensaftresistenten Tabletten, Dragees, Pillen, Kompretten, Kapseln oder dergleichen oder in Form von Infusionen, hergerichtet ist. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 30 bis 43, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff in Kombination und/oder gemeinsam mit mindestens einem weiteren pharmazeutischen Wirkstoff verabreicht wird und/oder dass der pharmazeutische Wirkstoff zur Verabreichung in Kombination und/oder gemeinsam mit mindestens einem weiteren pharmazeutischen Wirkstoff hergerichtet ist, insbesondere wobei der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe von kardiovaskulär wirksamen Substanzen; Substanzen mit Einfluss auf den physiologischen Calciumhaushalt, insbesondere Calciumphosphat- haushalt, vorzugsweise Calcimimetika und Phosphatbindern; Interleu- kin-Inhibitoren, insbesondere IL- 1 -Inhibitoren; Antidiabetika; sowie deren Kombinationen. 43. Pharmaceutical preparation according to one of claims 30 to 42, characterized in that the pharmaceutical active ingredient is in the form of a systemic, in particular peroral, intravenous or subcutaneous, application unit, preferably in the form of, in particular, gastro-resistant tablets, coated tablets, pills, compresses, capsules, powders , granules or the like or in the form of infusions, and/or that the pharmaceutical active ingredient is administered in the form of a systemic, in particular peroral, intravenous or subcutaneous, application unit, preferably in the form of, in particular, gastro-resistant tablets, coated tablets, pills, compresses , capsules or the like or in the form of infusions. Pharmaceutical preparation according to one of claims 30 to 43, characterized in that the pharmaceutical active ingredient is administered in combination and / or together with at least one further pharmaceutical active ingredient and / or that the pharmaceutical active ingredient is for administration in combination and / or together with at least one further pharmaceutical active ingredient is prepared, in particular where the further active ingredient is selected from the group of substances with cardiovascular effects; Substances that influence the physiological calcium balance, in particular calcium phosphate balance, preferably calcimimetics and phosphate binders; Interleukin inhibitors, especially IL-1 inhibitors; antidiabetic drugs; as well as their combinations.
PCT/EP2012/003888 2011-09-19 2012-09-18 Novel therapeutic concepts for treating vascular diseases WO2013041205A1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102011113558 2011-09-19
DE102011113558.1 2011-09-19
DE102011115727.5 2011-10-12
DE102011115727 2011-10-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2013041205A1 true WO2013041205A1 (en) 2013-03-28

Family

ID=46940442

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2012/003888 WO2013041205A1 (en) 2011-09-19 2012-09-18 Novel therapeutic concepts for treating vascular diseases

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2013041205A1 (en)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0281713A1 (en) 1987-01-30 1988-09-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Morpholinoethylester of mycophenolic acid and derivatives thereof, their preparation and use in pharmaceutical compositions
US5283257A (en) * 1992-07-10 1994-02-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of treating hyperproliferative vascular disease
WO1994012184A1 (en) * 1992-11-24 1994-06-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Use of mycophenolic acid, mycophenolate mofetil or derivate thereof to inhibit stenosis
WO1997038689A2 (en) 1996-04-12 1997-10-23 Novartis Ag Enteric-coated pharmaceutical compositions of mycophenolate
WO2006102061A2 (en) 2005-03-17 2006-09-28 Amgen Inc. Methods of decreasing calcification
WO2007047969A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Amgen Inc. Methods of decreasing vascular calcification using il-1 inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0281713A1 (en) 1987-01-30 1988-09-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Morpholinoethylester of mycophenolic acid and derivatives thereof, their preparation and use in pharmaceutical compositions
US5283257A (en) * 1992-07-10 1994-02-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of treating hyperproliferative vascular disease
WO1994012184A1 (en) * 1992-11-24 1994-06-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Use of mycophenolic acid, mycophenolate mofetil or derivate thereof to inhibit stenosis
WO1997038689A2 (en) 1996-04-12 1997-10-23 Novartis Ag Enteric-coated pharmaceutical compositions of mycophenolate
WO2006102061A2 (en) 2005-03-17 2006-09-28 Amgen Inc. Methods of decreasing calcification
WO2007047969A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Amgen Inc. Methods of decreasing vascular calcification using il-1 inhibitors

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AKMAN BERIL ET AL: "Effect of mycophenolate mofetil on renal allograft arteriosclerosis", NEPHROLOGY DIALYSIS TRANSPLANTATION, OXFORD UNIVERSITY PRESS, GB, vol. 20, no. Suppl.5, SP429, 1 June 2005 (2005-06-01), pages V162, XP009164871, ISSN: 0931-0509 *
ROMERO F ET AL: "Mycophenolate mofetil treatment reduces cholesterol-induced atherosclerosis in the rabbit", ATHEROSCLEROSIS, ELSEVIER IRELAND LTD, IE, vol. 152, no. 1, 1 September 2000 (2000-09-01), pages 127 - 133, XP002387663, ISSN: 0021-9150, DOI: 10.1016/S0021-9150(99)00458-X *
SIBYLLE VON VIETINGHOFF ET AL: "Mycophenolate Mofetil Decreases Atherosclerotic Lesion Size by Depression of Aortic T-Lymphocyte and Interleukin-17 Mediated Macrophage Accumulation", JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY, ELSEVIER, NEW YORK, NY, US, vol. 57, no. 21, 15 December 2010 (2010-12-15), pages 2194 - 2204, XP028210496, ISSN: 0735-1097, [retrieved on 20110413], DOI: 10.1016/J.JACC.2010.12.030 *
TENG D ET AL: "Conversion From Cyclosporine to Mycophenolate Mofetil Improves Expression of A20 in the Rat Kidney Allografts Undergoing Chronic Rejection", TRANSPLANTATION PROCEEDINGS, ELSEVIER INC, ORLANDO, FL; US, vol. 38, no. 7, 1 September 2006 (2006-09-01), pages 2164 - 2167, XP025008452, ISSN: 0041-1345, [retrieved on 20060901], DOI: 10.1016/J.TRANSPROCEED.2006.06.007 *
VAN LEUVEN S I ET AL: "Mycophenolate mofetil attenuates plaque inflammation in patients with symptomatic carotid artery stenosis", ATHEROSCLEROSIS, ELSEVIER IRELAND LTD, IE, vol. 211, no. 1, 1 July 2010 (2010-07-01), pages 231 - 236, XP027353061, ISSN: 0021-9150, [retrieved on 20100206] *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69737066T2 (en) Use of active vitamin D analogous to the treatment of prostate diseases
DE69827126T2 (en) USE OF HYPOTHALAMUS HEMMFAKTOR FOR THE TREATMENT OF ISCHEMIC HEART DISORDERS
CH644267A5 (en) Pharmaceutical compositions containing (all-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid or one of its pharmaceutically acceptable salts, esters or amides
EA030651B1 (en) Substituted aromatic compounds and related method for the treatment of fibrosis
DE10154689A1 (en) Substituted amino ketone compounds
DE3013632A1 (en) MEANS AND ITS USE FOR REGULATING BONE METABOLISM
DE60305522T2 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING TENATOPRAZOLE AND AN INFLAMMATORY INHIBITION
BG64167B1 (en) Application of substituted aminomethyl chromans in order to prevent neural degeneration and to promote neural regeneration
DE69828442T2 (en) COMBINATION PREPARATIONS CONTAINING STATIN AND CARBOXYALKYL ETHER
DE69821524T2 (en) USE OF VITIS VINIFERA EXTRACTS PHOSPHOLIPIDE COMPLEX AS ANTIATHEROSCLEROTIC AGENTS
DE3639378A1 (en) ACYLOXYALKANOYLCHOLINE SALTS FOR THE RELIEF AND THERAPY OF DEMENTIA
EP0363671A2 (en) Use of ACE inhibitors against the formation of neo-intima after vascular infliction
DE2353797A1 (en) STABILIZATION OF PROSTAGLANDINES
JPH0987176A (en) Agent for suppressing glomerular nephritis
WO2013041205A1 (en) Novel therapeutic concepts for treating vascular diseases
DE60207442T2 (en) USE OF A COMBINATION COMPOSITION COMPRISING PROPIONYL L-CARNITINE AND OTHER ACTIVE SUBSTANCES FOR TREATING THE EFFECTIVE DYSFUNCTION
EP2558084A2 (en) Combination of vitamin k and nicotinamide
WO1999047145A1 (en) Use of sphingosin-1-phosphate, sphingosin-1-phosphate derivatives and/or mixtures thereof for the treatment of inflammatory diseases of the skin
DE69823739T2 (en) Glycine for the prevention or treatment of graft rejections
DE19929031A1 (en) Synergistic drug combination, especially for treating cardiovascular diseases associated with metabolic disorders, comprising bi- or tricyclic aza-heterocyclic MTP inhibitor and lipid metabolism regulator or vitamin
DE3826297A1 (en) TREATMENT OF HYPERLIPIDAEMIA AND PREPARATION OF A MEDICAMENT HEREFUER
DE602004005000T2 (en) METHOD FOR THE TREATMENT OF kidney insufficiency
EP2643031B1 (en) Implant for treating or preventing aneurism
DE60019591T2 (en) TREATMENT OR INHIBITION OF CORONARY IMPLANT VASOSPASM
DE60126638T2 (en) BISPHOSPHONIC ACID DERIVATIVES FOR STRENGTHENING CORTICAL BONES

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12766383

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 12766383

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1